1、1晚期晚期NSCLC治疗策略的思考治疗策略的思考2肺腺癌突变情况肺腺癌突变情况NCI:10基因基因PIONEEREGFR血中浓度与疗效关系血中浓度与疗效关系ICOGEN血中标志物分析血中标志物分析至少有一种突变的患者至少有一种突变的患者美国美国54%中国中国71%KRAS 22%7%EGFR 17%40%EML4-ALK 7%7%双基因突变双基因突变 3%BRAF 2%2%其他其他 3%15%Kris ASCO 2011Planchard ELCC 2012Wu JSMO 2011Mitsudomi JCCO 20103根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生
2、存期：肺癌突变联盟（肺癌患者生存期：肺癌突变联盟（Lung Cancer Mutation Consortium,Lung Cancer Mutation Consortium,LCMCLCMC）Mark G.K,et al.2013 WCLC PL.03-074LCMCLCMC：733733个样本，所有个样本，所有1111种驱动种驱动基因的致癌驱动基因发生率基因的致癌驱动基因发生率Kris MG,et al.2013 WCLC PL03.07.55 5种最常见致癌驱动基因患者的生存期种最常见致癌驱动基因患者的生存期（N=526N=526）Mark G.K,et al.2013 WCLC PL
3、.03-076有驱动基因患者的生存期：有有驱动基因患者的生存期：有 vs.vs.无靶向治疗无靶向治疗Kris MG,et al.2013 WCLC PL03.07.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252时间(年)驱动基因，接受靶向治疗(n=264)无驱动基因(n=361)有驱动基因，未接受靶向治疗(n=313)生存率3.52.12.47肺癌已进入个体化治疗时代肺癌已进入个体化治疗时代8IIIIII期期ENSUREENSURE研究：比较厄洛替尼对照研究：比较厄洛替尼对照吉西他滨吉西他滨/顺铂一线治
4、疗顺铂一线治疗EGFREGFR突变阳性突变阳性的晚期的晚期NSCLCNSCLC患者患者P1.11-021P1.11-021Yilong W,et al.2013 WCLC P1.11-021.9研究设计研究设计l 年龄 18 岁l 组织学或细胞学确诊l 未经化疗IIIB/IV期NSCLCl EGFR基因突变(19/21)l ECOG PS 02l N=217R厄洛替尼150mg/天直至疾病进展或不能耐受的毒性(N=110)l主要终点：研究者评估的无进展生存期(PFS)*l次要终点：总生存(OS),客观有效率(ORR),疾病控制率(DCR),安全性分层因素l突变类型lPS评分l性别l国家l 计划
5、73%PFS事件后进行中期分析（截止2012/7/20）-由于厄洛替尼疗效明显优于化疗，独立数据监测委员会建议终止试验-所有PFS事件后进行更新分析（截止2012/11/19）*独立审查委员会(IRC)评估用于证实研究者的评估结果Yilong W,et al.2013 WCLC P1.11-021.10疗效疗效:PFS:PFS（IRCIRC评估，中期分析评估，中期分析*）IRC独立审查委员会*截止2012/7/20Yilong W,et al.2013 WCLC P1.11-021.11研究者评估的研究者评估的PFS中期分析中期分析（截止（截止2012/7/20）更新分析更新分析（截止（截止2
6、012/11/19）厄洛替尼厄洛替尼吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂厄洛替尼厄洛替尼吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂19外显子缺失外显子缺失,n57615761中位，月中位，月11.14.211.14.3HR（95%CI）0.20(0.11-0.37)0.20(0.12-0.33)21外显子外显子L858R，n52465746中位，月中位，月8.37.18.35.8HR（95%CI）0.57(0.31-1.05)0.54(0.32-0.90)疗效疗效:EGFR:EGFR突变类型亚组分析突变类型亚组分析厄洛替尼组中有1例患者是20号外显子突变，故未纳入此亚组分析两种突变类型亚组均可见显著的治疗获益，其中两种
7、突变类型亚组均可见显著的治疗获益，其中1919外显子缺失亚组获益更明显外显子缺失亚组获益更明显CI可信区间Yilong W,et al.2013 WCLC P1.11-021.12Gefitinib(AstraZeneca)Erlotinib(Roche)Icotinib(Zhejiang Bate)CYP2C19,CYP3A4,CYP2C9,CYP2D6CYP3A4CYP3A4分子结构式分子结构式主要代谢酶主要代谢酶13主要观察指标：客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)安全性与耐受性 EGFR基因突变主要入组条件(N=56)年龄：3987岁 IIIB或 IV期 NSCLC初治的晚期肺腺癌
8、患者1个符合RECIST标准的靶病灶各器官功能状况良好入组时间：2009.32012.11凯美纳125 mg Tid(n=56)目的：单中心评价凯美纳一线治疗晚期肺腺癌患者的近期疗效和安全性数据来源：北京胸科医院141516PDR4X培美培美曲塞曲塞+顺铂顺铂凯美纳凯美纳 125mg tid培美曲培美曲塞维持塞维持初治晚期初治晚期B/NSCLC年龄年龄18-75岁岁预期生存预期生存 12周周WHO PS 0-2可评价疗效可评价疗效EGFR19、21外显子突变外显子突变1:1治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测PDPI：石远凯教授：石远凯教授17EGFRE
9、GFR突变阳性患者一线突变阳性患者一线TKITKI与化疗的与化疗的PFSPFSMok et al NEJM 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell et al Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013对于EGFR突变阳性患者，一线使用TKI能够显著提高中位PFS，达到约10个月中位PFS(月)9.510.89.69.713.711.1116.35.46.65.24.66.9
10、5.60246810121416IPASS M+NEJ002WTJOG3405EURTACOPTIMALLUX-LUNG3LUX-LUNG618化疗化疗 +EGFR-TKI+EGFR-TKI联合治疗联合治疗19TRIBUTETALENT吉非替尼联合同步化疗厄洛替尼联合同步化疗Gatzemeier U et al.JCO 2007;Herbst et al.JCO 2005在非选择性人群中，化疗与在非选择性人群中，化疗与TKITKI同步联合未有额外获益同步联合未有额外获益20序贯治疗序贯治疗Chemo x 4-6Maintenance TKI2nd/3rd line therapyDeath21
11、FAST ACT-II 研究设计研究设计安慰剂安慰剂厄洛替尼厄洛替尼150mg/d既往未经治疗既往未经治疗的的IIIB/IV期期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂/卡铂卡铂6个周期个周期+安慰剂安慰剂吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂/卡铂卡铂6个周期个周期+厄洛替尼厄洛替尼(d1528);PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗治疗后治疗后筛查筛查研究后研究后主要终点：主要终点：PFS(独立审查委员会评估独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时
12、间、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、周未进展、安全性、QOLMok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.22FAST ACT-II主要终点主要终点 PFS(2012/6/22更新更新)Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.002468 10 12 14 16 18 20 2224 26 28 3032 34 36 380.20.40.60.81.0时间时间(月月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.000123FAST ACT-IIOS Mo
13、k T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.002468 10 12 14 16 18 20 2224 26 28 3032 34 36 380.20.40.60.81.015.218.3GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS时间时间(月月)24FAST ACT-IIEGFR突变亚组的突变亚组的PFS与与OSMok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.HR=0.25(0.16-0.39)P2年年（达到主要研究终点）（达到主要研究终点）初治晚期NSCLCEGFR敏感突变(
14、N=33)吉非替尼250mg/dd1-56休疗2周顺铂80mg/m2多西他赛60mg/m2q3w,d71,92,113吉非替尼250mg/dd134PDKanda S,et al.2013 ASCO Abstract 8064.2个月个月2周周2个周期个周期易瑞沙进展易瑞沙进展30研究结果研究结果Kanda S,et al.2013 ASCO Abstract 8064.疗效疗效首次吉非替尼首次吉非替尼RR69.7%DCR94.0%CDDP/DTXDCR89.3%PFS95%CI1年年(%)67.0(47.3-80.7)2年年(%)40.2(22.9-56.9)3年年(%)36.9(20.2-
15、53.9)中位中位(月月)19.5OS95%CI1年年(%)90.6(71.3-96.6)2年年(%)71.9(51.9-83.0)3年年(%)64.8(41.5-78.8)中位中位(月月)未达到未达到100755025001224364860PFS(%)100755025001224364860时间(月)OS(%)31一项局部晚期一项局部晚期/转移性非鳞转移性非鳞NSCLCNSCLC一线治疗一线治疗中比较培美曲塞联合顺铂化疗后继以中比较培美曲塞联合顺铂化疗后继以吉非替尼维持与吉非替尼治疗的吉非替尼维持与吉非替尼治疗的随机对照随机对照IIIIII期临床研究期临床研究MO06.04MO06.04
16、Yang JCH,et al.2013 WCLC MO06.04.Yang JCH,et al.2013 WCLC MO06.04.32临床研究设计临床研究设计 主要终点：主要终点：PFS培美曲塞+顺铂 初治局部晚期初治局部晚期/转移转移性非鳞性非鳞NSCLCNSCLC患者患者 EGFREGFR突变状态未知突变状态未知 不吸烟或轻度吸烟不吸烟或轻度吸烟 PS 0-1(N=236)PS 0-1(N=236)吉非替尼吉非替尼1:16周期未进展Yang JCH,et al.2013 WCLC MO06.04.33研究结果：研究结果：两组患者的PFS无显著差异(P=0.217)共141例患者获取了EG
17、FR突变信息，其中突变患者74例在突变患者中，两组PFS未见显著差异(P=0.585)在野生型患者中，培美曲塞组PFS优于吉非替尼组 (P=0.001)培美曲塞组药物相关3/4级不良反应更常见；但是两组 总不良事件发生率相当Yang JCH,et al.2013 WCLC MO06.04.34研究结论：研究结论：在突变状态未知的优势患者一线治疗中培美曲塞在突变状态未知的优势患者一线治疗中培美曲塞 联合顺铂后继以吉非替尼维持的联合顺铂后继以吉非替尼维持的PFSPFS与吉非替尼与吉非替尼 单药无显著差异单药无显著差异 野生型患者不能从吉非替尼治疗中获益野生型患者不能从吉非替尼治疗中获益 即使对于即
18、使对于“优势人群优势人群”来讲，突变仍然是靶向药来讲，突变仍然是靶向药 物疗效预测的重要因素，在这部分人群中，一线物疗效预测的重要因素，在这部分人群中，一线 治疗前仍需要进行治疗前仍需要进行EGFREGFR基因突变检测基因突变检测Yang JCH,et al.2013 WCLC MO06.04.35关于化疗关于化疗/EGFR-TKI/EGFR-TKI交替治疗的思考交替治疗的思考FAST-ACT II研究显示，一线化疗研究显示，一线化疗/EGFR-TKI交替治疗模式交替治疗模式vs.单纯化疗可为非选择性晚期单纯化疗可为非选择性晚期NSCLC患者带来更大临床获益，但患者带来更大临床获益，但该获益仅
19、来源于该获益仅来源于EGFR突变阳性亚组；突变阳性亚组；对于对于EGFR敏感突变患者，敏感突变患者，尚无对比研究尚无对比研究证实证实FASTACT模式优模式优于一线于一线EGFR-TKI单药单药+二线化疗模式；二线化疗模式；近期两项日本近期两项日本II期单臂研究均提示，吉非替尼与不同化疗方案的期单臂研究均提示，吉非替尼与不同化疗方案的不同交替模式用于不同交替模式用于EGFR敏感突变患者，与历史数据对照，敏感突变患者，与历史数据对照，PFS获益大于吉非替尼一线单药，可进一步开展与吉非替尼单药比获益大于吉非替尼一线单药，可进一步开展与吉非替尼单药比较的较的III期研究。期研究。36EGFREGFR
20、野生型患者能否从二线野生型患者能否从二线TKITKI获益？获益？37DELTA DELTA&TAILOR TAILOR 研究研究Y.Okano,et al 2013 ASCO Abstr 8006Garassino,et al 2012 ASCO Abstr.LBA7501 主要终点OS（统计假设：多西他赛优于厄洛替尼)晚期NSCLC 接受过1-2次化疗，至少一次含铂方案 ECOG PS 0-2厄洛替尼 150mg qdN=150（EGFR阴性109例）多西他赛 60mg/m2,q3wN=151（EGFR阴性89例）R主要终点PFS（统计假设：厄洛替尼优于多西他赛）次要终点OS，ORR，安全性
21、EGFR阴性亚组分析 晚期NSCLC 含铂方案化疗后进展 EGFR野生型 ECOG PS 0-2多西他赛 60mg/m2,q3wN=110厄洛替尼 150mg qdN=108R后续不允许交叉治疗DELTATAILOR38EGFREGFR野生型患者野生型患者PFSPFS（DELTA&TAILOR DELTA&TAILOR）Y.Okano,et al 2013 ASCO Abstr 8006Garassino,et al 2012 ASCO Abstr.LBA7501 DELTA厄洛替尼(n=109)：中位1.3个月多西他赛(n=90)：中位2.9个月04 8 12 16 20 24 28 32
22、36 400.00.20.40.60.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010时间(月)01234567时间(月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.6995%CI:0.52-0.93P=0.014多西他赛(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月TAILORPFS39 多中心、随机、对照、开放、II期研究 主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点4/6个月PFS率总生存期(OS)客观缓解率(ORR)生活质量(FACT-L问卷)安全性评估EGFR和K-ras突变状态并评估与治疗结果的相关性培美曲塞500mg/m2,d1,q3
23、wN=76 局部晚期或转移性局部晚期或转移性非鳞癌非鳞癌NSCLCNSCLC 既往接受含铂化疗既往接受含铂化疗 外显子外显子18-2118-21无无EGFREGFR突变突变PDPD吉非替尼 250mg qdN=81RYang JJ,et al.2013 ASCO Abstract 8042.Zhou Q,et al.2013 WCLC O15.07.40010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P0.001PFS(%)时间(月)Yang JJ,et al.2013 ASCO
24、Abstract 8042.RECIST培美曲塞培美曲塞吉非替尼吉非替尼P4个月个月PFS率率59.0%33.0%0.0016个月个月PFS率率43.0%23.0%)0.001ORR13.2%)13.6%)0.938DCR60.5%29.6%)0.001OS12.4m9.6月月0.077HR 0.72,95%CI 0491.04结论：CTONG0806CTONG0806是第一项显示培美曲塞二线治疗EGFREGFR野生型晚期非鳞NSCLCNSCLC患者PFSPFS与DCR DCR 显著优于吉非替尼的研究Zhou Q,et al.2013 WCLC O15.07.41CTONG 0806CTONG
25、 0806：OSOS 培美曲塞组的中位培美曲塞组的中位OS有优于吉非替尼组的趋势有优于吉非替尼组的趋势Zhou Q,et al.2013 WCLC O15.07.0204060801000510152025培美曲塞(n=76)：中位12.4个月吉非替尼(n=81)：中位9.6个月HR=0.7295CI:0.49-1.04P=0.077时间(月)OS(%)42Qing Zhou,et al.2013 WCLC Abstract O15.07.43CTONG 0806CTONG 0806：结论：结论CTONG 0806CTONG 0806是第一项显示培美曲塞二线治疗是第一项显示培美曲塞二线治疗EG
26、FREGFR野生野生型晚期非鳞型晚期非鳞NSCLCNSCLC患者的患者的PFSPFS、DCRDCR显著优于吉非替尼显著优于吉非替尼的研究，并且的研究，并且OSOS也有改善趋势也有改善趋势二线治疗前应当明确患者的二线治疗前应当明确患者的EGFREGFR突变状态以指导治疗突变状态以指导治疗决策，决策，ARMSARMS比直接测序更好，因其能更好地定义获益比直接测序更好，因其能更好地定义获益于于EGFR-TKIEGFR-TKI的患者人群的患者人群对于对于EGFREGFR野生型晚期非鳞野生型晚期非鳞NSCLCNSCLC患者的二线治疗，由患者的二线治疗，由于具有良好的疗效和耐受性，培美曲塞值得推荐于具有良
27、好的疗效和耐受性，培美曲塞值得推荐Zhou Q,et al.2013 WCLC O15.07.44研究研究治疗方案治疗方案PFS(月月)PFS HR(95%CI)OS(月月)0S HR(95%CI)CTONG0806吉非替尼吉非替尼力比泰力比泰1.64.81.96(1.37-2.78)9.612.41.39(0.96-2.04)DELTA厄洛替尼厄洛替尼多西他赛多西他赛1.32.91.45(1.09-1.94)9.010.10.98(0.69-1.39)TAILOR厄洛替尼厄洛替尼多西他赛多西他赛2.43.42.42.95.48.21.41(1.05-1.89)INTEREST吉非替尼吉非替尼
28、多西他赛多西他赛1.72.61.24(0.94-1.64)6.46.01.02(0.78-1.33)TITAN厄洛替尼厄洛替尼力比泰力比泰/多西他赛多西他赛1.42.01.25(0.88-1.78)6.44.50.85(0.59-1.22)野生型野生型NSCLC二线治疗研究结果总结二线治疗研究结果总结Zhou Q,et al.2013 WCLC O15.07.Okano Y,et al.2013 ASCO Abstract 8006.Moscetti L,et al.Lancet Oncol.2013;14(10):981-8.Kim ES.et al.Lancet 2008;372(9652
29、):1809-18.Ciuleanu T,et al.2011 WCLC Abstract O10.03.结论：结论：NSCLC二线也应该进行二线也应该进行EGFR突变检测，更推荐突变检测，更推荐 ARMs检测方法检测方法野生型野生型NSCLC二线应给以化疗二线应给以化疗45EGFR TKIEGFR TKI耐药后的再挑战耐药后的再挑战461008060402000200400600800100012001400时间 (天)吉非替尼再挑战 (n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑战 (n=270)：中位774天P 0.001OS (%)入组标准：2002年7月-2010年10月接受吉非替尼
30、治疗的日本患者 PS 0-2分 吉非替尼治疗达PR、CR或长期SD(6个月以上)未接受根治性手术或放射治疗K.Nishinoa,et al.Lung Cancer 2013获得性耐药后再挑战获得性耐药后再挑战EGFR-TKI延长延长患者患者OS：日本回顾性研究：日本回顾性研究47EGFR TKIEGFR TKI一线治疗一线治疗EGFR EGFR 突变患者的突变患者的随机研究随机研究 作者作者研究研究N(EGFR 突突变阳性变阳性)RR 中位中位PFSMok et alIPASS13271.2%vs 47.39.8 vs 6.4 月Lee et alFirst-SIGNAL2784.6%vs 3
31、7.5%8.4 vs 6.7 月Mitsudomi et alWJTOG 34058662.1%vs 32.2%9.2 vs 6.3 月Maemondo et alNEJGSG00211473.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月Zhou et alOPTIMAL15483%vs 36%13.1 vs 4.6 月Rosell et alEURTAC13556%vs 18%9.2 vs 4.8 月Yang et alLUX Lung 334556%vs 22%11.1 vs 6.9 月Wu et alLUX Lung 636467%vs 23%11.0 vs 5.6 月Mok et a
32、l NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et al Lancet Oncol 2010;Yang et al JCO ePub;Wu et al Lancet Oncol:In Press 吉非替尼厄洛替尼阿法替尼48新一代的新一代的EGFR-TKIEGFR-TKI49AZD9291AZD9291治疗治疗EGFR-TKIEGFR-TKI治疗后治疗后进展的晚期进展的晚期NSCLCNSCLC的的 I I 期研究期研究 I期，开放性，多中心研究期，开放性，多
33、中心研究 患者：既往接受过某种患者：既往接受过某种EGFR-TKI治疗并进展的亚洲和西方晚期治疗并进展的亚洲和西方晚期NSCLC患者患者 目的：目的：评估评估AZD9291在在EGFR-TKI难治性患者中的安全性和耐受性难治性患者中的安全性和耐受性其他指标：最大耐受剂量，一线治疗的安全性和耐受性其他指标：最大耐受剂量，一线治疗的安全性和耐受性*，PK，初步疗效，初步疗效*该队列中不允许患者接受既往治疗.#配对活检队列患者T790M+，达12例队列120 mg队列240 mg队列380 mg队列4160 mg队列MTDT790M+T790M+T790M+T790M+T790M-T790M-T79
34、0M-T790M+T790M-一线*EGFRm+活检#递增扩展未针对T790M状态进行预选滚环六设计针对T790M状态进行预选达30例Ranson M,et al.2013 WCLC MO21.12.50Ranson M,et al.2013 WCLC MO21.12.靶病变较基线最佳靶病变较基线最佳%变化变化%变化T790M阴性T790M阳性突变状态未知n=3415/35位患者部分缓解(证实+未证实)9/18位T790M+的患者部分缓解(证实+未证实)51Ranson M,et al.2013 WCLC MO21.12.不良事件小结不良事件小结 89个患者接受了至少一种剂量的个患者接受了至少
35、一种剂量的AZD9291(数据截止日期为数据截止日期为9月月27日日)在在20-160mg/天的剂量范围内没有出现剂量限制性毒性；天的剂量范围内没有出现剂量限制性毒性；没有患者减量没有患者减量 绝大多数皮疹和腹泻都属于轻度绝大多数皮疹和腹泻都属于轻度无事件患者数无事件患者数1级级2级级3级级总计总计皮疹皮疹73151016腹泻腹泻7413111552CO-1686CO-1686治疗治疗EGFR-TKIEGFR-TKI治疗后进展的治疗后进展的晚期晚期NSCLCNSCLC的的I I期研究期研究 T790M+的患者给予的患者给予900mg BID的的CO-1686缓解率为缓解率为67%9个患者中有个
36、患者中有8个在接受个在接受CO-1686治疗之前为治疗之前为TKI快速进展的患者快速进展的患者Soria JC et al.2013 WCLC O03.06.53EGFR-TKIEGFR-TKI家族疗效安全性比较家族疗效安全性比较类型类型名称名称疗效疗效副作用副作用第一代第一代TKITKIGefitinibGefitinib+ErlotinibErlotinib +IcotinibIcotinib+第二代第二代TKITKIAfatinibAfatinib +？+DacomitinibDacomitinib+？+第三代第三代TKITKIAZD9291 AZD9291+？?+CO-1686CO-1
37、686+？?+54ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC的现在的现在01020304050602年生存率1(%)1.Shaw AT,et al.Lancet Oncol 2011;12:1004-1012.2.Camidge DR,et al.Lancet Oncol 2012;13(10):1011-1019.3.Kim D,et al.2012 ESMO Abstract 1230PD.4.Shaw AT,et al.N Engl J Med 2013;368(25):2385-2394.有效性参有效性参数数PROFILE 10012(N=149)PROFILE 10053(N=261)
38、PROFILE 10073(N=151)ORR(%)60.8%59.8%65.0%中位中位PFS(月月)9.78.17.7中位中位OS(月月)29.6未达到未达到20.3ALK阳性未接受克唑替尼治疗ALK阳性接受克唑替尼治疗55ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC的未来的未来Shaw AT,et al.2013 ASCO Abstract 8010.克唑替尼耐药的克唑替尼耐药的ALK阳性阳性NSCLC，LDK378治疗治疗ORR=60%；PFS=8.6个月；个月；PROFILE 1001(二线研究二线研究)克唑替尼克唑替尼+BSC OS=29.6m；平均总生存可达三年以上平均总生存可达三年
39、以上LDK3782克唑替尼耐药后，持续抑制ALK通路仍有效5657Probability of survival without progression(%)1008060402000510152025Time(months)Asian patientsCrizotinib(n=79)Chemo.(n=78)51(65)63(81)8.12.80.53(0.36 to 0.76)0.0003All patientsCrizotinib(n=173)Chemo.(n=174)Events,n(%)100(58)127(73)Median,mo7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37 to
40、 0.64)P0.0001Crizotinib(All)Chemotherapy(All)173933811201744915410At risk(All)CrizotinibChemotherapyAt risk(Asian)CrizotinibChemotherapyCrizotinib(Asian)Chemotherapy(Asian)79502141078271031058All patientsAsian patientsaRECIST v1.1;bITT populationORR(%)Crizotinib(n=173b)Chemotherapy(n=174b)ORR differ
41、ence:45.8%(95%CI:36.6 to 55.0);P0.000165.319.5ORR(%)Crizotinib(n=79b)Chemotherapy(n=78b)74.721.8ORR difference:52.9%(95%CI:39.6 to 66.2);P0.000159All patients(n=172a),n(%)Asian patients(n=79),n(%)All gradesGrade 3Grade 4All gradesGrade 3Grade 4Diarrhea91(53)0050(63)00Nausea90(52)1(1)049(62)00Vision
42、impairment81(47)0054(68)00Vomiting75(44)01(1)48(61)00ALT increased60(35)17(10)3(2)33(42)10(13)2(3)Constipation54(31)1(1)029(37)1(1)0AST increased44(26)7(4)1(1)25(32)6(8)1(1)Dysgeusia43(25)0031(39)00Peripheral edema37(22)008(10)00Neutropenia35(20)14(8)2(1)21(27)7(9)2(3)Decreased appetite31(18)1(1)0 2
43、5(32)1(1)0Fatigue30(18)2(1)022(28)2(3)0Grade 5 AEs of any causeAll patientsAsian patientsEvents,n(%)(n=172a)(n=79)Total deaths 25(15)b11b(14)Disease progression13(8)4(5)Interstitial lung disease or pneumonitis2(1)2(3)Other10(6)c5(6)daAs-treated population;bone death attributed to two causes(ARDS and
44、 sepsis);cNSCLC,arrhythmia,ARDS/sepsis,cognitive disorder,dyspnea,pneumonia,pulmonary embolism,respiratory failure,death,sudden death;darrhythmia,ARDS/sepsis,dyspnea,pneumonia,death60All patients Asian patients Crizotinib(n=162)Chemo(n=151)Crizotinib(n=78)Chemo(n=71)Events,n(%)91(56)111(74)47(60)49(
45、69)Median,mo5.6 1.4 4.2 1.5HR(95%CI)0.54(0.40 to 0.71)0.66(0.44 to 0.98)P 0.00010.05Probability(%)1008060402000481216202428Time(months)1627140179201513013 3110At risk(all)CrizotinibChemotherapyaComposite of chest pain,cough,and dyspnea78321462071146110At risk(Asian)CrizotinibChemotherapyCrizotinib(a
46、ll)Chemotherapy(all)Crizotinib(Asian)Chemotherapy(Asian)6162Nakagawa et al.ASCO 2013(abstract 8033)独立终点审核委独立终点审核委员会（员会（IRC）评估）评估客观缓解率客观缓解率93.5%（82.1,98.6）中位持续治疗中位持续治疗至少至少14个月个月63Alectinib用药前用药前Alectinib用药用药6周后周后64ALK抑制剂AlectinibAlectinib是高选择性ALK抑制剂，对克唑替尼难治的ALK阳性非小细胞肺癌患者具有显著的临床疗效初步临床数据提示能显著抑制中枢神经系统转移该药获得FDA突破性药物认证Alectinib用于治疗克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者的全球单臂II期研究已经启动（Accalia G2L,NP28673,NCT01801111）65
