1、 方健方健 北京肿瘤医院北京肿瘤医院NSCLC一线含铂两药化疗的疗效已进入瓶颈 AuthorRegimensNo.ofpatientsRR(%)MS(months)1-ys(%)SWOG 9509Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836ECOG 1594Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA292288293290212117158.18.17.48.331363135ILCPGEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EORTCTax/CDDPGEM/CDDPGE
2、M/Tax3136278.18.86.9353226JMDBGEM/CDDPPEM/CDDP86386228.230.610.310.3-8-10月月30-40%35%一线缓解率一线缓解率30-40（35）中位生存期中位生存期8-10个月个月（35周）周）1年生存率年生存率30-40（35）晚期NSCLC治疗进展40年-药物创新European Medicines Agency.http:/www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp 多西他赛赛2003贝贝伐单单抗2007力比泰2008力比泰2004多西他赛赛20
3、00紫杉醇健择择1998长长春瑞滨滨1997卡铂铂1989顺铂顺铂197819701980199020002010中位总总生存(月)24681012+吉非替尼2004一线线二线线三线线未批准力比泰2009厄洛替尼2010维持维持吉非替尼2009厄洛替尼2005克唑替尼2011阿法替尼2013Ceritinib2014肺癌治疗发展历程:从基于临床特点到基因驱动的个体化治疗Pao W,Girard N.Lancet Oncol.2011;12:175-180.EGFR基因突变是目前研究最充分、证据最充足、了解最透彻的生物标志物2011、2012年分别发现腺癌及鳞癌驱动基因腺癌驱动基因的突变情况腺癌
4、驱动基因的突变情况 An SJ,Wu YL.et al,PLoS One.2012;7(6):e40109.AKT1NRASMEK1MET AMPHER2PIK3CABRAF 2%双重突变 3%未检测到突变未检测到突变国外国外Kris MG.et al.ASCO 2011,Abstract#7506.国内国内SQ-MAP整合结果整合结果靶点靶点发生率发生率(%)95%CI (%)FGFR1 扩增扩增(n=52)2515-38PTEN突变突变(n=18)175-37PTEN缺失缺失(n=27)113-26PIK3CA突变突变(n=52)82-17KRAS突变突变(n=52)21-9DDR2突变突
5、变(n=18)00-151例PTEN突变与FGFR1扩增重叠；其他所有事件都彼此排斥化疗+BMS936558NCT01454102达沙替尼NCT01514864AZD4547NCT0097913对FGFR1抑制剂NVP-BGJ398 PRBKM120NCT01297491Paik PK,et al.2012 ASCO Abstract 7505.晚期NSCLC已进入精准治疗时期采用个体基因、蛋白和环境信息的一种治疗形式来预防、诊断并治疗疾病基于肿瘤的基因表型与基因组特征的治疗决策将改善通过缓解率、生存和安全性反映的临床转归The National Cancer Institute:http:/
6、www.cancer.gov/dictionary.Li TH,et al.JCO 2013 online.测序技术和人类基因组的进步人类基因组学 和肺癌(年)测序技术(千碱基/天/机器)毛细管测序大规模并行测序基于凝胶的系统手动平板凝胶(10)自动平板凝胶(50)RAS突变首个癌基因(1982)第一代毛细管测序仪(103)第一代毛细管测序仪(102)人类基因组项目(2001-2004)体细胞突变目录(COSMIC)(2005-2010)微孔焦磷酸测序(4105)短测序仪(4106)单分子?(109)ALK 基因重排(2007-2011)EGFR突变(2004-2009)1000人类基因组(2
7、008-)癌症基因组图谱(TCGA)(2008-)肺腺癌体细胞突变 (2008)小细胞肺癌基因组(2009)肺腺癌基因组(2010)197519801985199019952000200520101.组织形态学诊断基于临床与组织学的治疗(基于化合物的治疗):使用临床病理学因素为个体患者选择可用的药物2.分子学诊断存档的FFPE肿瘤样本归档的癌症样本宏观或微观切除的肿瘤提炼肿瘤核酸DNA与RNA现有的个体化治疗(以靶点为基础的治疗 V1.0):使用单个以基因为基础的分子学检测来为个体患者选择特定的药物进化的个体化药物(以靶点为基础的治疗 V1.0):使用多路分子学检测来为个体患者选择治疗有效的药
8、物，并提高敏感度与产出未来的个体化治疗(基于患者的治疗):从高流通量测序方法中使用一种整合的基因组资料来为患者制订个体化的治疗方案具有代表性的技术：单个生物标志物检验：Sanger DNA测序或焦磷酸测序 RT-PCR FISH IHC多路、热点突变检验：基于PCR的SNapShot 基于PCR大规模阵列SNP Sequenom初始高通量技术：SNP/CNV DNA微阵列 RNA微阵列表观遗传修饰下一代测序：全基因组或外显子组捕获测序(DNA)全或有针对性的转录测序(RNA)后生分析Li TH,et al.JCO 2013 online.已进入临床的肺癌靶向药物癌基因突变发生率突变对治疗疗效的
9、预测作用预测的缓解率EGFR亚裔：30%-40%白种人：10%-20%对EGFR-TKI敏感(大部分突变)厄洛替尼：60%-83%;吉非替尼：71%KRAS亚裔：10%白种人：30%对 EGFR TKI耐药对MEK抑制剂敏感？数据有限EML4-ALK1%-7%无明显种族差异对ALK抑制剂敏感对EGFR TKI耐药克唑替尼：50%-60%对EGFR-TKI耐药的数据有限ROS11.7%亚裔更高？对ALK抑制剂敏感克唑替尼；未知HER2亚裔更高？对HER2抑制剂敏感曲妥珠单抗；未知拉帕替尼，阿法替尼与dacomitinib:unknownLi TH,et al.JCO 2013 online.EG
10、FRA Prospective,Molecular Epidemiological Study of EGFR Mutation Data in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer with Adenocarcinoma Histology(PIONEER)China Subset Analysis Y.Shi.et al,2012 ESMO 182PPIONEER研究设计*数据未报告肿瘤样本EGFR 突变检测 患者初治20岁腺癌组织学可测量疾病IIIB/IV期疾病可获得肿瘤样本(活检、手术标本、细胞学)终点主要 评估
11、总体人群EGFR突变率次要 评估EGFR突变状态与人口学及临床因素的相关性 评估EGFR突变检测的损耗率 在提供两种样本的患者中评估EGFR突变状态与组织学与细胞学的相关性*EGFR突变状态结果对于同时提供组织学与细胞学样本的患者，采用组织学样本的检测结果成功=741(99.2%)阳性=372(50.2%)阴性=369(49.8%)未明确=6(0.8%)EGFR突变状态患者(%)95%CI:46.2-53.495%CI:46.6-53.8EGFR突变状态结果性别与吸烟合并分析总体EGFR突变评估患者(%)P=0.612(n=48)(n=201)(n=43)(n=126)(n=49)(n=5)(
12、n=77)(n=3)(n=7)(n=2)(n=10)(n=0)(n=57)(n=3)(n=102)(n=8)个体EGFR突变类型(包括多种突变)汇总患者数(%)外显子 18 G719X4(0.5)其他0 外显子 19 缺失182(24.6)其他0 外显子 20 T790M3(0.4)S768I8(1.1)其他15(2.0)外显子 21 L858R169(22.8)L861Q6(0.8)其他0 如果患者有多种突变，在计算百分比时被重复计入对于同时提供组织学与细胞学样本的患者，采用组织学样本的检测结果个体EGFR突变类型汇总，包括多种突变n(%)741(100.0)单纯活化突变346(46.7)G
13、719X2(0.3)G719X,L861Q1(0.1)缺失176(23.8)缺失,L858R3(0.4)L858R159(21.5)L861Q5(0.7)耐药突变16(2.2)S768I6(0.8)外显子 20其他(插入)10(1.3)活化与耐药突变合并分析10(1.3)G719X,S768I1(0.1)缺失,S768I,L858R1(0.1)缺失,外显子 20其他(插入)2(0.3)T790M,L858R3(0.4)L858R,外显子 20其他(插入)3(0.4)阴性369(49.8)对于同时提供组织学与细胞学样本的患者，采用组织学样本的检测结果结论在未经选择的中国腺癌患者中，总体EGFR突
14、变率为50.2%吸烟状态与包年与EGFR突变显著相关，但即使在常规吸烟者中，突变率也达到35.3%IRESSA IRESSA 在在日本注册一日本注册一线适应症线适应症ISELISEL研究研究INTERESTINTEREST研究研究IPASSIPASS研究研究2002200920072005IPASS:IPASS:按临床标准选择按临床标准选择一线患者一线患者ISEL,INTEREST:ISEL,INTEREST:未选择未选择的二线患者的二线患者EGFR EGFR 蛋白表达蛋白表达EGFREGFR基因拷贝数基因拷贝数EGFREGFR基因突变基因突变EGFR生物标记物的发现过程Thatcher et
15、 al 2005,Kim et al 2008,Douillard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,Korea Mok et al 2009,Fukuoka 2009*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗Mok TS,et al.NEJM 2009;361:947-957.卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案*入组患者lIIIB/IV期NSCLCl具有可测量病灶l既往未接受化疗l年龄18岁l腺癌l不吸烟或少吸烟*l生存预期12周lPS 0-2终点l主要终点：
16、PFS(非劣效性)l次要终点-缓解率-总生存-生活质量-疾病相关症状-安全性和耐受性l探索性终点-生物标记物易瑞沙250 mg/dIPASS里程碑式的研究IPASS：EGFR突变与无进展生存期ITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进行治疗的交互检验,p0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼组事件数,97(73.5%)C/P组事件数,111(86.0%)EGFR突变阳性吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率
17、 无进展生存患者：月EGFR突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p=18岁（日本=20岁）WHO PS 0-1组织学确诊IIIB/IV期，EGFR突变阳性晚期NSCLC既往未接受化疗一线吉非替尼治疗期间达到CR/PR=4个月或者SD6个月该研究随机前4周内疾病进展（RECIST）顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2(=6周期)+吉非替尼 250mg 顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2(=6周期)+安慰剂 250mg 研究终点首要：无进展生存期（PFS）次要：总生存期客观缓解率疾病控制率安全性与耐受性健康相关生活质量探索性：生物标记物入组时间：2012，0
18、3-2013，11：随机EGFR+NSCLC患者一线患者一线TKI治疗治疗疾病进展后该如何处理？疾病进展后该如何处理？换用化疗换用化疗局部进展可以加用局部治疗局部进展可以加用局部治疗加上化疗加上化疗RECIST PD后继续使用后继续使用TKI？探索耐药机制探索耐药机制进入新药的临床研究进入新药的临床研究 ALKCrizotinib对于ALK+的NSCLC的疗效21.Camidge R et al.Presented at 2011 ASCO;Abstract 25012.Riely GJ et al.To be presented at WCLC on July 6,2011;Abstract
19、 1618主要入选标准中心FISH检测ALK+IIIB/IV期NSCLC既往一次化疗(含铂)ECOG PS 0-2可测量疾病允许接受过治疗的脑转移随机克唑替尼250mg bid po,q21d(n=159)培美曲塞 500mg/m2或多西他赛75mg/m2 IV,d1,q21d(n=159)研究终点:主要研究终点PFS(RECIST1.1,独立影像学评估)次要研究终点ORR,DCR,DROS安全性患者自述结果(EORTC QLQ-C30,LC13)交叉参与PROFILE 1005研究接受克唑替尼治疗a分层因素：ECOG PS(O/1 vs.2)，脑转移(有/无)和既往EGFR TKI(是/否)
20、Shaw,et al.ESMO 2012.研究1007：克唑替尼 vs.化疗(二、三线治疗)主要终点：主要终点：PFS(独立影像学评估独立影像学评估)(ITT)0204060801000510152025时间(月)PFS(%)克唑替尼(n=173)：中位7.7个月培美曲塞/多西他赛(n=174)：中位3.0个月HR=0.4995%CI=0.37-0.64P0.001Shaw,et al.ESMO 2012.OS中期分析中期分析Shaw,et al.ESMO 2012.302520151050020406080100OS(%)时间(月)克唑替尼(n=173)：中位20.3个月培美曲塞/多西他赛(
21、n=174)：中位22.8个月*HR=1.0295%CI=0.68-1.54P=0.5394111例患者交叉接受PROFILE 1007研究之外的克唑替尼治疗PROFILE 1014 Study DesignPresented By Leora Horn at 2014 ASCO Annual MeetingPrimary Endpoint Met:Crizotinib Superior to Pemetrexed-based Chemotherapy in Prolonging PFSaPresented By Leora Horn at 2014 ASCO Annual Meeting二代
22、二代ALK抑制剂抑制剂二代二代ALKALK抑制剂抑制剂克唑替尼克唑替尼CeritinibCeritinibAP26113AP26113AlectinibAlectinibGettinger SN,et al.2014 ASCO,Abstr 8047CrizotinibAP26113CeritinibAlectinib100001000100101IC50(Nm)NativeT1151TinsL1152RC1156YI1171NF1174LK1196MG1202RD1203NS1206YG1269ACeritinibCeritinib在在晚期晚期ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC中的疗中的
23、疗效效ASCEND-1ASCEND-1(#8003)(#8003)试验结果试验结果Dong-Wan Kim,1 Ranee Mehra,2 Daniel SW Tan,3 Enriqueta Felip,4 Laura QM Chow,5 D Ross Camidge,6Johan Vansteenkiste,7 Sunil Sharma,8 Tommaso De Pas,9 Gregory J Riely,10 Benjamin J Solomon,11 Juergen Wolf,12 Michael Thomas,13 Martin Schuler,14 Geoffrey Liu,15 A
24、rmando Santoro,16 Margarida Geraldes,17 Anthony L Boral,18 Alejandro Yovine,19 Alice T Shaw201Seoul National University Hospital,Seoul,Kores;2Fox Chase Cancer Center,Philadelphia,PA;3National Cancer Center,Singapore;4Vall dHebron University,Barcelona,Spain;5University of Washington,Seattle,WA;6Unive
25、rsity of Colorado,Dernver,CO;7University Hospital KU Leuven,Leuven,Belgium;8Huntsman Cancer Institute,Salt Lake City,UT;9Instituto Europeo di Oncologia,Milan,Italy;10Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,New York,NY;11Peter MacCallum Cancer Center,Melbourne,VIC,Australia;12University Hospital Colog
26、ne,Cologne,Germany;13Thoraxklinik,University of Heidelberg,Translational Lung Research Center Heidelberg,Member of the German Center for Lung Research,Heidelberg,Germany;14University Hospital Essen,University Duisburg-Essen,Essen,Germany and German Cancer Consortium,Heidelberg,Germany;15Pnncess Marg
27、aret Cancer Center,Toronto,Canada;16IRCCS Institute Clinico Humanitas,Milan,Italy;17Novartis Pharma,East Hanover,NJ;18Novartis Institutes for BioMedical Research,Cambridge,MA;19Novartis Pharma AG,Basel,Switzerland;20Massachusetts General Hospital,Boston MA ASCEND-1ASCEND-1研究设计研究设计1 11 1个国家个国家2020个中心
28、入组的全球个中心入组的全球性性1 1期试验期试验1 1扩展试验评估750mg RDN=255ALK+肿瘤患者N=246 ALK+NSCLC患者接受过ALK抑制剂治疗N=163未接受过ALK抑制剂治疗N=832013年7月入组结束2013年10月31日截止的数据用于当前的分析研究仍在继续*9例ALK+患者不是NSCLC，而是其他恶性肿瘤*所有患者均接受过克唑替尼治 疗，5 例 患 者 也 接 受 过alectinib治疗主要目的：明确ceritinib的抗肿瘤疗效和安全性Dose escalation phase(n=59)closed May 2012 with RD of 750mg/day
29、1.Shaw AT,et al.NEJM 2014;370(13):1189-1197ALKi:ALK inhibitor;RD:recommended doseCeritinibCeritinib自自基线改变最佳基线改变最佳百分比百分比*基线具有可测量病灶，且进行过至少1次基线后评估，对靶病灶或总体缓解情况可评价Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting接受过ALK抑制剂治疗未接受过ALK抑制剂治疗N=228*#PFS event100806040200-20-40-60-80-100ORR:60%是否接受克唑替尼治疗，与是否接
30、受克唑替尼治疗，与CeritinibCeritinib疗效无显著差异疗效无显著差异Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual MeetingTime(MonthsTime(Months）0 03 36 69 9121215151818NSCLC with NSCLC with pirorpiror ALK ALK1631631031035858292910102 20 0NSCLCNSCLC ALK native ALK native838363633838222211115 50 0AllAll NSCLC NSCLC2462461661669
31、696515121217 70 0ALK inhibitor treated(N=163)ALK inhibitor native(N=83)All(N=246)Median:non-estmable(95%cl 8.31,non-estimable)PFS rate at 12 months:61.3%Median:8.21 months(95%cl 6.70,10.12)PFS rate at 12 months:39.1%Median:6.90 months(95%cl 5.39,8.41)PFS rate at 12 months:28.4%Time(Months）1009080706
32、0504030201000369121518Number of patients still at risk不论是否与研究药物有关的不良反应不论是否与研究药物有关的不良反应&实验室实验室检查检查异常异常Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting所有接受所有接受750mg750mg治疗的患者治疗的患者(N=225(N=225；包括；包括9 9例非例非NSCLCNSCLC患者患者)最常见不良反应(AE)所有级别*(%)3/4度*(%)腹泻866恶心804呕吐604腹痛542便秘290乏力525纳差341间质性肺病(ILD)/肺炎43主
33、要实验室检测异常所有级别*(%)3/4度*(%)血红蛋白降低845谷丙转氨酶(ALT)升高80802727谷草转氨酶(AST)升高7513肌酐升高582葡萄糖升高4913磷酸盐降低367脂肪酶升高2810第三个第三个ALKALK抑制剂抑制剂AlectinibAlectinib：JP28927JP28927设计设计Shaw AT,presented at EMSO,2014 JP28927JP28927接受过克唑替尼治疗患者的缓接受过克唑替尼治疗患者的缓解率解率CrizotinibCrizotinibPre-Pre-treatmenttreatment*CrizotinibCrizotinibF
34、ailureFailure n=24n=24n=20n=20ORR(CR+PR)ORR(CR+PR)95%CI95%CI58.3%58.3%36.6-77.936.6-77.95050.0%27.2-72.8Shaw AT,presented at EMSO,2014 AF-002JGAF-002JG接受过克唑替尼治疗的最佳缓接受过克唑替尼治疗的最佳缓解解ORR:55%ORR:55%(confirmed and unconfirmed responses)(confirmed and unconfirmed responses)GadgeelGadgeel et al.,Lancet et a
35、l.,Lancet OncOnc 2014;10:1119-282014;10:1119-28克唑替尼克唑替尼 vs 二代二代ALK抑制剂抑制剂任何级别任何级别（3 3级）级）ORRORRPFSPFS（月）（月）不良反应不良反应ILDILD恶心恶心/呕吐呕吐转氨酶升高转氨酶升高克唑替尼克唑替尼74%74%10.910.91%1%56%/46%56%/46%36%36%CeritiniCeritinib b克唑替尼耐药克唑替尼耐药54.6%54.6%6.96.94%4%80%/60%80%/60%80%80%克唑替尼未治疗克唑替尼未治疗66.3%66.3%NRNRAlectiniAlectini
36、b b克唑替尼耐药克唑替尼耐药50.0%50.0%NRNRNRNRNR/11.8%NR/11.8%5.9%5.9%克唑替尼未治疗克唑替尼未治疗58.3%58.3%NRNRNRNR55%(22%)55%(22%)15%(7%)15%(7%)二代二代ALKALK抑制剂已进入临床抑制剂已进入临床CeritinibCeritinib1 1 FDAFDA：ApprovedApproved29,Apr,201429,Apr,2014AlectinibAlectinib2 2 JapanJapan：ApprovedApproved9,Jul,20149,Jul,20141.Presented By Dong
37、-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting2.Presented By K.Nakagawa at 2014 ASCO Annual MeetingALK inhibitor AP26113 in patients with advanced malignancies,including ALK+non-small cell lung cancer(NSCLC):Updated efficacy and safety data Gettinger(Abstract#1292P)Objective:To assess efficacy&safety of AP261
38、13 in pts with advanced malignancies including advanced NSCLCUpdated data(cut-off,04 August 2014)presentedAmong 72 evaluable ALK+NSCLC pts,52(72.2%)responded(95%CI:60.482.1%)oAmong 65 evaluable ALK+NSCLC ps with prior crizotinib,45(69.2%)responded(95%CI:56.680.1%)oAmong 7 evaluable ALK+,crizotinib-n
39、aive NSCLC patients,7(100.0%)responded(including 2 CR)Median DOR:48.6 weeksMedian PFS:56.1 weeksoMedian PFS for ALK+NSCLC pts with prior crizotinib:47.3 weeksAP26113：肿瘤缓解情况：肿瘤缓解情况总体缓解率：72.2%克唑替尼经治患者缓解率：69.2%EGFR与ALK均是肺癌的高频驱动基因，ALK阳性NSCLC是一类由ALK融合基因驱动的疾病 ALK阳性患者，应推荐克唑替尼一线治疗，以使患者尽早获得最佳疗效ORR:74%PFS：10.
40、9个月中位至缓解时间：6周 二代ALK抑制剂可以克服克唑替尼耐药，上市后可大大延长ALK阳性患者的总生存期总结总结 ROS1 研究背景体外研究中，ROS1重排与ALK抑制剂的敏感性相关细胞株组织学细胞活力SH-SYTY神经胶质瘤0.02SU-DHL-1淋巴瘤0.06Karpas-299淋巴瘤0.12KELLY神经胶质瘤0.18NCI-H3122NSCLC0.25NB-1神经胶质瘤0.26SK-N-F1神经胶质瘤0.26SK-N-SH神经胶质瘤0.32NCI-H2228NSCLC0.34HCC-78NSCLC0.4490%1%6周+.治疗仍继续柱子上的数字代表治疗持续的时间(周)ab15+16+
41、18+4+12+8+22+1844+20+35+48+贝伐贝伐+厄洛替尼（厄洛替尼（JO25567研究，研究，2014ASCO）主要终点：主要终点：PFS(独立审核基于独立审核基于RECIST 1.1标准标准)计划目标样本量计划目标样本量150例，基于以下假设例，基于以下假设 假设假设PFS HR 0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧效性，单侧1类错误概率为类错误概率为0.2次要终点：次要终点：OS、肿瘤缓解，、肿瘤缓解，QoL、安全性、安全性探索性终点：生物标志物评估探索性终点：生物标志物评估 N
42、=150 既往未接受化疗的既往未接受化疗的IIIB/IV期期或术后复发的或术后复发的非鳞非鳞NSCLC*活化活化EGFR突变突变*19号外显子缺失号外显子缺失 21号外显子号外显子L858R 年龄年龄20岁岁 ECOG PS 0-1 无脑转移无脑转移EB联合治疗组联合治疗组厄洛替尼厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg q3wN=75E单药治疗组单药治疗组厄洛替尼厄洛替尼 150mg qdN=75R1:1PDPD分层因素：分层因素：性别，吸烟状态性别，吸烟状态临床分期临床分期EGFR突变类型突变类型KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 800
43、5.主要终点主要终点PFS：独立评估：独立评估EB(n=75)中位中位PFS=16.0个月个月E(n=77)中位中位PFS=9.7个月个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间时间(月月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005.EGFR突变状态与突变状态与PFSEB(n=40)中位中位PFS=18.0个月个月E(n=40)中位中位PFS=10.3个月个月时间时间(月月)PFSEB(n=35)中位中位PFS=13.9个月个月E(n=37)中位中位PFS=7
44、.1个月个月000.20.40.60.84812162024281.0000.20.40.60.84812162024281.0PFS时间时间(月月)HR=0.41(95%CI:0.24-0.72)HR=0.67(95%CI:0.38-1.18)外显子外显子19缺失缺失外显子外显子21 L858RKATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005.肿瘤客观缓解情况肿瘤客观缓解情况EB(n=75)E(n=77)P值值*CR(%)41-PR(%)6562-SD(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177自基线
45、肿瘤体积变化(%)缓解(CR或PR)未缓解(SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基线肿瘤体积变化(%)EB联合E单药中位缓解持续时间：中位缓解持续时间：EB组组13.3个月个月 vs.E组组9.3个月个月KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005.贝伐贝伐+吉非替尼（吉非替尼（OLCSG 1001,2014ESMO)主要终点主要终点：1 年年PFS率率次要终点次要终点：PFS OS 肿瘤缓解肿瘤缓解 安全性安全性 IIIB/IV期非鳞NSCLC EGFR 突变 ECOG PS 0-2 N=
46、42贝伐珠单抗(15mg/kg，q3w)+吉非替尼(250mg/d)PD突变，突变，%N=4219外显子外显子57L858R（21外显子）外显子）3818外显子（外显子（G719A）2.521外显子（外显子（G861A）2.5Nogami,et al.Abstract 1285P,2014 ESMO疗效及不良反应疗效及不良反应疗效疗效1年年PFS率率56.7%PFS，月，月14.4 19外显子外显子18.0 L858R9.4ORR73.8%DCR97.6%P=0.006Nogami,et al.Abstract 1285P,2014 ESMO严重严重AE，%3级级4级级肝功能异常肝功能异常19
47、高血压高血压17痤疮痤疮14蛋白尿蛋白尿7颅内出血颅内出血3胃肠道穿孔胃肠道穿孔3l对于EGFR突变NSCLC患者，贝伐珠单抗联合吉非替尼疗效不错且耐受性良好。Ramucirumab与血管生成与血管生成血管生成是晚期血管生成是晚期NSCLC的一个重要靶点，其中的一个重要靶点，其中VEGF-A/VEGFR-2是主要的血管生成驱动轴是主要的血管生成驱动轴RAM是一种人源化的是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段胞外段临床前研究显示临床前研究显示RAM能阻断能阻断VEGFR-2的信号传导，临床的信号传导，临床I/II期研究也显示出了其抗肿瘤的活性期
48、研究也显示出了其抗肿瘤的活性在胃癌二线治疗的两个在胃癌二线治疗的两个III期研究显示期研究显示RAM单药或联合化疗单药或联合化疗均能延长患者的均能延长患者的OS：RAM单药治疗已于单药治疗已于2014年年4月月FDA获批用于晚期胃癌的二获批用于晚期胃癌的二线治疗线治疗1Maurice Perol,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.VEGF:血管内皮生长因子；VEGFR:血管内皮生长因子受体1.Fuchs CS,et al.Lancet.2014,383:31-9Forest Plot of PFS by SubgroupsUnstratified Analys
49、isPresented By Maurice Perol at 2014 ASCO Annual MeetingOverall SurvivalITT PopulationPresented By Maurice Perol at 2014 ASCO Annual MeetingImmunotherapy in Advanced Disease:PDL-1 AntibodiesPresented By Martin Edelman at 2014 ASCO Annual MeetingKEYNOTE-001 研究研究(N=307)Randomized(N=144)PD-L1+tumorsa 1
50、 previoustherapybPembro10 mg/kgQ3WPembro10 mg/kgQ2WR(3:2)Response assessment Primary measure:ORR by RECIST v1.11 per independent central review Secondary measure:immune-related response criteria(irRC)2 per investigator assessment Pembrolizumab was given until disease progression,unacceptable toxicit
