1、浙江大学医学院附属第一医院罗本燕2目目 录录 阿司匹林安全问题 急性期选择抗血小板OR抗凝治疗 抗栓治疗是缺血性卒中急性期治疗的关键措施之一抗栓治疗是缺血性卒中急性期治疗的关键措施之一 缺血性卒中急性期抗血小板治疗中的常见问题缺血性卒中急性期抗血小板治疗中的常见问题 中国急性期抗血小板规范化治疗任重而道远中国急性期抗血小板规范化治疗任重而道远 缺血性卒中急性期抗血小板治疗的指南和循证证据缺血性卒中急性期抗血小板治疗的指南和循证证据3目目 录录 阿司匹林安全问题 急性期选择抗血小板OR抗凝治疗 抗栓治疗是缺血性卒中急性期治疗的关键措施之一抗栓治疗是缺血性卒中急性期治疗的关键措施之一 缺血性卒中急
2、性期抗血小板治疗中的常见问题缺血性卒中急性期抗血小板治疗中的常见问题 中国急性期抗血小板规范化治疗任重而道远中国急性期抗血小板规范化治疗任重而道远 缺血性卒中急性期抗血小板治疗的指南和循证证据缺血性卒中急性期抗血小板治疗的指南和循证证据4脑血管病：全球第二位死因脑血管病：全球第二位死因缺血性心脏病1缺血性心脏病1脑血管病脑血管病2脑血管病脑血管病2 2下呼吸道感染3慢性阻塞性肺疾病3慢性阻塞性肺疾病4下呼吸道感染4腹泻病5交通意外5艾滋病6气管、支气管、肺癌6肺结核7糖尿病7气管、支气管、肺癌8高血压性心脏病8交通意外9胃癌9早产、低出生体重10艾滋病10World Health Statis
3、tics 2008 2004年年2030年年根据2008世界卫生统计年鉴，全球范围内，脑血管疾病至2030年将保持高居不下中国人口死亡首位原因5缺血性脑卒中约占脑卒中总数 80出血性脑卒中约占脑卒中总数 20缺血性卒中约占卒中总数缺血性卒中约占卒中总数80Lancet Neurol 2003;2:43-53 6Br J Cardiol.2002;FEB 9(2):103105.卒中急性期后危害严重卒中急性期后危害严重死亡率（%）0102012%19%7天天月月卒中后时间卒中复发倍数010209倍倍 与普通人群相比与同龄同性别人群相比15倍倍 死亡率高达死亡率高达19年卒中复发率明显增高年卒中复
4、发率明显增高8 抗栓治疗是缺血性卒中急性期的关键措施之一抗栓治疗是缺血性卒中急性期的关键措施之一溶栓溶栓 抗栓抗栓t-PA抗凝抗凝 抗血小板抗血小板9缺血性卒中急性期管理指南缺血性卒中急性期管理指南溶栓抗栓流程溶栓抗栓流程卒中急性期未溶栓者尽早卒中急性期未溶栓者尽早给予给予ASA Stroke 2007;38:1655-1711ESO Guideline Update January 20094.5h4.5h10目目 录录 抗栓治疗是缺血性卒中急性期治疗的关键措施之一抗栓治疗是缺血性卒中急性期治疗的关键措施之一 缺血性卒中急性期抗血小板治疗中的常见问题缺血性卒中急性期抗血小板治疗中的常见问题
5、中国急性期抗血小板规范化治疗任重而道远中国急性期抗血小板规范化治疗任重而道远 缺血性卒中急性期抗血小板治疗的指南和循证证据缺血性卒中急性期抗血小板治疗的指南和循证证据 阿司匹林的安全问题 急性期选择抗血小板 OR 抗凝治疗11缺血性卒中急性期抗血小板治疗缺血性卒中急性期抗血小板治疗 来自国际循证与指南的证据来自国际循证与指南的证据GuidelineASA2007ESO2008ACCP-200812BMJ 2000:320:692-696阿司匹林抗血小板治疗是阿司匹林抗血小板治疗是缺血性卒中急性期三种有效治疗手段之一缺血性卒中急性期三种有效治疗手段之一13IST/CAST荟萃分析：荟萃分析：阿司
6、匹林显著降低急性期死亡率及梗死复发率阿司匹林显著降低急性期死亡率及梗死复发率CAST：21106例起病48hrs内脑梗死患者，ASA160mg/d vs Plac.4WsIST：19435例起病48hrs内脑梗死患者，ASA300mg/d vs Plac.14days脑梗死复发率 非梗死死亡 全因死亡卒中或死亡获益获益/1000 7 4 5 92P 0.000001 0.05 0.05 0.001 阿司匹林对照事件发生率（%）Stroke,2000;31:1240-124914阿司匹林是缺血性卒中急性期阿司匹林是缺血性卒中急性期唯一唯一有循证医学证据的抗血小板药物有循证医学证据的抗血小板药物抗
7、血小板治疗作为急性期的关键措施之一，为探讨小剂量阿司匹林在缺血性卒中发病48 h内的疗效。在不同国家同时进行了两项大型随机临床对照研究国际卒中试验（IST）和中国急性卒中试验（CAST），结果发表在 1997年Lancet杂志上。这两项研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期这两项研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治疗中的循证医学地位！治疗中的循证医学地位！15各指南对脑梗死急性期抗血小板治疗的推荐各指南对脑梗死急性期抗血小板治疗的推荐潘生丁 抵克力得 氯吡格雷 阿司匹林指南指南 2002年ASA/AAN脑梗死急性期抗凝和抗血小板治疗指南2003年ASA/AHA脑梗死急性期治疗指南2004年国际
8、卒中临床指南年国际卒中临床指南2005年年ASA/AHA脑梗死急性期治疗指南脑梗死急性期治疗指南2007年ASA/AHA脑梗死急性期治疗指南2008年ACCP8抗栓治疗指南 2008年ESO脑梗死急性期治疗指南 +16172007年年AHA/ASA脑梗死急性期治疗指南脑梗死急性期治疗指南唯一唯一推荐阿司匹林推荐阿司匹林Stroke.2007;38:1655-1711推荐大多数患者卒中发作后推荐大多数患者卒中发作后2448小时内口服小时内口服阿司匹林（初始剂量阿司匹林（初始剂量325mg）（）（，A）18 2007年年AHA/ASA脑梗死急性期治疗指南脑梗死急性期治疗指南 不推荐不推荐氯吡格雷氯
9、吡格雷不推荐不推荐急性脑梗死患者单独应用氯吡格雷急性脑梗死患者单独应用氯吡格雷或氯吡格雷阿司匹林（或氯吡格雷阿司匹林（，C）19 2007年年AHA/ASA脑梗死急性期治疗指南脑梗死急性期治疗指南 无联用无联用抗血小板药物的抗血小板药物的证据证据尽管尽管ACS患者可以联合应用阿司匹林和患者可以联合应用阿司匹林和氯吡格雷，但氯吡格雷，但尚无尚无脑梗死急性期脑梗死急性期联合应用抗血小板药物的证据。联合应用抗血小板药物的证据。20082008年年ESOESO缺血性脑血管病指南缺血性脑血管病指南急性期抗血小板治疗推荐急性期抗血小板治疗推荐n 建议缺血性卒中发病后48小时内给予阿司匹林(160325mg
10、负荷剂量)治疗(I类证据，A级建议)。n 急性缺血性卒中急性期内不建议使用其他抗血小板药物（单用或联用）(III类证据，C级建议)。202120082008年抗栓与溶栓治疗循证指南年抗栓与溶栓治疗循证指南美国胸科协会第八版（美国胸科协会第八版（ACCP8）Eighth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy 2008年7月1日颁布 刊登在Chest6月supplement 90位专家组成的国际专家组共同制定 内容多达900页，摘要版41页 包含700多项综合性建议 血栓性疾病预防、治疗和长期管理最全面综合的建议 22ACCP8 急
11、性脑梗死抗栓共识急性脑梗死抗栓共识唯一唯一推荐阿司匹林推荐阿司匹林对于未接受溶栓治疗的脑梗死急性期患者，对于未接受溶栓治疗的脑梗死急性期患者，23ACCP8急性脑梗死抗栓共识急性脑梗死抗栓共识未推荐未推荐其他抗血小板药物其他抗血小板药物其他抗血小板药物，如抵克力得、氯吡格雷其他抗血小板药物，如抵克力得、氯吡格雷或双嘧达莫或双嘧达莫+阿司匹林缓释剂在脑卒中急性阿司匹林缓释剂在脑卒中急性期的疗效和安全性还期的疗效和安全性还未被评价未被评价.指南推荐总结指南推荐总结指南指南拜阿司匹林剂量拜阿司匹林剂量ASA-2007325mgESO-2008160-325mgACCP-200824由此可见，急性期拜
12、阿司匹林是指南推荐缺血性脑卒中急性期治疗的唯一用药，最低剂量为150mg！25目目 录录 抗栓治疗是缺血性卒中急性期治疗的关键措施之一抗栓治疗是缺血性卒中急性期治疗的关键措施之一 缺血性卒中急性期抗血小板治疗中的常见问题缺血性卒中急性期抗血小板治疗中的常见问题 中国急性期抗血小板规范化治疗任重而道远中国急性期抗血小板规范化治疗任重而道远 缺血性卒中急性期抗血小板治疗的指南和循证证据缺血性卒中急性期抗血小板治疗的指南和循证证据 阿司匹林的安全问题 急性期选择抗血小板 OR 抗凝治疗26抗血小板药物的安全性抗血小板药物的安全性是临床医师关心的常见问题是临床医师关心的常见问题 换用其他药物（如氯吡格
13、雷）换用其他药物（如氯吡格雷）停用阿司匹林停用阿司匹林 加用质子泵抑制剂加用质子泵抑制剂 换用中成药（如复方丹参片）换用中成药（如复方丹参片）您在临床上对正在服用阿司匹林抗血小板治疗但最您在临床上对正在服用阿司匹林抗血小板治疗但最近才发现有胃肠道出血史的病例是如何处理的？近才发现有胃肠道出血史的病例是如何处理的？27282008ACCF/ACG/AHA专家共识专家共识降低抗血小板药与降低抗血小板药与NSAID的胃肠道风险的胃肠道风险由于由于NSAID与抗血小板制剂（如阿司匹林）与抗血小板制剂（如阿司匹林）可以增加患者溃疡性胃肠道并发症危险，可以增加患者溃疡性胃肠道并发症危险，故对于故对于高危患
14、者高危患者应给予必要的胃肠道保护性治疗应给予必要的胃肠道保护性治疗。292008ACCF/ACG/AHA专家共识专家共识不推荐使用氯吡格雷替代阿司匹林不推荐使用氯吡格雷替代阿司匹林ACCF:美国心脏病学会基金会 ACG:美国胃肠病学会 AHA:美国心脏学会 不推荐不推荐为降低复发性溃疡出血风险为降低复发性溃疡出血风险而用氯吡格雷替代阿司匹林，而用氯吡格雷替代阿司匹林，推荐推荐阿司匹林加质子泵抑制剂（阿司匹林加质子泵抑制剂（PPI）。）。30氯吡格雷溃疡出血复发率较氯吡格雷溃疡出血复发率较阿司匹林阿司匹林+PPI明显升高明显升高 溃疡出血复发率（）随访（月）阿司匹林+PPI（奥美拉唑）02468
15、1012246810氯吡格雷Chan FK,et al.N Engl J Med.2005 Jan 20;352(3):238-44.31ACCF/ACG/AHA2008专家共识专家共识胃肠道出血高危患者胃肠道出血高危患者326050403020100ASA325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷氯吡格雷18574IV GPIIb/IIIa22501口服 GPIIb/IIIa20529出血事件发生率出血事件发生率Victor L et al.Am.J.Hematol.75:4047,2004.患者数 N=33819,1988-2002年的51个各类抗血小板药物的临床试验 出血并发症发生的频率
16、与抗血小板药物种类有关出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关荟萃分析显示：荟萃分析显示：小剂量阿司匹林安全性最好小剂量阿司匹林安全性最好332002ATC荟萃分析荟萃分析小剂量阿司匹林获益远远大于风险小剂量阿司匹林获益远远大于风险BMJ 2002;324;71-86每1000例患者既往卒中/TIA患者急性卒中患者既往心肌梗死患者急性心肌梗死患者获益（事件减少）风险（胃肠道出血）34目目 录录 阿司匹林安全问题 急性期选择抗血小板 OR 抗凝治疗 抗栓治疗是缺血性卒中急性期治疗的关键措施之一抗栓治疗是缺血性卒中急性期治疗的关键措施之一 缺血性卒中急性期抗血小板治疗中的常见问题缺血性卒中急性期
17、抗血小板治疗中的常见问题 中国急性期抗血小板规范化治疗任重而道远中国急性期抗血小板规范化治疗任重而道远 缺血性卒中急性期抗血小板治疗的指南和循证证据缺血性卒中急性期抗血小板治疗的指南和循证证据3536Circulation.2006;113:555-563;Stroke 2000;31:26417;颅内动脉粥样硬化狭窄是颅内动脉粥样硬化狭窄是缺血性卒中的独立危险因素缺血性卒中的独立危险因素缺血性卒中缺血性卒中 TIA33-50%50%中国颅内动脉粥样硬化狭窄在不同患者的发生率：中国颅内动脉粥样硬化狭窄在不同患者的发生率：37WASID研究研究the Warfarin-Aspirin Sympt
18、omatic Intracranial DiseaseMarc I,et al.NEJM,2005,352:1368-1370 比较华法令和阿司匹林治疗症状性比较华法令和阿司匹林治疗症状性颅内动脉粥样硬化狭窄（颅内动脉粥样硬化狭窄（IAS）患者患者的有效性和安全性。的有效性和安全性。关于颅内动脉狭窄是抗血小板关于颅内动脉狭窄是抗血小板还是抗凝治疗有效的还是抗凝治疗有效的RCT研究研究38 WASID研究证实：研究证实：抗血小板治疗抗血小板治疗优于优于抗凝治疗抗凝治疗 共入选患者569例；（颅内狭窄造影达50%99%）Chimowitz MI,et al.N Engl J Med,2005;25
19、2:13050.464.3%9.7%死亡0.393.2%8.3%严重出血1.2320.4%17.0%缺血性卒中1.0422.1%22.8%卒中卒中,血管性死亡血管性死亡,ICHHR阿司匹林组华法林组随机化华法林（INR 2-3）阿司匹林 随访1.8 年HR:风险比值比l缺血性卒中缺血性卒中 或或TIA 发作发作6h内内 主要终点事件无差异，但阿司匹林组不良事件发生率更低 39阿司匹林不仅疗效不逊于华法林，而且阿司匹林不仅疗效不逊于华法林，而且 不良事件发生率远低于华法林。不良事件发生率远低于华法林。对于症状性颅内动脉粥样硬化患者抗栓对于症状性颅内动脉粥样硬化患者抗栓 治疗时，应当使用阿司匹林而
20、非华法令。治疗时，应当使用阿司匹林而非华法令。40 2008年年AHA/ASA缺血性卒中及缺血性卒中及TIA二级预防指南二级预防指南 对于非心源性缺血性卒中或对于非心源性缺血性卒中或TIA患者患者,在降低卒中复发及其他心血管事件的作用上，在降低卒中复发及其他心血管事件的作用上，抗血小板治疗抗血小板治疗优于优于口服抗凝治疗（口服抗凝治疗（,A）41 抗血小板药物中抗血小板药物中 阿司匹林循证证据最丰富完善阿司匹林循证证据最丰富完善 BMJ 2002;324:71-86 阿司匹林是应用最广泛的抗血小板药物。阿司匹林是应用最广泛的抗血小板药物。对心脑血管疾病一级、二级预防对心脑血管疾病一级、二级预防
21、及急性期均具有显著疗效。及急性期均具有显著疗效。42目目 录录 阿司匹林的安全问题 急性期选择抗血小板OR抗凝治疗 抗栓治疗是缺血性卒中急性期治疗的关键措施之一抗栓治疗是缺血性卒中急性期治疗的关键措施之一 缺血性卒中急性期抗血小板治疗中的常见问题缺血性卒中急性期抗血小板治疗中的常见问题 中国急性期抗血小板规范化治疗任重而道远中国急性期抗血小板规范化治疗任重而道远 缺血性卒中急性期抗血小板治疗的指南和循证证据缺血性卒中急性期抗血小板治疗的指南和循证证据缺血性卒中/TIA二级预防中抗血小板药物规范化应用的中国专家共识建议一：建议一：非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者（脑动脉粥样硬化性、腔隙性和病
22、因不明性），为减少卒中复发或其他血管事件的风险，建议使用抗血小板药物，而不能用其他任何药物替代（I类推荐，A级证据）缺血性卒中/TIA后应尽早启动抗血小板治疗（I 类推荐，A级证据）如果没有禁忌症，应该长期使用抗血小板药物（I类推荐，A级证据）Reference:中华内科杂志2009年3月第48卷第3期 Chin J Intern Med,March 2009,Vol.48.No.3 44理论与现实的差距有多大？理论与现实的差距有多大？45中国卒中患者抗血小板治疗现状中国卒中患者抗血小板治疗现状使用率低使用率低 天坛医院神经内科门诊调查607例既往卒中/TIA患者PRESS-CHINA1.中华
23、老年心脑血管病杂志.2006年8卷5期2.PRESS-CHINA协作组.中国卒中杂志.2007；2（4）：301-30826.9%未接受抗血小板治疗未接受抗血小板治疗34.7%的患者阿司匹林使用剂量的患者阿司匹林使用剂量40mg/d发病后发病后3个月个月-1年抗血小板的使用率年抗血小板的使用率75.6%（29.7%94.0%）46中国卒中患者抗血小板治疗现状中国卒中患者抗血小板治疗现状 使用种类多样使用种类多样静脉抗血小板药物静脉抗血小板药物口服其它抗血小板药物口服其它抗血小板药物中药中药n721数据源于China CARE，即中国医师心血管风险评估阿司匹林处方太低原因分析阿司匹林处方太低原因
24、分析 42.6%3.5%3.7%1.8%0.6%6.5%5.3%7.4%8.0%4.0%9.6%7.1%医生未建议出现药物副作用患者认为无效患者担心副作用换用中药经济困难存在药物禁忌症忘记服药购药患者认为疾病好转停药已使用同类药物原因不明其他)crGV0fuJY3ixM!6mBQ*apET-dsHW1gvK#5kzO%8nCR(bqFU+fuJY3ixM!6lAP&9oET-dsHW1gvKZ4jyN%8nCR(bqFU+etIX2ixM!6lAP&9oDS)crHW1gvKZ4jyN$7mBQ(bqFU+etIX2hwL#5lAP&9oDS)crGV0fuKZ4jyN$7mBQ*apET+e
25、tIX2hwL#5kzO%8oDS)crGV0fuJY3ixN$7mBQ*apET-dsHW2hwL#5kzO%8nCR(brGV0fuJY3ixM!6lAQ*apET-dsHW1gvKZ5kzO%8nCR(bqFU+euJY3ixM!6lAP&9oDT-dsHW1gvKZ4jyN$8nCR(bqFU+etIX2hwM!6lAP&9oDS)crGV1gvKZ4jyN$7mBQ*aqFU+etIX2hwL#5kzP&9oDS)crGV0fuJY4jyN$7mBQ*apET-dtIX2hwL#5kzO%8nCS)crGV0fuJY3ixM!7mBQ*apET-dsHW1gwL#5kzO%8nCR(
26、bqFV0fuJY3ixM!6lAP&apET-dsHW1gvKZ4jzO%8nCR(bqFU+etIY3ixM!6lAP&9oDS)dsHW1gvKZ4jyN$7mCR(bqFU+etIX2hwL!6lAP&9oDS)crGV0gvKZ4jyN$7mBQ*apFU+etIX2hwL#5kzO&9oDS)crGV0fuJY3iyN$7mBQ*apET-dsHX2hwL#5kzO%8nCR(crGV0fuJY3ixM!6lBQ*apET-dsHW1gvK#5kzO%8nCR(bqFU+fuJY3ixM!6lAP&9oET-dsHW1gvKZ4jyN%8nCR(bqFU+etIX2ixM!6lAP
27、&9oDS)crHW1gvKZ4jyN$7mBQ(bqFU+etIX2hwL#5lAP&9oDS)crGV0fuKZ4jyN$7mBQ*apET+etIX2hwL#5kzO%8oDS)crGV0fuJY3ixN$7mBQ*apET-dsHW2hwL#5kzO%8nCR(brGV0fuJY3ixM!6lAQ*apET-dsHW1gvKZ4kzO%8nCR(bqFU+etJY3ixM!6lAP&9oDS-dsHW1gvKZ4jyN$7nCR(bqFU+etIX2hwM!6lAP&9oDS)crGV1gvKZ4jyN$7mBQ*aqFU+etIX2hwL#5kzP&9oDS)crGV0fuJY4jy
28、N$7mBQ*apET-dtIX2hwL#5kzO%8nCS)crGV0fuJY3ixM!7mBQ*apET-dsHW1gwL#5kzO%8nCR(bqFV0fuJY3ixM!6lAP&apET-dsHW1gvKZ4jzO%8nCR(bqFU+etIY3ixM!6lAP&9oDS)dsHW1gvKZ4jyN$7mCR(bqFU+etIX2hwL#6lAP&9oDS)crGV0fvKZ4jyN$7mBQ*apEU+etIX2hwO%8oDS)crGV0fuJY3ixN$7mBQ*apET-dsHW2hwL#5kzO%8nCR(brGV0fuJY3ixM!6lAQ*apET-dsHW1gvKZ5k
29、zO%8nCR(bqFU+etJY3ixM!6lAP&9oDS-dsHW1gvKZ4jyN$7nCR(bqFU+etIX2hwM!6lAP&9oDS)crGV1gvKZ4jyN$7mBQ*aqFU+etIX2hwL#5kzP&9oDS)crGV0fuJY4jyN$7mBQ*apET-dtIX2hwL#5kzO%8nCS)crGV0fuJY3ixM!7mBQ*apET-dsHW1gwL#5kzO%8nCR(bqFV0fuJY3ixM!6lAP&apET-dsHW1gvKZ4jzO%8nCR(bqFU+etIY3ixM!6lAP&9oDS)dsHW1gvKZ4jyN$7mCR(bqFU+etIX2
30、hwL!6lAP&9oDS)crGV0fvKZ4jyN$7mBQ*apEU+etIX2hwL#5kzO%9oDS)crGV0fuJY3iyN$7mBQ*apET-dsHX2hwL#5kzO%8nCR(crGV0fuJY3ixM!6lBQ*apET-dsHW1gvK#5kzO%8nCR(bqFU+fuJY3ixM!6lAP&9oET-dsHW1gvKZ4jyN%8nCR(bqFU+etIX2ixM!6lAP&9oDS)crHW1gvKZ4jyN$7mBQ(bqFU+etIX2hwL#5lAP&9oDS)crGV0fuKZ4jyN$7mBQ*apET+etIX2hwL#5kzO%8oDS)crGV
31、0fuJY3ixN$7mBQ*apET-dsHW1hwL#5kzO%8nCR(bqGV0fuJY3ixM!6lAP*apET-dsHW1gvKZ4kzO%8nCR(bqFU+etJY3ixM!6lAP&9oDS-dsHW1gvKZ4jyN$7qFU+etIX2hwL!6lAP&9oDS)crGV0gvKZ4jyN$7mBQ*apEU+etIX2hwL#5kzO%9oDS)crGV0fuJY3iyN$7mBQ*apET-dsHX2hwL#5kzO%8nCR(crGV0fuJY3ixM!6lBQ*apET-dsHW1gvK#5kzO%8nCR(bqFU+fuJY3ixM!6lAP&9oET-dsH
32、W1gvKZ4jyN%8nCR(bqFU+etIX2ixM!6lAP&9oDS)crHW1gvKZ4jyN$7mBQ(bqFU+etIX2hwL#5lAP&9oDS)crGV0fuKZ4jyN$7mBQ*apET+etIX2hwL#5kzO%8oDS)crGV0fuJY3ixN$7mBQ*apET-dsHW2hwL#5kzO%8nCR(bqGV0fuJY3ixM!6lAP*apET-dsHW1gvKZ4kzO%8nCR(bqFU+etJY3ixM!6lAP&9oDS-dsHW1gvKZ4jyN$7nCR(bqFU+etIX2hwM!6lAP&9oDS)crGV1gvKZ4jyN$7mBQ*aq
33、FU+etIX2hwL#5kzP&9oDS)crGV0fuJY4jyN$7mBQ*apET-dtIX2hwL#5kzO%8nCS)crGV0fuJY3ixM!7mBQ*apET-dsHW1gwO%8nCR(bqFU+fuJY3ixM!6lAP&9oET-dsHW1gvKZ4jyN%8nCR(bqFU+etIX2ixM!6lAP&9oDS)crHW1gvKZ4jyN$7mBQ(bqFU+etIX2hwL#5lAP&9oDS)crGV0fuKZ4jyN$7mBQ*apET+etIX2hwL#5kzO%8oDS)crGV0fuJY3ixN$7mBQ*apET-dsHW2hwL#5kzO%8nCR(b
34、rGV0fuJY3ixM!6lAP*apET-dsHW1gvKZ4kzO%8nCR(bqFU+etJY3ixM!6lAP&9oDS-dsHW1gvKZ4jyN$7nCR(bqFU+etIX2hwM!6lAP&9oDS)crGV1gvKZ4jyN$7mBQ*aqFU+etIX2hwL#5kzP&9oDS)crGV0fuJY4jyN$7mBQ*apET-dtIX2hwL#5kzO%8nCS)crGV0fuJY3ixM!7mBQ*apET-dsHW1gwL#5kzO%8nCR(bqFV0fuJY3ixM!6lAP&apET-dsHW1gvKZ4jzO%8nCR(bqFU+etIY3ixM!6lAP&
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