1、耐药背景与抗感染治疗宁波市第一医院宁波市第一医院 杨玉敏杨玉敏简介 耐药背景 抗感染治疗选择 困惑与挑战临床面临问题1、革兰阴性菌占临床分离的近3/4-“阴盛阳衰”3革兰阴性菌73（61709/84572）革兰阳性菌27（22863/84572）胡付品胡付品,中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志 2014;14(5):CHINET 2013临床分离菌中革兰阴性杆菌所占比例（%）4中国碳青霉烯类耐药克雷伯菌属（CRE）显著上升趋势CHINET Data临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重5不动杆菌属对多数抗菌药的耐药率50%CHINET 2009-2012临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重20
2、14年Q4宁波第一医院细菌检比例2014年宁波市第一医院非发酵菌耐药率年宁波市第一医院非发酵菌耐药率警告2014年第四季度第一医院ICU细菌检出ICU第四季度肺炎克雷伯菌敏感率ICU第四季度鲍曼不动杆菌敏感率*2014年全院CRE304株2014年9-11月宁波市一CRE和CRAB2014年9-11月共63株CRE，主要在ICU，其次为神经外科，老干科和EICU等2014年9-11月共39株CRAB，近半汇集在ICU，其次为EICU，感染科和神经外科等临床面临问题3、XDR治疗棘手，甚至束手无策XDR细菌感染率和死亡率逐年增加，已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题XDR感染的诊治国内外尚缺乏大
3、型临床研究数据的支持临床医生对XDR感染的诊断、治疗和预防控制存在诸多困惑国际上也几乎没有专门针对XDR治疗策略的共识和指南面对XDR-谁可以帮我们v碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）v多粘菌素 （国内无药）v替加环素（常需联合）v磷霉素 的联合（替加、多粘、氨基甙类）v头孢他啶/头孢吡肟+克拉维酸v开发中新药：MK-7655、NXL104等多粘菌素p分为多粘菌素B及多粘菌素E（colistin 黏菌素），临床应用的多为多粘菌素E。p多粘菌素对各类临床高度耐药革兰阴性菌具良好体外抗菌活性，因为近年来细菌耐药率上升迅速，多粘菌素的临床应用在国际上又受到重视，主要用于各类XDR革兰阴性菌如XDRA
4、B、CRE感染的治疗。p该类药物存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，不推荐单独应用。p该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能下降等患者特别需要注意肾功能的监测。p国际上推荐的剂量为多粘菌素E每天2.5mg/kg5mg/kg或每天200万U400万U（100万U相当于多粘菌素E甲磺酸盐80mg），分24次静滴。常与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素等合用。p目前国内暂无多粘菌素供应，临床应用经验少。17为何粘菌素单药治疗临床疗效不佳？粘菌素治疗粘菌素治疗258例例MDR和和XDR革兰阴性菌感染革兰阴性菌感染的回顾性分析的回顾性分析1.多变量分析：每日更高剂量粘菌素可增
5、加生存率多变量分析：每日更高剂量粘菌素可增加生存率(P=0.009)2.单变量分析死亡率：单变量分析死亡率：Falagas ME,et al.IJAA 2010;35:194.多粘菌素问题1、剂量问题：多大剂量合适？18粘菌素异质性耐药和鲍曼不动杆菌耐药率全球报告J Antimicrob Chemother 2012;67:16071615异质性耐药率为异质性耐药率为1919100%100%耐药率为耐药率为0 046%46%问题2、异质性耐药问题舒巴坦及含舒巴坦的合剂p因内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用
6、头孢哌酮/舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。p通常舒巴坦的剂量不超过4.0g/天，对CRAB感染国际上推荐可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天。p肾功能减退患者，需调整给药剂量。头孢哌酮/舒巴坦治疗CRAB感染常与替加环素、米诺环素、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。常用剂量为3.0g（头孢哌酮2.0g舒巴坦1.0g）q8h或q6h，静脉滴注。氨苄西林/舒巴坦敏感率低于头孢哌酮/舒巴坦，国内应用少。碳青霉烯类p近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60；肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。p通常碳青霉烯类不单独用于XDR革兰阴性菌感染的治疗。p有研究提示碳青霉烯
7、类可用于MIC4 mg/L的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，需大剂量给药（如美罗培南2g q8h）、延长静脉滴注时间至23 h。p常用的品种美罗培南及亚胺培南，常与多粘菌素类、替加环素、磷霉素等联合应用。pPK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 416mg/L），延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时间（TMIC）延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。2115项研究中项研究中50例碳青霉烯类单药治疗的例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果感染结果碳青霉烯类MIC(ug/ml)例数治疗成功例数治疗失败例数治疗失败率(%)总
8、数小计b P=0.02,OR=7.5,95%置信区间置信区间=1.32-42.52.碳青霉烯类可否用于CRE的治疗？不同MIC水平的CRE对碳青酶烯类的疗效不同Tzouvelekis LS,Clin Microbiol Rev 2012,25:68222 碳青霉烯类不单用治疗碳青霉烯类不单用治疗MIC4mg/L菌株的感染，菌株的感染，4 mg/L菌株尽量避免单用菌株尽量避免单用 碳青霉烯类治疗碳青霉烯类治疗CRE应注意以下几点：应注意以下几点：碳青霉烯类碳青霉烯类 MIC 8mg/L）与其他抗菌药联合如多粘菌素、替加环素、氨基糖苷类与其他抗菌药联合如多粘菌素、替加环素、氨基糖苷类大剂量、延长输
9、注时间（大剂量、延长输注时间（34小时）小时）Daikos&Markogiannakis.Clin Microbiol Infect 2011;17:1135.碳青霉烯类可用于CRE的治疗，但是带“尾巴”1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 2.Dryden M.J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii3-4.3.Bassetti M et al.J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii5ii14n CFDA批准替加环素用于以下感染性疾病的治疗n 体外药敏结果证实，替加环素广谱抗菌且对常见耐药菌高度敏感广谱抗菌
10、活性：包括G+，G-，厌氧菌，非典型病原体强效对抗耐药菌：包括MRSA，VRE，MDR，ESBLs复杂性腹腔内感染（cIAI）复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSTI）社区获得性细菌性肺炎（CABP）替加环素第一个甘氨酰环素类抗菌药有效抑制细菌蛋白质的合成p常用给药方案为首剂100mg，之后50mg q12h静脉滴注。p初步研究提示，增加替加环素的给药剂量提高其治疗医院获得性肺炎的疗效，但有待于进一步的临床研究明确增加剂量的疗效及安全性。主要不良反应为胃肠道反应。菌种菌种(n)MICrangeMIC50MIC90S克雷伯菌属克雷伯菌属(3020)0.25199 ESBL(-)(2039)0.25
11、0.599 ESBL(+)(981)0.06-40.5198 美罗培南敏感美罗培南敏感(2807)0.25199 美罗培南耐药美罗培南耐药(213)0.5198不动杆菌属不动杆菌属(1377)0.03-41292*美罗培南敏感美罗培南敏感(412)0.03-40.25297*美罗培南耐药美罗培南耐药(965)0.06-41490*嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌(362)0.12-40.5292*MIC2mg/LSader HS,Jones RN.Diagn Microbiol Infect Dis 2013;76(2):217 替加环素对全球分离临床株的体外抗菌活性（2011）n=22005
12、替加环素为基础联合其他抗菌药物治疗MDR鲍曼不动杆菌感染具有协同作用对2011年1月2012年1月来自全国不同省份12家医院分离自不同患者的57株多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)进行研究测定替加环素分别联合美罗培南、阿米卡星、环丙沙星、粘菌素、舒巴坦的体外联合效应王凤娟,等.中国临床药理学杂志.2013;29(5)：345-349.抗菌药物单药FIC0.50.5FIC4FIC4MIC50(mg/L)MIC90(mg/L)N(%)N(%)N(%)替加环素美罗培南替加环素8817(29.8%)40(70.2%)0美罗培南3264替加环素阿米卡星替加环素8829(50.9%)28(49.1%)0阿
13、米卡星512512替加环素环丙沙星替加环素88057(100%)0环丙沙星64128替加环素多粘菌素替加环素888(14.0%)49(86.0%)0多粘菌素12替加环素舒巴坦替加环素883(5.3%)54(94.7%)0舒巴坦3232替加环素分别与5种类抗菌药物联合的体外抗菌活性及部分抑菌浓度(FIC)*指数分布(n=57)*FIC是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数；评价标准：FIC0.5为协同作用；0.54为拮抗作用替加环素对鲍曼不动杆菌的MIC值(mg/L)研究菌株类型替加环素左氧氟沙星阿米卡星亚胺培南多粘菌素替加环素/左氧氟沙星替加环素/阿米卡星替加环素/亚胺培南替加环素/多粘菌
14、素541664160.250.25/4NSNSNS1141664160.50.25/41/16NSNS16816128160.1252/4NSNS2/0.036248220.25NSNS0.25/0.5NS7148256160.5NS1/64NSNS7541612820.50.25/4NSNS1/0.1258048128320.25NSNS0.25/8NSPrincipe L,et al.Ann Clin Microbiol Antimicrob.2009;8：18.一项对21株自ICU患者分离的MDR鲍曼不动杆菌进行的研究，分析替加环素与7种常用抗生素(阿米卡星、多粘菌素、亚胺培南、左氧氟沙
15、星、利福平、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)联用的体外相互作用替加环素联合其他抗生素，有效降低对MDR鲍曼不动杆菌的MIC值多粘菌素联合替加环素方案对于全耐药鲍曼不动杆菌杀菌作用更持久、有效替加环素时间杀菌试验多粘菌素时间杀菌试验多粘菌素/替加环素时间杀菌试验一项通过测定替加环素联合多粘菌素治疗感染全耐药鲍曼不动杆菌的动物肺炎模型，研究替加环素联合多粘菌素的有效性的临床研究Control组：未使用抗菌治疗方案Mutlu Yilmaz E,et al.Int J Antimicrob Agents.2012;40(4)：332-6.多粘菌素联合替加环素方案，对全耐药鲍曼不动杆菌表现杀菌作用
16、更持久，8h内(除稀释到1/4MIC的浓度外)几乎抑制全耐药鲍曼不动杆菌生长关于替加环素单药或联合方案治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染的临床研究一项回顾性2009年1月至2010年7月，纳入33例重症感染耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染患者接受替加环素单药或替加环素联合方案的临床治疗结果的研究Infection IF：2.7(2011)Guner R,et al.Infection.2011 Dec;39(6):515-8.替加环素单药或联合方案替加环素联合氨基糖苷类治疗方案替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗方案临床治疗成功率(%)15/226/921/33Guner R,et al.Infectio
17、n.2011 Dec;39(6):515-8.替加环素联合治疗方案治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染的临床成功率高替加环素联合治疗方案治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染临床成功率超过65%30II期临床试验提示增加替加环素给药剂量提高治疗HAP的疗效（n=108）治疗结束后治疗结束后10至至21天评估临床反应，定义为治愈、治疗失败或不确定天评估临床反应，定义为治愈、治疗失败或不确定Ramirez J,ACC 2013;37(4):1756-1762患者人群患者人群100mg 2次次/日日(n=36)75mg 2次次/日日(n=37)亚胺培南亚胺培南 1.0 q8h(n=35)临床可评价病例临床可评
18、价病例85%70%75%C-mITT(修正意向治疗病例修正意向治疗病例)71%53%53%微生物学可评价病例微生物学可评价病例80%69%80%XDR肠杆菌科细菌感染的治疗方案推荐XDR感染诊治与防控专家共识.2014.两药联合三药联合替加环素为基础的联合：替加环素+氨基糖苷类 替加环素+碳青霉烯类 替加环素+磷霉素 替加环素+多粘菌素多粘菌素为基础的联合：多粘菌素+碳青霉烯类 多粘菌素+替加环素 多粘菌素+磷霉素其他联合：磷霉素+氨基糖苷类（头孢他啶或头孢吡肟）+阿莫西林克拉维酸 氨曲南+氨基糖苷类替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗方案推荐两药联合三药联合舒巴坦或其合
19、剂为基础的联合：（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）+替加环素 （头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）+多西环素 舒巴坦+碳青霉烯类替加环素为基础的联合：替加环素+（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）替加环素+碳青霉烯类 替加环素+多粘菌素多粘菌素为基础的联合：多粘菌素+碳青霉烯类 多粘菌素+替加环素头孢哌酮舒巴坦+替加环素+碳青霉烯类头孢哌酮舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类亚胺培南+利福平+（多粘菌素或妥布霉素）XDR感染诊治与防控专家共识.2014.小 结 XDR细菌感染率和死亡率逐年增加，已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题 针对XDR感染治疗，需采用早期联合的治疗方案，并根据致病菌株的Mic和药物Pk/Pd选择合适的治疗方案 针对XDR的肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌，推荐以替加环素和多粘菌素为基础的联合方案谢 谢
