1、COPD的气道炎症及治疗进展的气道炎症及治疗进展四川省医学科学院四川省人民医院干部医疗科李小惠 COPD的气道炎症的气道炎症 控制控制COPD，重在预防急性加，重在预防急性加重和延缓疾病进展重和延缓疾病进展 COPD的抗炎治疗进展的抗炎治疗进展COPD的定义的定义COPDChronic Abstructive Pulmonary Disease)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病 气流受限不完全可逆、呈进行性发展 与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关 COPD主要累及肺脏，但也可引起全身的不良效应 FEV1/FVC70%COPD的气道炎症的气道炎症慢性支气管炎慢性支
2、气管炎细支气管炎细支气管炎肺气肿肺气肿COPD炎症存在于肺脏各部位炎症存在于肺脏各部位www.goldcopd.orgCOPD:以炎症为核心的多因素构成的疾病结构改变结构改变支气管收缩支气管收缩全身效应全身效应粘液纤毛粘液纤毛功能障碍功能障碍气流受限气流受限炎症细胞数量炎症细胞数量/活性增加活性增加炎症介质水平升高炎症介质水平升高:IL-8,TNF-,LTB-4 和氧化剂和氧化剂引起蛋白酶引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡抗蛋白酶失衡杯状细胞增生杯状细胞增生/黏膜化黏膜化生生粘液腺肥大粘液腺肥大平滑肌质量增加平滑肌质量增加气道纤维化气道纤维化肺泡破坏肺泡破坏营养状态差营养状态差BMIBMI降低降低骨骼肌
3、损伤骨骼肌损伤虚弱无力虚弱无力萎缩萎缩失去肺泡附着失去肺泡附着弹性回缩力丧失弹性回缩力丧失平滑肌收缩增强平滑肌收缩增强气道炎症气道炎症粘液分泌过多粘液分泌过多粘液纤毛运输粘液纤毛运输减少减少粘膜损伤粘膜损伤AGN Agusti.Respiratory Medicine 2005;99:670-682SRD-2010-SS-01-0772受损的呼吸道黏膜受损的呼吸道黏膜P K JefferyScanning electron micrograph showing bacterial damage to the cilia and epithelium黏膜下层黏液的分泌腺黏膜下层黏液的分泌腺*p
4、0.001肺功能降低与气道黏液分泌的相关性肺功能降低与气道黏液分泌的相关性252010无黏液无黏液黏液黏液慢性黏液分泌慢性黏液分泌 FEV1 下降下降(ml/year)0155-5*Vestbo et al.Am J Respir Crit Care Med.1996 May;153(5):1530-5COPD中中 CD8+T淋巴细胞在小气道的浸润淋巴细胞在小气道的浸润Saetta Am J Respir Crit Care Med.1999 Nov;160(5 Pt 2):S17-20气流受限和气流受限和 CD8+T-细胞渗透的相关细胞渗透的相关Saetta M et al.Am J Res
5、pir Crit Care Med.1998 Mar;157(3 Pt 1):822-6CD8+(细胞数细胞数/mm2)FEV1(%预期的预期的)1000001105070904002008006006080100p 30 201000中性粒细胞中性粒细胞(%)9020-308060705040FEV1 减退减退(ml/年年)*p 0.01肺泡区的巨噬细胞肺泡区的巨噬细胞Saetta.2002组织和肺泡腔的巨噬细胞与肺气肿的关系组织和肺泡腔的巨噬细胞与肺气肿的关系巨噬细胞巨噬细胞(x107/m2 表面积表面积)肺气肿肺气肿%0060200050003000205040100040001030组
6、织组织气腔气腔Retamales et al.Am J Respir Crit Care Med.2001 Aug 1;164(3):469-73 COPD患者的杯状细胞患者的杯状细胞 Saetta et al.AJRCCM 2000气道杯状细胞与气流受限相关气道杯状细胞与气流受限相关Saetta et al.AJRCCM 2000FEV1/FVC(%)杯状细胞杯状细胞/mm210050070609080102030p=0.002LTB-4 在吸烟者及在吸烟者及COPD患者的痰液里的水平患者的痰液里的水平 Profita et al.Am J Physiol Cell Physiol.2000
7、 Oct;279(4):C1249-58605423LTB-4(ng/ml)1*p=0.001*p=0.009*对照组对照组COPD患者组患者组吸烟组吸烟组COPD患者气道平滑肌增厚不吸烟COPDSaetta.1998气道平滑肌增厚与气流受限相关气道平滑肌增厚与气流受限相关Saetta et al.AJRCCM 1998气道平滑肌增厚气道平滑肌增厚(m)FEV1(占预计值占预计值%)400401030206080100120p=0.009COPD肺部炎症肺部炎症“溢出溢出”，产生全身炎症和全身效应产生全身炎症和全身效应 肺癌肺癌外周肺炎症外周肺炎症缺血性心脏缺血性心脏病病心力衰竭心力衰竭骨质疏
8、松骨质疏松糖尿病糖尿病代谢综合征代谢综合征正色素性贫正色素性贫血血抑郁抑郁全身炎症全身炎症IL-6,IL-1,TNF-骨骼肌萎缩骨骼肌萎缩恶液质恶液质急性时相蛋白急性时相蛋白:C反应蛋白反应蛋白血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白A表面活性蛋白表面活性蛋白D“溢出溢出”Barnes and Celli,Eur Respir J 2009骨骼肌萎缩骨骼肌萎缩恶液质恶液质急性时相蛋白急性时相蛋白:C反应蛋白反应蛋白血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白A表面活性蛋白表面活性蛋白D全身炎症全身炎症IL-6,IL-1,TNF-缺血缺血性心性心脏病脏病心力心力衰竭衰竭抑郁抑郁骨质骨质疏松疏松糖尿病糖尿病代谢综代谢综合征合
9、征正色正色素性素性贫血贫血死亡率死亡率生活质量气道炎症气道炎症 肺功能加快下降肺功能加快下降反复反复急性加重急性加重COPD:多种临床特征多种临床特征以急性加重和疾病进展为核心以急性加重和疾病进展为核心Wedzkha JA,et al.Lancet 2007;370:786-796肺功能越差的患者，急性加重发生风险越高肺功能越差的患者，急性加重发生风险越高25FEV1(L)2.52.00.50 1.542.403.01.5COPD急性加重急性加重/年年2.501.0S.Burge et al.ERJ 2003;21:46s 31发生急性加重的患者，运动耐力越差发生急性加重的患者，运动耐力越差
10、COPD急性加重对患者感知的主观结果的影响急性加重对患者感知的主观结果的影响急性加重者急性加重者=140无急性加重者无急性加重者=70 基线基线 急性加重急性加重 6个月个月 12 个月个月 基线基线 6个月个月 12个月个月Cote CG et al.Chest 2007;131:696-704频繁发生急性加重的患者，频繁发生急性加重的患者，生活质量更差生活质量更差无无1次次 2次次FEV150%FEV150%所有所有P=0.0432P=0.2448P=0.1346P=0.0231P=0.329P=0.00477无急性加重 急性加重Llor C et al,Int J Clin Pract
11、2008;62(4):585592Donaldson et al.Thorax 2002;57:847-52 109例例COPD患者为期患者为期4年研年研究，急性加重对肺功能的影究，急性加重对肺功能的影响响频发加重，每年下降频发加重，每年下降 4.22%非频发加重，每年下降非频发加重，每年下降3.59%频繁的频繁的COPD急性加重加速疾病进展急性加重加速疾病进展FEV1(L)0.750.800.850.900.9501234年年急性加重发生更频繁，程度更严重，急性加重发生更频繁，程度更严重，均会增加患者的死亡风险均会增加患者的死亡风险1.00.80.60.40.20.0010203040506
12、0时间时间（月）（月）AP0.0002BP=0.069CP3次的患者次的患者 1.00.80.60.40.20.00102030405060(1)(3)(4)生存概率生存概率P0.0001(2)NSNSP=0.005P0.0001时间时间（月）（月）组组(1)无急性加重的患者无急性加重的患者组组(2)急性加重，需急诊治疗但无需住院急性加重，需急诊治疗但无需住院组组(3)急性加重，需要一次住院治疗急性加重，需要一次住院治疗组组(4)急性加重，需要再次住院治疗急性加重，需要再次住院治疗Soler-Catalua JJ,et al.Thorax.2005;60:925-931.小结小结 COPD是以
13、炎症为核心是以炎症为核心的多因素构成的疾病，的多因素构成的疾病，并驱动着疾病进展并驱动着疾病进展SRD-2010-SS-01-0771 控制控制COPD，重在预，重在预防急性加重和延缓疾病防急性加重和延缓疾病进展进展 如何进行抗炎治疗？如何进行抗炎治疗？单用单用ICSICS的抗炎作用有限的抗炎作用有限 与与ICSICS相比，长效的相比，长效的B2B2受体激受体激动剂联合动剂联合ICSICS抗炎作用更广泛更抗炎作用更广泛更强大，能更好改善气流受限强大，能更好改善气流受限 他汀类和白三烯受体拮抗剂他汀类和白三烯受体拮抗剂实验设计：双盲 安慰剂对照 随机研究 丙酸氟替卡松FP500ug bid(经干
14、粉吸入器)(n=16)安慰剂(n=14)治疗COPD，持续3月 在基线时和治疗3月后进行支气管活检均值(标准差)CD4CD8EG2CD45NE肥大细胞CD68安慰剂16例治疗前5.05(4.3)15.16(10.5)8.12(5.4)41.66(24.2)10.56(7.8)8.26(4.93)11.51(14.3)治疗3月后9.93(7.3)13.9(8.73)7.29(6.1)36.07(18.5)7.95(4.8)12.22(6.4)6.08(4.6)丙酸氟替卡松500gBi14例治疗前11.90(14.0)18.10(12.8)7.91(6.9)48.33(34.4)13.9(20.1
15、)8.51(5.23)10.40(9.1)治疗3月后13.28(16.8)17.44(18.0)10.31(12.6)38.53(38.8)16.20(19.8)6.45(5.9)7.12(5.3)统计学意义NSNSNSNSNSP=0.04NSNE中性粒细胞弹性蛋白酶；NS差异无统计学意义支气管上皮下炎症细胞计数支气管上皮下炎症细胞计数Hattotuwa KL,et al.AJRCCM2002;165:1592-96单用吸入性糖皮质激素单用吸入性糖皮质激素(如氟替卡松如氟替卡松)具有抗具有抗COPD肺部炎症作用，但作用有限肺部炎症作用，但作用有限SRD-2010-SS-01-0770沙美特罗沙
16、美特罗/氟替卡松氟替卡松:丙酸氟替卡松和沙美特罗联合丙酸氟替卡松和沙美特罗联合治疗药物治疗药物HOOCOC2H5C=0COSCH2FOCH3FF长效长效 2 2受体激动剂受体激动剂-沙美特罗沙美特罗CHCH2NHCH2OHOH OOHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2 CH2丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松准纳器准纳器SRD-2010-SS-01-0771沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松：FP与沙美特罗在分子水平与沙美特罗在分子水平的协同互补的协同互补吸入吸入糖皮质激素（丙酸氟替卡松）糖皮质激素（丙酸氟替卡松）：增加人体肺部 2-受体的转录，增加2-受体蛋白的合成，
17、减少和降低2-受体的脱敏和耐受。长效长效 2受体激动剂（沙美特罗）受体激动剂（沙美特罗）：已被证实可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松沙美特罗沙美特罗无活性激素受体无活性激素受体预激活预激活 2受体蛋白合成受体蛋白合成抗炎作用抗炎作用无活性激素受体无活性激素受体转录因子作用转录因子作用活性活性Barnes PJ.ERJ 2002;19:182191氟替卡松与沙美特罗具有分子水平及受体水平的协同作用氟替卡松与沙美特罗具有分子水平及受体水平的协同作用 试验设计：140例中重度COPD(平均年龄,64 yr)随机
18、双盲，试验前1周支气管活检，第三个月再次活检，舒利迭50/500g bid(n=67,平均FEV1 58.4%)安慰剂 bid(n=73,平均FEV1 59.3%)沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松广泛减少COPD炎性标志物Barnes et al AJRCCM 2006;173:736舒利迭舒利迭 50/500 g安慰剂安慰剂(%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-+p=0.007肥大细胞肥大细胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-+p=0.05580400301050607020201030有利于有利于SALM/FP的变化的变化患者的患者
19、的FEV1 为预计值的为预计值的40-80%支气管活检标本中炎症标志物SRD-2010-SS-01-0770FP-安慰剂安慰剂舒利迭舒利迭-FPP=0.04舒利迭舒利迭-安慰安慰剂剂P0.03FP=丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松-44.67(-90.0 1.6)治疗差异治疗差异(95%CI)治疗差异治疗差异(95%CI)FP-安慰剂安慰剂-29.36(-57.8-0.9)-31.68(-61.1-2.3)巨噬细胞巨噬细胞-2.32(-32.5-27.8)与FP相比，舒利迭显著减少支气管粘膜活检标本的炎症细胞沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松：抗炎作用比单用ICS更强大Bourbeau J,et al
20、.Throax 2007;62:938-943CD8+T淋巴细胞淋巴细胞舒利迭舒利迭-FPP=0.01舒利迭舒利迭-安慰剂安慰剂P 0.001-53.4(-96 -9)-98.05(-143.1-53.0)SRD-2010-SS-01-0770 沙美特罗沙美特罗/氟替卡松治疗第氟替卡松治疗第1天，迅速显著改善肺功能天，迅速显著改善肺功能TRISTAN研究研究Vestbo et al.Thorax 2005*与安慰剂相比，与安慰剂相比，P0.001PEF=呼气流量峰值呼气流量峰值1465例患者的FEV1 为预计值的25%70%*PEF变化变化(L/min)105051015202530天数024
21、68101214安慰剂沙美特罗氟替卡松沙美特罗/氟替卡松*第第1天天沙美特罗沙美特罗/氟替卡松治疗氟替卡松治疗25天，天，迅速显著改善迅速显著改善COPD症状症状Vestbo et al.Thorax 2005第第2天天呼吸困难显著改善呼吸困难显著改善（P0.001）症状评分=3症状评分=2症状评分=4症状评分=3症状评分=2症状评分=4症状评分=1第第5天天夜间憋醒显著改善夜间憋醒显著改善（P0.001）症状评分=3 或 4第第4天天咳嗽显著改善咳嗽显著改善（P0.029）沙美特罗沙美特罗/氟氟替卡松替卡松安慰剂Mahler DA et al,AJRCCM 2002沙美特罗沙美特罗/氟替卡松
22、治疗氟替卡松治疗1周，迅速显著改善呼吸困难周，迅速显著改善呼吸困难1与安慰剂相比，P0.052与沙美特罗相比，P0.053与丙酸氟替卡松相比，P0.05沙美特罗沙美特罗 50 g bd沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松 50/500 g bd安慰剂安慰剂氟替卡松氟替卡松 500 g bd11,2,300.511.522.530246812162024EP时间(周)过渡性呼吸困难过渡性呼吸困难指数评分指数评分临床上有意义的差别1周周沙美特罗沙美特罗/氟替卡松治疗氟替卡松治疗2月显著改善生活质量月显著改善生活质量安慰剂SFC周SGRQ分数变化更差更好最小临床重要性差异（MCID）52Calverl
23、ey et al Lancet 2003；361：449TORCH研究结果研究结果:治疗治疗3年期间，年期间，沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松显著显著改善生活质量改善生活质量 5 5 4 4 3 3 2 2 1 10 01 12 23 30 02424484872729696120120156156校正的校正的SGRQSGRQ总分的平均变化总分的平均变化 (分分)时间时间 (周周)安慰剂安慰剂SALMSALM*FPFP*与安慰剂相比p=0.057;与安慰剂相比p 0.001;与安慰剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松相比p 0.001;竖线段代表标准误受试者人数受试者人数 11491149114811
24、481155115511331133854854906906942942941941781781844844848848873873726726807807807807814814675675723723751751773773635635701701686686731731569569634634629629681681舒利迭舒利迭Calverley et al.NEJM 2007SRD-2010-SS-01-0769急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化。急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化。次/年*与安慰剂组相比，与安慰剂组相比，P=0.00
25、21COPD所有急性加重平均年发生率所有急性加重平均年发生率39%*1.350.8100.20.40.60.811.21.41.6沙美特罗沙美特罗/氟替氟替卡松治疗卡松治疗组组安慰剂组安慰剂组Zheng JP et al.Chest 2007;132:1756 沙美特罗沙美特罗/氟替卡松治疗治疗氟替卡松治疗治疗6月，显著减少急性加重月，显著减少急性加重中国注册临床研究中国注册临床研究沙美特罗沙美特罗/氟替卡松治疗治疗氟替卡松治疗治疗44周，显著减少急性加重周，显著减少急性加重Kardos et al.AJRCCM 2007;175:144-9.急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗
26、的病情恶化急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化 SALM/FP(n=507)*SALM(n=487)*P0.00012.001.51.0中重度急性加重年下降率中重度急性加重年下降率/患者患者0.535%沙美特罗沙美特罗/氟替卡松治疗治疗氟替卡松治疗治疗1年，显著减少急性加重年，显著减少急性加重TRISTAN研究研究*P 0.001 vs 安慰剂安慰剂;P 0.002 vs 安慰剂安慰剂;Calverley et al.Lancet 2003 Calverley Int J COPD 2006安慰剂安慰剂沙美特罗沙美特罗 50 g bd氟替卡松氟替卡松 500 g bd沙
27、美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松所有患者所有患者FEV1 预计值预计值50%的患者的患者次数/人/年次数/人/年需口服激素的急性加重需口服激素的急性加重 沙美特罗沙美特罗/氟替卡松治疗治疗氟替卡松治疗治疗3年，显著减少中重度急性加年，显著减少中重度急性加重重TORCH研究研究Calverley et al.NEJM 2007;356:775-789*与安慰剂相比，与安慰剂相比，P 0.001;与沙美特罗相比，与沙美特罗相比，P=0.002;与丙酸氟替卡松相比，与丙酸氟替卡松相比，P=0.024急性加重平均次数急性加重平均次数/年年减少25%安慰剂安慰剂沙美特罗沙美特罗氟替卡松氟替卡松舒利迭舒利
28、迭急性加重定义：症状恶化需要抗生素、全身性糖皮质激素、住院或这些疗法联合治疗。50TORCH:沙美特罗沙美特罗/氟替卡松治疗氟替卡松治疗3年年显著延缓疾病进展显著延缓疾病进展治疗组*与安慰剂相比与安慰剂相比P=0.004,(16ml/yr),*P0.001注：这是事后分析注：这是事后分析0-20-30-40-50-60-10-55安慰剂安慰剂-42*沙美特罗沙美特罗-42*丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松-39*舒利迭舒利迭校正的FEV1下降速率(ml/yr)-30非非COPD 患者患者Calverley et al.NEJM 2007;356:775-789 TORCH:沙美特罗沙美特罗/氟替卡松对
29、不同严重度氟替卡松对不同严重度COPD患者患者全因死亡率的作用全因死亡率的作用相对相对 33%相对相对 5%相对相对 30%Jenkins CR.et al.Res.Research 2009;10:59TORCH:治疗依从性更好的患者，治疗依从性更好的患者，沙美特罗沙美特罗/氟替卡松能更好减少死亡率氟替卡松能更好减少死亡率J Vestbo,et al.Thorax online 23 Aug.2009至事件发生的时间（周）至事件发生的时间（周）SFC 50/500治疗时间36个月TORCH研究结果研究结果:沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松治疗治疗3 3年年安全性良好安全性良好3 3年期间舒
30、利迭治疗中重度年期间舒利迭治疗中重度COPDCOPD患者，总体耐受性良好患者，总体耐受性良好尽管舒利迭治疗组肺炎病例报告增多，但肺炎所致死亡率并无尽管舒利迭治疗组肺炎病例报告增多，但肺炎所致死亡率并无相应增加相应增加TORCH研究再分析结果显示，肺炎风险因素包括研究再分析结果显示，肺炎风险因素包括年龄年龄 55岁岁FEV1 预计值预计值50过去过去1年发生急性加重史年发生急性加重史呼吸困难评分恶化呼吸困难评分恶化体质指数体质指数 25kg/m2总的骨折概率和发生非创伤性骨折的概率在治疗组间均无差别总的骨折概率和发生非创伤性骨折的概率在治疗组间均无差别BMDBMD和出现白内障的病例数在治疗组间没
31、有差别和出现白内障的病例数在治疗组间没有差别Calverley et al.NEJM 2007SRD-2010-SS-01-0769中国注册研究结果显示中国注册研究结果显示沙美特罗沙美特罗/氟替卡松治疗氟替卡松治疗COPD安全性良好安全性良好Zheng JP et al.Chest 2007不良事件发生率（%）SRD-2010-SS-01-0769他汀类白三烯受体拮抗剂近来一些研究显示：COPD患者的诱导痰和支气管肺泡灌洗液中，白三烯浓度明显增高。白三烯受体拮抗剂是主要抑制白三烯B4（LTB4）的致炎效应，削弱LTB4诱导的白细胞与内皮细胞的黏附，减少炎性介质、各种蛋白酶及氧自由基产生CHIN
32、ESE JOURNAL OF CLINICAL PHARMACY 1007-4406(2006)02-0110-03白三烯受体拮抗剂孟鲁司特白三烯受体拮抗剂孟鲁司特能为COPD稳定期患者带来临床益处在一项对COPD稳定期患者应用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗至少12月的研究观察中发现：RESPIRATORY MEDICINE(2004)98,134-13858总结总结 COPD患者气道内存在广泛的炎症患者气道内存在广泛的炎症 控制控制COPD，重在预防急性加重和延缓疾病进，重在预防急性加重和延缓疾病进展。展。沙美特罗沙美特罗/丙酸氟替卡松是以预防急性加重和丙酸氟替卡松是以预防急性加重和延缓疾病进
33、展为核心的治疗。延缓疾病进展为核心的治疗。他汀类的药物、白三烯受体拮抗剂在他汀类的药物、白三烯受体拮抗剂在COPD患患者的抗炎治疗有待进一步探索和研究者的抗炎治疗有待进一步探索和研究谢谢 谢谢59迈向迈向COPD健康的变革健康的变革TOwards a Revolution in COPD Health TORCH研究研究SRD-2010-SS-01-0769全球全球4242个国家个国家444444家研究中心参加了家研究中心参加了TORCH研究研究SRD-2010-SS-01-0769TORCH研究研究设计研究研究设计Calverley et al.NEJM 2007SRD-2010-SS-01
34、-0769研究结果研究结果1:1:主要终点主要终点-治疗治疗3 3年期间年期间,舒利迭舒利迭 降低全因死亡率降低全因死亡率竖线段代表标准误1524152415331533146414641487148713991399142614261293129313391339存活人数存活人数0 02 24 46 68 8101012121414161618180 012122424363648486060727284849696 108108 120120 132132 144144 156156到死亡的时间(周数)死亡概率死亡概率 (%)(%)舒利迭 12.6%12.6%安慰剂 15.2%15.2%H
35、R 0.825,p=0.052HR 0.825,p=0.052危险性降低幅度17.5%2.6%2.6%绝对降低幅度Calverley et al.NEJM 2007SRD-2010-SS-01-0769舒利迭舒利迭 降低降低全因死亡率的临床意义全因死亡率的临床意义主要结果有什么意义主要结果有什么意义?统计学专家认为统计学专家认为 p 0.05是人为的分界点，是人为的分界点，p值在值在0.055到到 0.045之间都可以得到相似的结论之间都可以得到相似的结论1TORCH研究中舒利迭改善死亡率程度与其他治疗对生研究中舒利迭改善死亡率程度与其他治疗对生存率作用的程度相似存率作用的程度相似 COPD患
36、者的戒烟患者的戒烟2 呼吸衰竭时的无创性通气呼吸衰竭时的无创性通气3 他汀类用于心血管病他汀类用于心血管病4 ACE抑制剂治疗血管疾病抑制剂治疗血管疾病51.Altman 1991;2.Anthonisen et al.Ann Intern Med 2005 3.Peter et al.Crit Care Med 2002;4.Wilt et al.Arch Intern Med 20045.Flather et al.Lancet 2000SRD-2010-SS-01-0769研究结果研究结果2:2:治疗治疗3 3年时年时,舒利迭舒利迭 减少中重度急性加重发生率减少中重度急性加重发生率*与安
37、慰剂相比p 0.001;与沙美特罗相比p=0.002;与丙酸氟替卡松相比p=0.024每年急性加重的平均次数每年急性加重的平均次数1.131.130.970.97*0.930.93*0.850.85*降低降低25%25%0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.2安慰剂安慰剂沙美特罗沙美特罗丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松舒利迭舒利迭治疗治疗Calverley et al.NEJM 2007SRD-2010-SS-01-0769与治疗重度与治疗重度COPD一致，舒利迭一致，舒利迭 显著显著改善中度改善中度COPD的急性加重的急性加重TORCH data,presented
38、at 2009ATS基线时使用支气管扩张剂后FEV1占预计值%*与安慰剂相比，P0.001减少31,P0.001减少26,P2与安慰剂组相比下降的百分比与安慰剂组相比下降的百分比过去一年中急性加重次数过去一年中急性加重次数舒利迭氟替卡松沙美特罗Jenkins CR,Calverley P,Anderson J,et al.ERS 2007TORCH研究中，基线时40%患者在研究前1年无急性加重SRD-2010-SS-01-0769研究结果研究结果3:治疗治疗3年期间，舒利迭年期间，舒利迭 显著显著改善生活质量改善生活质量 5 5 4 4 3 3 2 2 1 10 01 12 23 30 024
39、24484872729696120120156156校正的校正的SGRQSGRQ总分的平均变化总分的平均变化 (分分)时间时间 (周周)安慰剂安慰剂SALMSALM*FPFP*与安慰剂相比p=0.057;与安慰剂相比p 0.001;与安慰剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松相比p 0.001;竖线段代表标准误受试者人数受试者人数 1149114911481148115511551133113385485490690694294294194178178184484484884887387372672680780780780781481467567572372375175177377363563570170
40、1686686731731569569634634629629681681舒利迭舒利迭Calverley et al.NEJM 2007SRD-2010-SS-01-0769TORCH FEB 07研究结果研究结果4:治疗治疗3年时，年时，舒利迭舒利迭显著改善显著改善使用支气管扩张剂后的使用支气管扩张剂后的FEV1FEV1校正的平均校正的平均 FEV1 变化量变化量(mL)024487296120156时间时间(周周)15010050050100安慰剂安慰剂SALMFP*舒利迭舒利迭15241521153415331248131713461375留在研究中的留在研究中的受试者人数受试者人数11
41、281218123012811049112711571180979105410781139906101210061073819934908975*与安慰剂相比p 0.001;与沙美特罗和丙酸氟替卡松相比p 0.001Calverley et al.NEJM 2007SRD-2010-SS-01-0769治疗治疗3年时，年时，舒利迭舒利迭显著延缓疾病进展显著延缓疾病进展治疗组*与安慰剂相比与安慰剂相比P=0.004=0.004,*P0.001注：这是事后分析注：这是事后分析0-20-30-40-50-60-10-55安慰剂安慰剂-42*沙美特罗沙美特罗-42*丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松-39*舒利
42、迭舒利迭校正的校正的FEVFEV1 1减退速度减退速度 (ml/yr)-30非非COPD 患者患者Celli BR,et al.Am J Respir Crit Care Med.2008;178:332-8.16ML/年SRD-2010-SS-01-0769与治疗重度与治疗重度COPD一致，舒利迭一致，舒利迭 显著显著延缓中度延缓中度COPD的疾病进展的疾病进展Jenkins et al Respiratory Research 2009;10(59)Gold 2Gold 3Gold 4FEV1的降低（ml/yr)减少16ml/yr减少16ml/yr减少11ml/yrSRD-2010-SS-
43、01-0769研究结果研究结果5:舒利迭舒利迭 治疗治疗3 3年年安全性良好安全性良好3 3年期间舒利迭治疗中重度年期间舒利迭治疗中重度COPDCOPD患者，总体耐受性良好患者，总体耐受性良好尽管舒利迭治疗组肺炎病例报告增多，但肺炎所致死亡率并无尽管舒利迭治疗组肺炎病例报告增多，但肺炎所致死亡率并无相应增加相应增加TORCH研究再分析结果显示，肺炎风险因素包括研究再分析结果显示，肺炎风险因素包括年龄年龄 55岁岁FEV1 预计值预计值50过去过去1年发生急性加重史年发生急性加重史MRC呼吸困难评分恶化呼吸困难评分恶化体质指数体质指数 25kg/m2总的骨折概率和发生非创伤性骨折的概率在治疗组间
44、均无差别总的骨折概率和发生非创伤性骨折的概率在治疗组间均无差别BMDBMD和出现白内障的病例数在治疗组间没有差别和出现白内障的病例数在治疗组间没有差别Calverley et al.NEJM 2007SRD-2010-SS-01-0769TORCH研究的结论研究的结论TORCH是第一个证明药物治疗对是第一个证明药物治疗对COPD患者的生存率有益的患者的生存率有益的研究研究舒利迭治疗使死亡率相对降低舒利迭治疗使死亡率相对降低17.5%,绝对降低绝对降低2.6%，有重，有重要的临床意义，其效果与他汀类治疗冠心病以及要的临床意义，其效果与他汀类治疗冠心病以及COPD患者患者戒烟的效果相当戒烟的效果相
45、当舒利迭还降低了急性加重发生率，改善了患者的健康状况和舒利迭还降低了急性加重发生率，改善了患者的健康状况和延缓了肺功能下降延缓了肺功能下降 与安慰剂相比，减少中重度急性加重的风险达与安慰剂相比，减少中重度急性加重的风险达25 显著改善健康状况，优于其成分药物和安慰剂显著改善健康状况，优于其成分药物和安慰剂 显著改善肺功能，延缓肺功能下降达显著改善肺功能，延缓肺功能下降达16ml/年，优于其成分药物和安年，优于其成分药物和安慰剂慰剂舒利迭治疗舒利迭治疗3年的总体耐受性良好。肺炎例数增加，但肺炎所年的总体耐受性良好。肺炎例数增加，但肺炎所致死亡人数无相应增加。致死亡人数无相应增加。Calverle
46、y et al.NEJM 2007SRD-2010-SS-01-0769舒利迭舒利迭 50/50050/500g g 一天两次治一天两次治疗中国疗中国COPD患者的疗效和安全患者的疗效和安全性性一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心研究心研究SRD-2010-SS-01-0769目的比较在常规治疗的基础上加用沙美特罗替卡松干粉剂比较在常规治疗的基础上加用沙美特罗替卡松干粉剂50/50050/500g bidg bid和安慰剂经准纳器和安慰剂经准纳器 给药治疗给药治疗COPDCOPD患者患者2424周的疗周的疗效和安全性效和安全性主要疗效终点支气管
47、扩张剂使用前支气管扩张剂使用前FEVFEV1 1次要疗效终点健康状况健康状况(SGRQ)(SGRQ)，缓解用药万托林用量，夜间憋醒，支气管，缓解用药万托林用量，夜间憋醒，支气管扩张剂使用后扩张剂使用后FEVFEV1 1，COPDCOPD急性加重急性加重基线入选标准中国患者，确诊中国患者，确诊COPDCOPD（ERSERS定义），定义），40-7940-79岁岁支气管扩张剂使用前支气管扩张剂使用前FEVFEV1 1%25%-70%25%-70%预计值预计值，支气管扩张剂使用支气管扩张剂使用后后FEVFEV1 1/FVC/FVC 70%70%，FEVFEV1 1可逆性可逆性 预计值预计值10%10
48、%研究设计研究设计SRD-2010-SS-01-0769研究设计研究设计(续续)SRD-2010-SS-01-0769 研究结果研究结果1：舒利迭：舒利迭显著改善肺功能显著改善肺功能0.0000.0000.0940.1130.1120.1000.0290.0300.0220.0140.0000.0200.0400.0600.0800.1000.12004812162024治疗周数用支气管扩张剂后FEV1(L)试验组对照组(支气管扩张剂使用后支气管扩张剂使用后FEV1)(支气管扩张剂使用前支气管扩张剂使用前FEV1)SRD-2010-SS-01-0769研究结果研究结果2：舒利迭：舒利迭 显著减
49、少急性加重风险显著减少急性加重风险SRD-2010-SS-01-0769 研究结果研究结果3：舒利迭：舒利迭 显著改善生活质量显著改善生活质量 降低降低SGRQ评分评分4分：有临床意义的改变分：有临床意义的改变SFC安慰剂总SCRQ评分的改变SRD-2010-SS-01-0769研究结果研究结果4：舒利迭：舒利迭治疗治疗COPD安全安全性良好性良好Zheng JP et al.Chest 2007不良事件发生率（%）SRD-2010-SS-01-0769舒利迭舒利迭 50/500ug50/500ug中国注册临床结论中国注册临床结论与常规治疗相比，在常规治疗基础上加用舒利迭 50/500g一天两
50、次治疗中国COPD患者，可以：显著改善FEV1显著减少COPD急性加重的风险达39%显著改善生活质量 安全性良好Zheng JP et al.Chest 2007SRD-2010-SS-01-0769总结总结 TORCH研究和舒利迭研究和舒利迭50/500ug COPD中国注册中国注册临床研究都证实舒利迭能显著减少急性加重临床研究都证实舒利迭能显著减少急性加重 TORCH研究还证实舒利迭是目前唯一经证实能够研究还证实舒利迭是目前唯一经证实能够显著延缓整体显著延缓整体COPD人群疾病进展的药物人群疾病进展的药物 舒利迭舒利迭50/500ug是治疗是治疗COPD的理想选择的理想选择SRD-2010
