1、2015 年ESC/ERS 肺动脉高压诊断与治疗指南解读 肺动脉高压（PH）是一种涉及多个学科的临床 病理生理综合征，病变主要累及心血管及呼吸系统。近几十年来，PH 的遗传学、分子生物学、诊断评估技术和治疗措施都取得了很大的进展，2015 年 8 月欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲呼吸病学会（ERS）联合发布了新的PH 诊断与治疗指南。一 肺动脉高压的定义 PH 的定义为一种由多种原因引起的静息状态下右心导管测得的平均肺动脉压（mPAP）25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）血液动力学状态。动脉性肺动脉高压（PAH）是一类肺血管病理特点及临床特征相似的毛细血管前 PH，其诊断标准为右
2、心导管测得的 mPAP 25 mmHg，且肺小动脉楔压 15mmHg，肺血管阻力（PVR）3 wood 单位，并除外心肺疾病导致的 PH、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）及不明机制和（或）多种机制引起的 PH。新指南更新了 PH 的血液动力学定义，将毛细血管后 PH 根据肺动脉舒张压差（DPG）和 PVR 分为单纯性毛细血管后 PH（Ipc-PH）和毛细血管前、后混合性 PH（Cpc-PH）。定义血液动力学特点临床分类肺动脉高压mPAP 25 mmHg所有分类毛血管前肺动脉高压mPAP 25 mmHg1.动脉型肺动脉高压 PAWP 15 mmHg3.肺部疾病相关肺动脉高压；4.慢性血栓栓
3、塞性 肺动脉高压；5.不明机制和（或）多种因素所致 肺动脉高压毛细血管后肺动脉高压mPAP 25 mmHg2.左心疾病相关性肺动脉高压 PAWP 15 mmHg5.不明机制和（或）多种机制所致肺动脉高压单纯性毛细血管后肺动脉高压DPG 3 wood 单位注：mPAP：肺动脉平均压；PAWP：肺小动脉楔压；DPG：肺动脉舒张压差；PVR：肺血管阻力。1 mmHg=0.133 kPa肺动脉高压类别 包括的具体疾病1 动脉性肺动脉高压 特发性；可遗传性（真核生物翻译起始因子 2 激酶 4、其他）；药物和毒物所致；相 关性（结缔组织病、人类免疫缺陷病毒感染）特发性肺动脉高压；可遗传性肺动脉高压（骨成型
4、蛋白型受体、其他）；药物和毒物所致的肺动脉高压；疾病相关性肺动脉高压（结缔组织病、人类免疫缺陷病毒感染、门脉高压、先天性心脏病、血吸虫病）1 肺静脉闭塞性疾病和（或）肺毛细血管瘤病1 新生儿持续性肺动脉高压 2 左心疾病所致的肺动脉高压 收缩功能不全；舒张功能不全；瓣膜病；先天性/获得性左心流出道/流入道堵塞和先天性心肌疾病；先天性/获得性肺静脉狭窄3 肺部疾病和（或）低氧所致的肺动脉高压 慢性阻塞性肺疾病；间质性肺疾病；其他伴有限制性和阻塞性混合型通气障碍的肺部疾病；睡眠呼吸暂停；肺泡低通气；慢性高原缺氧；发育异常 4 慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉堵塞性疾病 慢性血栓栓塞性肺动脉高压
5、；其他肺动脉堵塞性疾病 肺血管肉瘤、其他肺血管内肿瘤、肺动脉炎、先天性肺动脉狭窄、寄生虫（包虫病）5 原因不明和（或）多种因素所致的肺动 血液系统疾病：慢性溶血性贫血，骨髓增生疾病，脾切除术后；系统性疾病，结节病，肺组织细胞增多症，淋巴管肌瘤病；代谢性疾病：糖原储积症，高雪氏病，甲状腺疾病；其他：肺肿瘤血栓性微血管病，纤维纵膈炎，慢性肾衰竭，节段性肺动脉高压二 肺动脉高压临床分类新指南更新了 PH 的临床分类，分类变化主要由以下几个方面：（1）在遗传性 PH 亚型中除骨成型蛋白型受体（BMPR2）基因突变外，增加其他基因突变类型引起的PH。（2）肺静脉闭塞病及肺毛细血管血管增生症（PVOD/P
6、CH）分类更加细化。（3）将新生儿持续性 PH 单独列为 1 类。（4）先天性或获得性左心流入或流出道梗阻、肺静脉狭窄及先天性心肌病引起的 PH 被列为第 2 大类。（5）第 4 大类 PH 定义为 CTEPH 及肺动脉阻塞引起的 PH。（6）由于慢性溶血引起的 PH 病理特点与其他 PAH 不同，因此被列入了第 5 大类。（7）节段性 PH 被列入第 5 大类 PH中。三 肺动脉高压的基因学 既往已经明确 BMPR-2 和活化素受体样激酶1（ALK1）基因突变与 PH 的发病有关。随着 PH 基因学的研究进展，近年来有报道发现了一些新的可以导致 PH 的基因突变：（1）骨成型蛋白型受体 1B
7、（BMPR1B）和转化生长因子 信号通路中的 SMAD9基因突变与遗传性毛细血管增多症引起的PH 有关。（2）转化生长因子 家族中的小窝蛋白-1（CAV1）和钾离子通道 3（KCNK3）基因突变也与 PH 发病有关。（3）约 25%的 PVOD/PCH 患者中均存在真核生物翻译起始因子 2 激酶 4（EIF2AK4）基因突变，而该基因突变存在于所有家族性PVOD/PCH患者中。四 肺动脉高压的诊断 PH 的主要诊断评估主要依据病史、症状、体征、心电图、X 线胸片、超声心动图、肺功能、动脉血气分析、核素肺通气/灌注扫描、肺 CT 和肺动脉增强 CT、心脏磁共振、血液和免疫血检查、腹部超声、右心导
8、管、肺血管扩张试验及肺动脉造影等技术手段。新指南更新了 PH 的诊断策略，主要体现在：（1）建议将超声心动图作为一线的 PH 无创筛查诊断技术，并首次根据超声心动图表现将 PH 诊断的可能性进行分级，根据分级决定下一步治疗；（2）建议 PAH 和 CTEPH 的诊断及鉴别诊断应在 PH 诊治中心进行。该诊断流程既能防止过度检查，也可提高 PH 诊断的正确率。近年来临床研究发现了一些新的提示 PH 的超声心动图表现。新指南依然强调 PH 的确诊要依靠右心导管检查。症状、体征、提示PH的病史超声心动图检查疑似PH寻找其他原因和（或）随访再次检查低度可能考虑PH的常见原因：左心疾病、肺部疾病，病史，
9、体征，危险因素，心电图，胸片，肺功能，高分辨率CT高度或中度可能确诊为第二、三类PH肺动脉高压严重/右心功能障碍转诊到肺动脉高压中心肺动脉高压不严重/无右心功能障碍治疗基础疾病否核素肺通气灌注扫描有无灌注缺损肺动脉高压诊治中心考虑CTEPH:行CT肺血管造影/右心导管和肺动脉造影是右心导管术：mPAP25mmHg,PAWP15mmHg,PVR3wu否寻找其他原因否PAH特异性检查是CHD门脉高压血吸虫病CTD药物素物HIV特发性PAH遗传性PAH特发性PVOD/PCH遗传性PVOD/PCH肺动脉高压诊断策略是是 支持肺动脉高压诊断的超声心动图表现心室 肺动脉 下腔静脉和右心房右心室与左心室基底
10、部直径比值大于 1.0室间隔反向运动（左心室离心指数大于 1.1）右心室流出道加速时间小于 105 ms 和（或）收缩中期凹陷舒张早期肺动脉反流速度 2.2 m/s下腔静脉直径大于 21mm，吸气塌陷率下降（深吸气时小于 50%，平静呼吸时小于 20%）舒张末期和收缩末期右心房面积变化大于 18 cm2 超声心动图评估肺动脉高压诊断可能性分级三尖瓣反流峰值速率 其他肺动脉高压 肺动脉高压 （m/s）超声心动图表现 可能性分级 2.8 或未测量 无 低度 2.8 或未测量 有 中度 2.93.4 无 中度 2.93.4 有 高度 3.4 不需要 高度 五 动脉性肺动脉高压 动脉性肺动脉高压的病情
11、评估（1）新指南总结了近几年的临床医学证据，根据患者的临床症状及相关检查指标建立了判断 PAH 预后的危险分层。（2）新指南中新增加的评估 PAH 患者病情的指标有心肺运动试验检测的 VE/VCO2、超声心动图检测的右心房面积、以及右心导管中检测的混合静脉血氧饱和度；另外，新指南将 6 分钟步行距离大于440 米作为患者低危状态的标准之一。（3）指南强调 PAH 患者应在 PH 诊治中心由有经验医师根据临床症状、运动试验、生化、超声心动图和血流动力学指标进行综合的评估及随访。指南建议每 36 个月对病情稳定的患者进行定期随访评估，通过治疗使患者达到或维持低危或中危状态。动脉性肺动脉高压的治疗（
12、1）近五年来，一些多中心临床试验结果为 PAH的治疗提供了新的循证医学证据，新版指南较 2009 年的指南在 PAH 的治疗方面有了较大的更新。（2）新指南更新了 PAH 的治疗流程，增加了新的动脉性肺动脉高压靶向治疗药物。动脉性肺动脉高压的危险分层低危(10%)预后决定因素 (1 年死亡率)右心衰竭的症状 无 无 有症状进展快慢 无 慢 快晕厥 有 偶尔晕厥 经常晕厥WHO 功能分级 6 分钟步行距离 440 m 165440 m 15 ml/(minkg)1115 ml/(minkg)65%预计值)(35%65%预计值)(35%预计值）NT-proBNP 1400 ng/L影像学检查右心房
13、面积 26 cm2心包积液 无 无或少量 有血液动力学右心房压14 mmHg心指数 2.5 L/(minm2)2.02.4 L/(minm2)2.0 L/(minm2)注：WHO：世界卫生组织；VE/VCO2：二氧化碳排出的通气当量；NT-proBNP：N 末端 B 型利钠肽原；SvO2：混合静脉血氧饱和度。影像学检查包括超声心动图和心脏磁共振成像。1 mmHg=0.133 kPaVE/VCO2 36 3644.9 45动脉性肺动脉高压的治疗策略（流程）PAH患者未经治疗的肺动脉高压专科中心确诊为PAH一般治疗支持治疗肺血管反应性试验（IAPH/HPAH/DPAH）阳性CCB 治疗阴性低危或中
14、危 （WHO-FC ）高危（WHO-FC）起始联合药物治疗包括静脉使用前列环素类药物 c起始单药治疗 b起始联合药物治疗 口服药物 b疗效不佳患者仍在接受PAH 治疗考虑就诊于肺移植中心两联或三联药物治疗疗效不佳列入等待肺移植术的名单 d注：CCB：钙拮抗剂；IPAH：特发性肺动脉高压；HPAH：遗传性肺动脉高压；DPAH：疾病相关性肺动脉高压；WHO-FC：世界卫生组织功能分级。a：一些 WHO-FC 级的患者为高危患者；b：安立生坦和他达那非治疗时患者预后优于单用其中一种药物治疗；c：无论是单药治疗还是联合治疗对于高危患者均应静脉使用前列环素类似物，可以降低 3 个月内的死亡率；d：也可选
15、择房间隔造口术作为肺移植的过渡治疗。新的动脉性肺动脉高压靶向治疗药物（1）马西替坦：是二联内皮素受体拮抗剂，SERAPHIN 研究纳入 742 例 PAH 患者，药物剂量为3 mg 或 10 mg，平均服药时间超过 100 周，结果显示，马西替坦可减缓运动能力下降、PAH 症状恶化及死亡。常见副作用包括贫血、鼻咽炎、咽喉疼痛、支气管炎、头疼和尿路感染。新指南推荐该药治疗WHO 级的 PAH 患者。目前该药物已在美国上市。（2）Riociguat（奥利西呱）：该药为可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，作用于一氧化氮-环磷酸鸟苷（NO-cGMP）通路，不依赖于 NO 而促进 cGMP 的生成。新近的PATE
16、NT 研究结果证实，Riociguat 可改善 PAH 和CTEPH 患者的运动耐量、血液动力学和 WHO 功能分级，并可以延迟临床恶化时间。其与 5 型磷酸二酯酶抑制剂合用可引起低血压和其他相关副作用，故两者是禁忌合用。（3）Selexipag（塞乐西帕）：为一种口服的前列环素受体激动剂，该药物及其代谢产物可以在体内模拟前列环素，激活前列环素受体。新近的 GRIPHON 研究证实单用该药或在其他药物基础上加用该药均可以降低终点事件（包括全因死亡、因病情加重住院、肺移植术和房间隔造口术）发生率 40%。新指南中作为级推荐的序贯治疗方案有：西地那非加马替生坦、波生坦加 Riociguat，内皮素
17、受体阻滞剂或 5 型磷酸二酯酶抑制剂加 Selexipag、依前列醇加西地那非。推荐的起始联合治疗为：安立生坦和他达那非（，B），相比单独用药，起始联合治疗可以改善患者预后。六 特殊类型的肺动脉高压 1、成人先天性心脏病相关性肺动脉高压 对于艾森曼格综合征患者，指南首先推荐使用波生坦（，B），在单一药物治疗效果不理想时可考虑联合治疗，若患者存在缺铁的证据应注意补充铁剂，有血栓栓塞和心力衰竭但没有咯血的患者可考虑抗凝治疗。关于先天性心脏病患者修补手术适应证选择的临床证据依然较少，新指南根据专家意见对手术适应证做了推荐，但证据级别较低（a，C）。对于没有手术指征的先天性心脏病相关性 PH 患者，能
18、否采用先应用靶向药物治疗达到修补手术适应证后再行手术治疗，仍有待于进一步的临床研究证实。关于成人先天性心脏病患者修补手术适应证的推荐PVRi(WUm2)PVR(WU)可否手术 推荐级别4 8 4.6 不可以 a，C 注：PVRi：肺血管阻力指数；PVR 肺血管阻力 2、结缔组织相关性肺动脉高压指南指出可以依据特发性 PH 的诊疗和治疗策略处理结缔组织病相关性 PH（，C），但需注意：（1）无 PH 症状的系统性硬化患者每年行超声心动图、肺一氧化碳弥散量及生物标记物进行检查，以明确有无肺间质病变和 PH；（2）需要多学科合作诊断治疗基础的结缔组织病，基础疾病的控制可以改善患者预后；（3）只有不到
19、 1%的结缔组织病相关性 PH患者长期使用 CCB 获益；（4）抗凝治疗仍存在争议，推荐有血栓形成倾向的患者依据个体情况口服抗凝药物。3、门脉高压相关性肺动脉高压门脉高压患者中大约有 1%5%会发展合并PH。指南建议有 PH 症状的肝病患者、门脉高压患者以及所有肝移植申请者进行超声心动图评估筛查PH（，B），在门脉高压相关性 PAH 的诊断和治疗中应考虑基础肝病及其他并发症的严重程度（，C），不建议对该类 PAH 患者使用抗凝药物（，C），如患者 PH 病情得到控制可考虑肝移植，不建议严重 PH 及疾病进展迅速的 PH 患者行肝脏移植术（，C）。4、人类免疫缺陷病毒相关性肺动脉高压人类免疫缺陷
20、病毒（HIV）相关性 PH 在 HIV 患者中的发生率为 0.46%。对无 PH 相关症状的 HIV患者无需行超声心动图检查筛查 PH。HIV 相关性PH 患者的治疗可参考 PAH 的治疗原则，应同时进行抗病毒治疗，还应考虑 HIV 的并发症及药物与药物的相互作用。因为缺乏临床证据，对该类患者不推荐使用抗凝药物。5、肺静脉阻塞性疾病或肺毛细血管瘤在临床上应结合临床表现、体格检查、支气管镜检查和影像学资料等诊断 PVOD/PCH。若没有组织学检查证据支持，建议检查 EIF2AK4 基因变异情况，以排查家族性 PVOD/PCH（，B）。一旦确诊PVOD/PCH，应将符合移植条件的患者转至移植中心做
21、进一步的评估（，C）。考虑到 PAH 的治疗措施可能导致肺水肿，建议将 PVOD/PCH 患者转入经验丰富的医疗中心后再开始治疗（a，C）。6、左心疾病引起的肺动脉高压 左心疾病引起的 PH 为 PH 中最常见的一种类型，如前所述新指南更新了左心疾病引起的 PH 的血液动力学分类。在左心疾病的患者，当超声心动图提示有严重的PH，且患者血液动力学状态稳定时，可以考虑行右心导管检查（，C）以明确诊断，如果患者左心疾病引起的 PH 患者 DPG 和 PVR 较高应在 PH 诊治中心进行诊断和治疗（a，C）。对于这一类 PH 患者，应给予左心疾病的规范化治疗，新指南仍不建议采用针对 PAH 的特异性药
22、物治疗。7、肺部疾病/低氧血症引起的肺动脉高压 超声心动图检查可以作为此类 PH 患者的筛查手段，但确诊仍需进行右心导管检查（，C）。目前暂无慢性阻塞性肺病或间质性肺病相关的 PH 特异性的治疗方法，长期氧疗能部分延缓患者 PH 的进展。若患者存在严重 PH 或右心衰竭的症状应在肺血管中心进行个体化治疗（a，C）。新指南仍不建议应用针对 PAH 的特异性药物进行治疗。8、慢性血栓栓塞性肺动脉高压 无其他原因解释的PH 患者应行肺灌注扫描和（或）CT 血管造影以明确是否存在CTEPH，一旦提示存在CTEPH，患者应该被转入有丰富肺动脉内膜切除手术经验的治疗中心，推荐行肺动脉内膜切除手术（，C）。
23、如不适合手术治疗或肺动脉内膜切除术后仍有PH 的患者，可选择 PAH 靶向药物治疗，基于CHEST 研究的结果，新指南首先推荐使用 Riociguat（，B），也可考虑使用其他 PAH 靶向药物（b，C）。CTEPH 患者还应接受终生抗凝治疗（，C）。对于不能手术的 CTEPH 患者还可考虑行肺血管球囊扩张术（b，C），但该技术尚未普及，应在有经验的中心进行。9、不明机制/多种机制引起的肺动脉高压 该类 PH 的发病机制尚不明确，可能由多种机制参与。治疗该类 PH 患者时，首先要明确诊断基础疾病，主要针对基础疾病进行治疗，而对 PH 的治疗是次要的。能否应用 PAH 靶向药物治疗该类PH 有待进一步证实。需要注意的是，有一些疾病引起的 PH，有静脉病变参与，应用肺血管扩张剂可能使病情恶化。所以，处理该类 PH 患者要在明确诊断的基础上，进行个体化的治疗。谢 谢
