1、 多项临床研究证明，阿司匹林和氯吡格雷双重抗多项临床研究证明，阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗可显著减少血小板治疗可显著减少ACS及行及行PCI患者心脏事患者心脏事件的发生。件的发生。双重抗血小板治疗双重抗血小板治疗预防支架血栓、预防支架血栓、减少心脏事件发生减少心脏事件发生 DESn 支架术后血管内皮化延迟支架术后血管内皮化延迟n 支架血栓形成支架血栓形成 BMSn 支架术后血管内膜增生反应支架术后血管内膜增生反应n 术后再狭窄术后再狭窄SES vs BMSPES vs BMS支架内血栓形成支架内血栓形成病变特征病变特征分叉病变多支病变支架内再狭窄操作技术操作技术使用多个支架、长支架支架贴
2、壁不良支架重叠Crush 技术患者患者糖尿病、肾功能不全、左 室射血分数低下过早停用双联抗血小板治疗无法耐受抗血小板药物 支架支架 血管内皮化延迟血管壁对支架涂层过敏或 产生局部炎症反应多聚体变性支架材料与设计支架血栓发生率（支架血栓发生率（%）支架植入后随访支架植入后随访9 9个月个月总体支架血栓发生率总体支架血栓发生率=1.3%=1.3%（P=0.09P=0.09，N=2229N=2229）早期停用抗血小板药物 肾功能衰竭 分支病变 糖尿病 左室射血分数Iakovou I,et al.JAMA,2005,293:2126-2130.早期停用抗血小板药物是支架血栓最强的独立预测因子早期停用抗
3、血小板药物是支架血栓最强的独立预测因子PREMIER注册研究显示：注册研究显示：早期停用氯吡格雷，患者死亡率增加早期停用氯吡格雷，患者死亡率增加月月Spertus JA et al.Circulation.2006;113:2803-2809 早期停用氯吡格雷与死亡率增加有关（早期停用氯吡格雷与死亡率增加有关（7.5%vs0.7%,p0.001)停用氯吡格雷停用氯吡格雷持续使用氯吡格雷持续使用氯吡格雷P0.01P0.01死亡率死亡率持续用药的人数持续用药的人数停止用药的人数停止用药的人数4000.150.100.050.01004010020030031%RRRp=0.002随机分组后时间（天
4、）随机分组后时间（天）标准治疗标准治疗 The CURE Investigators.Lancet August 2001至至 12 个月个月 包括阿司匹林包括阿司匹林12.6%8.8%n=2658氯吡格雷氯吡格雷+标准治疗标准治疗a：从随机分从随机分组至组至PCI的时的时间（中位数间（中位数 10 天天)b:PCI后后 30 天天终点事件：死亡终点事件：死亡/心梗心梗PCI-Eisenstein,JAMA.2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179)DES+氯吡格雷氯吡格雷12个月个月(n=252)停用波立维停用波立维持续使用波立持续使用波立维维P.M
5、ichael Ho,et al.Am Heart J 2007;154:846-51平均随访时间平均随访时间538天天19.9%6.9%P 5天天GP2b/3a受体拮抗剂仅用于受体拮抗剂仅用于PCI或高危病人或高危病人2007年年AHA/ACC NSTE-ACS 指南指南2007年年ACC/AHA重点更新的重点更新的PCI指南指南I IIa IIb III植入植入BMS的患者，阿司匹林的患者，阿司匹林162325mg应至少持应至少持续续1个月，然后维持剂量个月，然后维持剂量75162mg.氯吡格雷氯吡格雷75mg/天应至少使用天应至少使用1个月，最好持续个月，最好持续1年。年。所有植入所有植入
6、DES的的PCI患者，氯吡格雷患者，氯吡格雷75mg/天应至少天应至少持续使用持续使用12个月。个月。B BB B所有患者立即给予所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。维持剂量治疗。除非有极高出血风险，否则除非有极高出血风险，否则应维应维持使用持使用12个月个月2007年年ESC NSTE-ACS指南指南指南建议指南建议常见问题常见问题胃肠道并发症胃肠道并发症外科手术与创伤性检查外科手术与创伤性检查阿司匹林与氯吡格雷抵抗阿司匹林与氯吡格雷抵抗高危心血管病患者行双重抗血小板治疗的获益高危心血管病患者行双重抗血小板治疗的获益可能会以胃肠
7、道并发症为代价可能会以胃肠道并发症为代价(在双重抗血小板治疗的在双重抗血小板治疗的前前30天，胃肠道显性出血率可高达天，胃肠道显性出血率可高达1.3%)重症：上消化道出血、胃肠穿孔或死亡重症：上消化道出血、胃肠穿孔或死亡轻型：消化不良、药物性食管炎、胃粘膜糜烂轻型：消化不良、药物性食管炎、胃粘膜糜烂出血、消化道溃疡出血、消化道溃疡高危因素：老年、有溃疡病史、胃食管返流性高危因素：老年、有溃疡病史、胃食管返流性疾病、食管炎、肠道息肉或癌症及抗凝剂、类疾病、食管炎、肠道息肉或癌症及抗凝剂、类固醇激素、非甾体类消炎药的使用等。固醇激素、非甾体类消炎药的使用等。u消化道损伤的可能机制消化道损伤的可能机
8、制阿司匹林：阿司匹林：局部作用：直接损伤消化道局部作用：直接损伤消化道 粘膜粘膜全身作用：抑制环氧酶，从全身作用：抑制环氧酶，从 而抑制前列腺素合成而抑制前列腺素合成（重要）（重要）研究发现：研究发现：成即使每天成即使每天10mg的阿司匹的阿司匹 林，也将明显降低胃粘膜前林，也将明显降低胃粘膜前 列腺素水平而引起胃糜烂列腺素水平而引起胃糜烂在使用阿司匹林患者发生的在使用阿司匹林患者发生的 胃肠道并发症中，威胁生命胃肠道并发症中，威胁生命 的出血和穿孔占的出血和穿孔占3%。u消化道损伤的可能机制消化道损伤的可能机制氯吡格雷：氯吡格雷：抑氯吡格雷如何引起胃肠道糜抑氯吡格雷如何引起胃肠道糜烂或溃疡？
9、尚不十分清楚烂或溃疡？尚不十分清楚 可能是通过抑制血小板聚集及可能是通过抑制血小板聚集及抑制内皮生长抑制内皮生长 因子，从而影响因子，从而影响溃疡愈合溃疡愈合 CURE研究发现，出血风险是研究发现，出血风险是随阿司匹林的剂量增加而增加，随阿司匹林的剂量增加而增加，与氯吡格雷无关与氯吡格雷无关男、男、70岁，岁，2009年年9月月24日入院，入院后给口服日入院，入院后给口服阿司匹林阿司匹林100mg，波立维，波立维300mg过去有过去有“慢性胃病史慢性胃病史”，但，但2009年年3月胃镜检查未月胃镜检查未见异常见异常25日上午患者感上腹胀痛不适，未引起重视，当日上午患者感上腹胀痛不适，未引起重视
10、，当天中午行冠造，并静注肝素天中午行冠造，并静注肝素5000u造影发现为左前降支及回旋支重度狭窄，拟行支造影发现为左前降支及回旋支重度狭窄，拟行支架置入时，发现血压偏低，继之呕吐架置入时，发现血压偏低，继之呕吐20ml咖啡色咖啡色液体，即终止操作，并用鱼精蛋白液体，即终止操作，并用鱼精蛋白40mg返回病房后又呕吐返回病房后又呕吐200ml200ml咖啡色液体，血压咖啡色液体，血压90/60mmHg90/60mmHg。先后血浆。先后血浆400ml400ml、红细胞悬液、红细胞悬液1000ml1000ml、代血浆代血浆1500ml1500ml急诊胃镜检查，发现胃内大量血凝块，难以看清急诊胃镜检查，
11、发现胃内大量血凝块，难以看清出血点出血点急诊外科手术，发现胃窦部前壁急诊外科手术，发现胃窦部前壁0.2X0.4cm0.2X0.4cm溃疡，溃疡，行结扎止血后痊愈行结扎止血后痊愈术中输血浆术中输血浆900ml900ml、红细胞悬液、红细胞悬液1600ml1600ml胃溃疡出血可能与阿司匹林有关！胃溃疡出血可能与阿司匹林有关！u消化道损伤的防治消化道损伤的防治在预防上消化道并发症中在预防上消化道并发症中,抑酸是可以获益的抑酸是可以获益的主要药物：主要药物：H2受体拮抗剂受体拮抗剂 质子泵抑制剂质子泵抑制剂(PPIs)国内常用的国内常用的PPI:奥美拉唑奥美拉唑、兰索拉唑，、兰索拉唑，泮托泮托拉唑、
12、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑目前迫切需要验证对高危患者开始抑酸治疗目前迫切需要验证对高危患者开始抑酸治疗的的”合理性合理性“氯吡格雷联合氯吡格雷联合PPI治疗治疗细胞色素细胞色素P450 P450(CYP2C19):氯吡格雷与氯吡格雷与PPI共同的代共同的代 谢途径，谢途径，PPI可竞争抑制可竞争抑制 CYP2C19活性活性降低氯吡格雷血药浓度降低氯吡格雷血药浓度降低血小板聚集抑制率降低血小板聚集抑制率缺血性事件可能上升缺血性事件可能上升肝脏主要代谢酶：肝脏主要代谢酶：细胞色素细胞色素P450(CYP2C19)ADP receptor(P2RY12)MED
13、CO研究显示：研究显示：氯吡格雷联合氯吡格雷联合PPI治疗治疗心血管事件发生率升高心血管事件发生率升高需注意需注意1.PPI主要通过主要通过CYP2C19代谢代谢2.但但CYP2C19不是氯吡格雷的主要代谢不是氯吡格雷的主要代谢 途径，氯吡格雷主要通过途径，氯吡格雷主要通过CYP3A4 代代 谢，将前体药代谢转化成活性药谢，将前体药代谢转化成活性药3.PPI影响氯吡格雷代谢的研究，多为回影响氯吡格雷代谢的研究，多为回 顾性分析结果，不能说明因果关系顾性分析结果，不能说明因果关系4.PPI只能部分影响氯吡格雷代谢只能部分影响氯吡格雷代谢FDA建议建议鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中已证实鉴
14、于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中已证实 的获益，卫生保健人员应继续处方氯吡格雷，患者的获益，卫生保健人员应继续处方氯吡格雷，患者 应持续应用氯吡格雷应持续应用氯吡格雷对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，卫生保健人员对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，卫生保健人员 应谨慎评估启用或继续使用应谨慎评估启用或继续使用PPI治疗的必要性治疗的必要性接受氯吡格雷治疗的患者，如果目前正在使用或考接受氯吡格雷治疗的患者，如果目前正在使用或考 虑使用虑使用PPI，应向卫生保健人员咨询，应向卫生保健人员咨询2.外科手术及创伤性检查外科手术及创伤性检查阿司匹林及氯吡格雷都是不可逆地抑制血小阿司匹林及氯吡格雷都是不可逆
15、地抑制血小板功能板功能,从停药到血小板功能的恢复一般需从停药到血小板功能的恢复一般需要要57天，若在此时间段内进行外科手术则天，若在此时间段内进行外科手术则会显著增加出血风险。会显著增加出血风险。研究表明，阿司匹林加氯吡格雷双重抗血小研究表明，阿司匹林加氯吡格雷双重抗血小板治疗可使外科术后自发严重出血事件增加板治疗可使外科术后自发严重出血事件增加1/3，尤其是在封闭性手术（颅内手术或髓，尤其是在封闭性手术（颅内手术或髓管内手术等），其出血往往是致命的。管内手术等），其出血往往是致命的。PCI后行外科手术需平衡两大风险后行外科手术需平衡两大风险停用抗血小板治疗停用抗血小板治疗继续抗血小板治疗继续
16、抗血小板治疗ACCP8：围术期处理建议：围术期处理建议1.外科术前需要临时中断阿司匹林或氯吡格雷时，建议外科术前需要临时中断阿司匹林或氯吡格雷时，建议 在术前在术前7-10天中断，优于术前即刻天中断，优于术前即刻(2C)2.拟行拟行CABG者，推荐阿司匹林至术时，术后持续者，推荐阿司匹林至术时，术后持续(1C)；推荐术前至少推荐术前至少5天最好天最好10天内中断氯吡格雷天内中断氯吡格雷(1C)3.拟行拟行PCI者，建议持续阿司匹林至术时且术后持续用；者，建议持续阿司匹林至术时且术后持续用；如术前中断氯吡格雷，建议如术前中断氯吡格雷，建议PCI术后重新给予氯吡格雷术后重新给予氯吡格雷 300-6
17、00mg负荷剂量负荷剂量4.置入裸支架置入裸支架6周内需外科手术者，推荐在围术期持续阿周内需外科手术者，推荐在围术期持续阿 司匹林和氯吡格雷治疗司匹林和氯吡格雷治疗(1C)。置入药物支架。置入药物支架12月内需月内需 外科手术者，推荐持续阿司匹林和氯吡格雷治疗外科手术者，推荐持续阿司匹林和氯吡格雷治疗(1C)3.阿司匹林与氯吡格雷抵抗阿司匹林与氯吡格雷抵抗u阿司匹林抵抗：阿司匹林抵抗：目前尚无明确定义。一般是指个体目前尚无明确定义。一般是指个体对阿司匹林反应低或无反应对阿司匹林反应低或无反应,不能产生预期体外实验不能产生预期体外实验的效果。的效果。阿司匹林抵抗机制阿司匹林抵抗机制生物利用度下降
18、：生物利用度下降：机体代谢率增高服药依从性差与他药物相互作用剂量不足剂量不适当 COX-2过度表达：过度表达：炎症刺激，诱导型环氧合酶 COX-2表达增加，产生前列腺素H2，促进TXA2合成，从而诱导血小板聚集血小板聚集基因突变：基因突变：COX-1 单核苷酸多态性单核苷酸多态性或基因突变或基因突变血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白/多态性多态性 其他因素其他因素:儿茶酚胺水平升高引起血小儿茶酚胺水平升高引起血小板活性增高，氧化应激导致板活性增高，氧化应激导致TXA2产生增多等产生增多等 u氯吡格雷抵抗：氯吡格雷抵抗：目前也无明确定义。目前也无明确定义。Muller等根据等根据基线及用药后基线及用药
19、后4h由由ADP诱导的血小板聚集的抑制情况诱导的血小板聚集的抑制情况进行定义：较基线抑制进行定义：较基线抑制30%为有反应。为有反应。氯吡格雷抵抗机制氯吡格雷抵抗机制生物利用度下降：生物利用度下降：剂量偏小剂量不当服药依从性差与他药物相互作用 其他因素：其他因素：ADP释放增加血小板对胶原纤维、血栓素、肾上腺素 等反应性增强血小板产生增多及 更新加快体重超重 基因突变基因突变:P2Y12受体基因多态性致血小板膜表面受体基因多态性致血小板膜表面P2Y12受体表达增加受体表达增加CYP3AS基因多态性致不同个体间氯吡格雷生物转化的差异基因多态性致不同个体间氯吡格雷生物转化的差异 u药物抵抗的临床对
20、策药物抵抗的临床对策根据个体情况，调整用药剂量。根据个体情况，调整用药剂量。特别是氯吡格雷，特别是氯吡格雷，其抗血小板作用呈剂量依赖性，在血栓形成高危期，加其抗血小板作用呈剂量依赖性，在血栓形成高危期，加大负荷量能更快、更有效地抑制血小板聚集大负荷量能更快、更有效地抑制血小板聚集避免引起药物生物利用度降低的因素。避免引起药物生物利用度降低的因素。如避免阿如避免阿司匹林与非甾体消炎药合用司匹林与非甾体消炎药合用控制引起血小板活性增高的因素。控制引起血小板活性增高的因素。如减轻体重，如减轻体重，控制糖尿病等控制糖尿病等联合或改用其他药物可能有助于增强疗效联合或改用其他药物可能有助于增强疗效 美国心
21、脏学会美国心脏学会(AHA)、联合美国心脏病学、联合美国心脏病学会会(ACC)、心血管造影及介入学会、心血管造影及介入学会(SCAI)、美国外科医师学会、美国外科医师学会(ACS)、和、和美国牙科学会美国牙科学会(ADA)2007年，AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA共同发布了预防冠脉支架置入术后过早停止双重抗血小板治疗的科学建议建建 议议1.对于任何原因而无法坚持对于任何原因而无法坚持12个月服用双个月服用双 联抗血小板药物的患者联抗血小板药物的患者,强烈建议不用药强烈建议不用药 物支架物支架(DES)2.若患者在若患者在12个月内可能接受有创检查或个月内可能接受有创检查或 手术者，行
22、手术者，行PCI治疗时应考虑置入裸支治疗时应考虑置入裸支 架，而不是架，而不是DES3.医护人员必须在患者出院前尽最大可能医护人员必须在患者出院前尽最大可能 进行教育进行教育,确保患者全面了解使用抗血小确保患者全面了解使用抗血小 板药物的原因及过早停药的危害板药物的原因及过早停药的危害 4.患者出院前要特别叮嘱患者出院前要特别叮嘱,在停用任何抗血在停用任何抗血 小板药物前小板药物前(即使医疗人员建议停药即使医疗人员建议停药)应联应联 系原先的主治医师。系原先的主治医师。建建 议议5.进行有创检查或手术操作时进行有创检查或手术操作时,若担心围手若担心围手 术期及术后出血术期及术后出血,必须认识到
23、过早停用抗必须认识到过早停用抗 血小板药物的潜在危险血小板药物的潜在危险,必要时与原心脏必要时与原心脏 病医师联系病医师联系,确定最佳处理方案确定最佳处理方案6.择期手术若有显著围手术期及术后出血择期手术若有显著围手术期及术后出血 危险危险,应延期至完成抗血小板药物疗程应延期至完成抗血小板药物疗程 (DES后后12个月个月,裸支架后裸支架后1个月个月)7.置入置入DES患者接受手术治疗患者接受手术治疗,而该手术要而该手术要 求停用氯吡格雷求停用氯吡格雷,则应继续服用阿司匹林则应继续服用阿司匹林8.医疗行业、保险业、政府部门、制药公司医疗行业、保险业、政府部门、制药公司 应确保合理的药物价格应确保合理的药物价格,使患者不会因费使患者不会因费 用问题而过早终止抗血小板药物治疗用问题而过早终止抗血小板药物治疗
