1、慢乙肝抗病毒治疗的热点难点慢乙肝抗病毒治疗的热点难点-特殊患者管理特殊患者管理u肝硬化肝硬化u免疫抑制剂治疗或化疗患者合并免疫抑制剂治疗或化疗患者合并HBV感染感染uHBV/HIV合并感染合并感染u孕妇、重症患者和孕妇、重症患者和HBV相关性肾病相关性肾病内内 容容死亡2%6%HBeAg(+)CHB8%10%for HBeAg(-)CHB20%50%慢性HBV感染CHB代偿性肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞肝癌非活动性1.0%2%3%7%8%20%50%30%的的CHB患者患者2 90%的受感染的儿童发的受感染的儿童发展为慢性肝病展为慢性肝病 5%免疫功能正常的成年免疫功能正常的成年感染者发展为慢性
2、肝病感染者发展为慢性肝病肝硬化的患者中，肝硬化的患者中，23%的患者在的患者在5年年内进展到失代偿期内进展到失代偿期1肝癌肝癌(HCC)肝移植肝移植1.Fattovich G,et al.Hepatology 2019,21(1):77-82 2.Ikeda K et al.J Hepatol 2019.28(6):930-8肝硬化，失代偿肝硬化，肝癌是肝硬化，失代偿肝硬化，肝癌是大部分大部分HBV感染进展的最后转归感染进展的最后转归乙型肝炎肝硬化的临床诊断乙型肝炎肝硬化的临床诊断u乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果u肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病
3、理诊断慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)乙型肝炎肝硬化的临床诊断乙型肝炎肝硬化的临床诊断代偿期肝硬化代偿期肝硬化u代偿期肝硬化 l一般属Child-Pugh A级l可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现l可有门静脉高压征，如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)乙型肝炎肝硬化的临床诊断乙型肝炎肝硬化的临床诊断失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化u失代偿期肝硬化 l一般属Child-Pugh B、C级l患者多已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症l多有明显
4、的肝功能失代偿，如血清白蛋白35g/L，胆红素35mol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度(PTA)60%慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)乙肝肝硬化患者的临床治疗目标乙肝肝硬化患者的临床治疗目标u代偿期代偿期肝硬化：延缓和降低肝功能失代偿和肝硬化：延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生的发生u失代偿期失代偿期肝硬化：通过抑制病毒复制，改善肝功肝硬化：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求能，以延缓或减少肝移植的需求中国乙型肝炎防治指南2019年代偿期肝硬化：治疗指征代偿期肝硬化：治疗指征指南指南治疗指征治疗指征中国指南中国指南 2019 1 HBeAg(+)
5、者,HBV DNA 105拷贝/ml HBeAg(-)者,HBV DNA 104拷贝/ml,ALT 正常或升高EASL 2009 2若检测到血清HBV DNA,即使ALT正常和/或HBV DNA 水平2 000 IU/mL,ALT 2ULN和ALT正常或轻度增高(II-2)代偿期肝硬化，若代偿期肝硬化，若PCR法检测到血清法检测到血清HBV DNA，不论水平高低，不论水平高低，也不论也不论ALT水平如何，水平如何，HBeAg是阳性还是阴性，均考虑给予抗是阳性还是阴性，均考虑给予抗病毒治疗病毒治疗3中国慢性乙型肝炎防治指南(2019)2.EASL.Journal of Hepatology.20
6、09;50:227242 3.Lok AS,McMahon BJ.Hepatology,2009,50(3):661-662 失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化-治疗指征治疗指征指南指南治疗指征治疗指征中国指南中国指南 2019 1 HBV DNA 阳性,ALT 正常或升高EASL 2009 2立即抗病毒治疗,尤其需要快速抑制病毒和有效防止耐药;病毒复制的控制可显著改善临床预后;进展期肝病患者应考虑肝脏移植(A1)AASLD 2009 3立即给予NA抗病毒治疗,以产生快速的病毒抑制和低耐药风险(II-1)失代偿期肝硬化，只要检测到任何水平的血清失代偿期肝硬化，只要检测到任何水平的血清HBV DNA，
7、均应，均应立即给予立即给予NUC抗病毒治疗。抗病毒治疗。HBV DNA检测阴性的患者，在知检测阴性的患者，在知情同意的原则上，也可以尽早实用情同意的原则上，也可以尽早实用 4中国慢性乙型肝炎防治指南(2019)2.EASL.Journal of Hepatology.2009;50:227242 3.Lok AS,McMahon BJ.Hepatology,2009,50(3):661-662 4.Wei L.J Gastroenterol Hepatol,2019,23:16271634.月月安慰剂安慰剂(n=215)ITT 人群人群LAM(n=436)p=0.001安慰剂安慰剂P=0.00
8、117.7%7.8%Liaw YF,et al,N Engl J Med.2019,351:1521-1531 经典研究经典研究4006：抗病毒治疗可有效延缓疾病进展抗病毒治疗可有效延缓疾病进展疾病进展患者的比例（%）LAM治疗使出现疾病进展风险概率降低了治疗使出现疾病进展风险概率降低了55安慰剂安慰剂(n=215)LAM(n=436)诊断时间（月）诊断时间（月）LAM安慰剂安慰剂不包括第一年的5个病例:HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047)经典研究经典研究4006：抗病毒治疗可显著抗病毒治疗可显著降低肝癌发生率降低肝癌发生率诊断诊断HCC的比例（的比例（%）Liaw YF
9、,et al.N Engl J Med.2019;351:1521-1531 7.4%3.9%LAM治疗使治疗使HCC发生风险降低了发生风险降低了514006试验随访试验随访10年数据证实：年数据证实：LAM长期治疗组织学明显改善，长期治疗组织学明显改善，显著延缓疾病进展显著延缓疾病进展u所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分4u随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查l12例（75%）达到组织学改善l3例（18.8%）肝纤维化完全逆转基线基线(n=16)随访末随访末(n=16)P 值值HAI肝脏炎症活动指数7.13.21.11.40.0001Ishak 纤维化评分5.30.7
10、3.62.20.011谢青等.LAM在重度肝纤维化CHB患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.20193例患者纤维化完全逆转（治疗前）例患者纤维化完全逆转（治疗前）网状网状纤维染色纤维染色HE染色染色图图a和和b（HE染色）：染色）：肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症图图c和和d（网状纤维染色）：（网状纤维染色）：可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成箭头表示炎症细箭头表示炎症细胞浸润，重度界胞浸润，重度界面性肝炎面性肝炎箭头表示长的纤维间隔箭头表示长的纤维间隔箭头表示假小叶形成箭头表示假小叶形成谢青等
11、.LAM在重度肝纤维化CHB患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.20193例患者纤维化完全逆转（随访末）例患者纤维化完全逆转（随访末）HE染色染色网状纤维染色网状纤维染色几乎为正常肝组织，无纤维组织增生几乎为正常肝组织，无纤维组织增生谢青等.LAM在重度肝纤维化CHB患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.201910年随访数据证实：年随访数据证实：长期治疗疗效显著长期治疗疗效显著随访随访10年年(n=27)HBsAg消失3/27,11%HBsAg血清转换2/27,7%HBV DNA均小于103copies/mlHBeAg阳性者（阳性者（n=23）HBeAg消失19/2
12、3,83%HBeAg血清转换9/23,39%谢青等.LAM在重度肝纤维化CHB患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.2019发生耐药后的挽救治疗患者发生耐药后的挽救治疗患者依然获得很好的临床益处依然获得很好的临床益处u27例患者中，共有例患者中，共有11例（例（40.7%）发生病毒学突破或）发生病毒学突破或检测到检测到LAM相关变异相关变异l5例加用例加用ADV；5例换用例换用ADV；1例换用例换用ETVu与无变异患者相比，临床转归无显著差异与无变异患者相比，临床转归无显著差异无变异组（无变异组（n=16）有病毒学突破或变异组（有病毒学突破或变异组（n=11）P值值HBsAg阴转阴
13、转3,19%00.247HBeAg血清学转换血清学转换*5/12,42%4/11,36%0.099HBV DNA检测不到检测不到11/16,69%10/11,91%0.349肝脏组织学改善肝脏组织学改善#8/9,89%4/7,57%0.261疾病进展疾病进展1/16,6%4/11,36%0.125*仅针对基线仅针对基线HBeAg阳性者；阳性者；#仅针对接受仅针对接受2次肝组织学检查者次肝组织学检查者谢青等.LAM在重度肝纤维化CHB患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.2019乙肝肝硬化抗病毒治疗的乙肝肝硬化抗病毒治疗的综合考虑因素综合考虑因素u需长期治疗需长期治疗u能延缓疾病进展
14、，改善组织学能延缓疾病进展，改善组织学u预防耐药发生预防耐药发生u安全性好，患者耐受安全性好，患者耐受European Association for the study of the liver;Journal of Hepatology 50(2009):1-16代偿期：抗病毒药物选择代偿期：抗病毒药物选择指南推荐指南推荐干扰素干扰素LAMADVTDFETVLdt联合治疗联合治疗中国指南中国指南2019 1慎用慎用(III)-EASL 2009 2慎用慎用(A1)-(B1)(B1)-LAM+ADV 或或 TDF(B1)AASLD 2009 3慎用慎用(II-3)(II-3)-LAM,LAM
15、;ADV,ADV;ETV,ETV;LdT,替比夫定替比夫定;TDF,TDF;-未推荐未推荐中国慢性乙型肝炎防治指南(2019)2.EASL.Journal of Hepatology.2009;50:227242 3.Lok AS,McMahon BJ.Hepatology,2009,50(3):661-662 慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案更新草案)代偿期肝硬化治疗用药与剂量推荐代偿期肝硬化治疗用药与剂量推荐uLAM：100 mg，每日，每日1次口服，无固定疗程，需长期应用次口服，无固定疗程，需长期应用uADV：10 mg，每日，每日1次口服，无固定疗程，需长期应
16、用次口服，无固定疗程，需长期应用uETV：0.5mg (对对LAM耐药患者为耐药患者为1mg)，每日，每日1次口服，次口服，无固定疗程，需长期应用无固定疗程，需长期应用u替比夫定替比夫定 600 mg，每日，每日1次口服，疗程可参照次口服，疗程可参照LAM，无，无固定疗程，需长期应用固定疗程，需长期应用u干扰素干扰素 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)慢性乙型肝炎防治指南(20
17、19更新草案)失代偿期失代偿期-抗病毒药物选择抗病毒药物选择指南推荐指南推荐干扰素干扰素LAMTDFETVLdt联合治疗联合治疗中国指南中国指南2019 1禁用(II-2)-LAM+其他已批准的能治疗耐药变异的NAs(II-2)APASL 2019 2禁用(II)(II)-(IV)(IV)-EASL 2009 3-(B1)(B1)-AASLD 2009 4禁用(II-3)-(III)(III)-LAM(或Ldt)+ADV或TDF(II-2)LAM,LAM;ADV,ADV;ETV,ETV;LdT,替比夫定;TDF,TDF;-未推荐中国慢性乙型肝炎防治指南(2019)2.Liaw,YF,et al
18、.Hepatol Int.2019;2:2632833.EASL.Journal of Hepatology.2009;50:227242 4.Lok AS,McMahon BJ.Hepatology,2009,50(3):661-662 4006 研究结果支持对肝硬化患者研究结果支持对肝硬化患者采取更加积极的抗病毒策略采取更加积极的抗病毒策略u第一阶段：单药治疗第一阶段：单药治疗+耐药后换药耐药后换药u第二阶段：单药治疗第二阶段：单药治疗+耐药后联合耐药后联合u第三阶段：优化治疗第三阶段：优化治疗 或者初始联合治疗或者初始联合治疗u146例初治病例例初治病例 InnolipauLAM耐药突变
19、耐药突变:13%uETV耐药突变耐药突变:5%uADV耐药突变：未发现耐药突变：未发现u基线时基线时HBV DNA水平较高的男水平较高的男性患者更容易发现已经存在的性患者更容易发现已经存在的AVR突变突变Fung S,et al.J Hepatology 2019;48(SUPPL 2):S256.(Abstract 688).无药物压力的预存耐药无药物压力的预存耐药rt 突变流行率(%)L80V/I7V173L1L180M7M204V/I13A181V/T01233V0N236T0A194T0T184G3S202I5M250V3耐药：抗病毒治疗过程中无法避免耐药：抗病毒治疗过程中无法避免u
20、HBV在抗病毒药物的选择压力下，具有复制优势的变异株最终成为优势病毒种型Ghany MG,Doo EC.Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184抗病毒治疗抗病毒治疗SSSSSSSSSRRRRRRR药物压力，适者生存：在抗HBV药物选择性作用下，耐药株可由弱势株发展为优势株单药序贯耐药模型单药序贯耐药模型 初始预存基因耐药初始预存基因耐药 单药单药LAM/LDT 后期后期野生株M204IM250VL180MM204V L180MM204IM204V药物选择药物选择时间V173LV173L野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株3个
21、月6个月9个月开始单药治疗M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株野生株L180MM204V野生株HBVHBV抗病毒耐药突变株（准种）在抗病毒治疗前即存在，抗病毒耐药突变株（准种）在抗病毒治疗前即存在，所以单药治疗选择并放大耐药株不可避免所以单药治疗选择并放大耐药株不可避免LAM耐药患者加用耐药患者加用ADV：耐药率远低于其他治疗方案耐药率远低于其他治疗方案耐药发生率（耐药发生率（%）提示耐药后治疗提示耐药后治疗加药优于换药加药优于换药耐药发生率（耐药发生率（%）16051231.DJ.Tenney et al.APASL 2019 abstract PL022.Lampe
22、rtico P,et al.Hepatology 2019;48(S4):712A3.Colonno RJ,et al.Hepatology.2009;49(5):1503-14除了被动管理耐药外除了被动管理耐药外是否可以主动干预可能发生的耐药？是否可以主动干预可能发生的耐药？联合治疗节点前移可降低联合治疗节点前移可降低CHB肝硬化患者失代偿发生率肝硬化患者失代偿发生率（HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率）Lampertico P,et al.J Hepatol 2019;44(Supp 2l):S38.(Abstract 85).19%5年
23、累计失代偿发生率%N=350N=28p105 copies/ml Jang et al.HCC 22 血清HBeAg 阳性Nagamatsu et al.HCC 24 血清HBeAg 阳性Zhong et al.多个恶性肿瘤 26 淋巴瘤/乳腺癌,蒽环类抗生素/甾体类药物 血清 HBV DNA103 copies/ml Hui et al.淋巴瘤41 肝内高cccDNA 停用化疗停用化疗/甾体类固醇甾体类固醇 中性粒细胞中性粒细胞 HCV特异特异 CTL免疫免疫识别识别化疗化疗肝炎复发肝炎复发肝功能衰竭肝功能衰竭死亡死亡HBV再活动再活动 HBV特异特异 CTL HBV复制复制甾体类固醇甾体类
24、固醇 HBV的的GRE 预防治疗预防治疗延期治疗延期治疗延期治疗延期治疗提前治疗提前治疗慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案更新草案)推荐的处理原则推荐的处理原则u 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的患者，应常规筛查HBsAg：l若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用LAM或其他核苷类似物，在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定LAM停药时间(II-1,II-3)l对LAM耐药者，可加用或换用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)慢性乙型肝炎防治指南慢
25、性乙型肝炎防治指南(2019更新草案更新草案)推荐的用药方案推荐的用药方案u基线HBV DNA2 000 IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月（）u基线HBV DNA水平较高（2 000 IU/ml）的患者，应当持续治疗直至达到和免疫功能正常患者同样的治疗终点（）u对于预期疗程12个月的患者，可以选用LAM（）或替比夫定（）u对于预期疗程更长的患者，应优先选用ADV或ETV。ETV比ADV起效更快，可能是更合适的选择（）u干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)化化疗期间疗期间HBV再再活动活动预防预防治疗与延期治疗治疗与延期治疗新
26、加坡Uni医院35例HBsAg(+)患者NHL 12例；实体瘤 33例均接受细胞毒药物化疗队列研究(非随机化)：预防治疗(n=16)：开始化疗时即开始LAM治疗 延期治疗(n=19)：ALT 5xULN时开始LAM治疗 每月监测ALTLim LL et al.Aliment Pharmacol Ther 2019;16:193944.化化疗期间疗期间HBV再再活动活动预防预防治疗与延期治疗治疗与延期治疗Lim LL et al.Aliment Pharmacol Ther 2019;16:193944.化化疗期间疗期间HBV再再活动活动预防预防治疗与延期治疗治疗与延期治疗u 香港Prince
27、of Wales医院接受化疗的258例HBsAg(+)患者lNHL 45例,乳腺癌 81例,结肠癌 67例,妇科肿瘤 25例,肺癌 13例 l65例接受LAM预防治疗，193例为对照Yeo W et al.J Clin Oncol 2019;22:92734.预防预防治疗与提前治疗治疗与提前治疗u香港Queen Mary医院30例HBsAg(+)NHL患者u随机化研究(1:1)l预防治疗(n=15)化疗前1周开始LAM治疗化疗结束后6周停止LAM治疗,WCC 4 x 109/l l提前治疗(n=15)ALT前出现DNA即开始LAM治疗化疗后6周停止LAM治疗，WCC 4 x 109/l 1.每
28、2周监测一次(ALT和HBV DNA)Lau GK et al.Gastroenterology 2019;125:17429.010203040 无肝病复发的生存率无肝病复发的生存率(%)020406080100010203040化疗时间化疗时间无再活动的生存率无再活动的生存率(%)p=0.0022例例 急性肝衰竭急性肝衰竭Lau GK et al.Gastroenterology 2019;125:17429.预防治疗与提前治疗预防治疗与提前治疗020406080100化疗时间化疗时间提前提前治疗的问题：治疗的问题：预防预防治疗与提前治疗治疗与提前治疗对对所有所有HBsAg(+)患者进行预
29、防患者进行预防 更加更加经济、安全经济、安全u不能不能预防所有的肝衰竭预防所有的肝衰竭/死亡死亡u仅仅适于适于“极低极低危险危险”者者l未未接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗CD20等等 l基线基线HBV DNA()、ALT正常正常l基线基线无纤维化无纤维化(需需行肝活检行肝活检)u费用昂贵费用昂贵l监测监测HBV DNA的的费用是费用是LAM预防治疗的预防治疗的4倍倍u21项研究符合预先制定的标准项研究符合预先制定的标准(2项项RCT、14项前瞻性项前瞻性、5项回顾性队列研究项回顾性队列研究)u17项在东亚、项在东亚、2项在土耳其、项在土耳其、1项在以色列、项在
30、以色列、1项在意大利项在意大利u313例患者接受例患者接受LAM提前治疗提前治疗u532例患者为对照例患者为对照(7项研究为项研究为LAM延期治疗、延期治疗、14项研究项研究未予未予LAM治疗治疗)Katz et al in J Viral Hep 2019;15:89-102 关于关于LAM治疗治疗HBsAg(+)化疗患者的荟萃分析化疗患者的荟萃分析Katz et al in J Viral Hep 2019;15:89-102 关于关于LAM治疗治疗HBsAg(+)化疗患者的荟萃分析（化疗患者的荟萃分析（%）HBV再活动肝衰竭肝病相关死亡05008055910.0001停止化疗 总病死率6
31、1000356138760.0001化化疗期间疗期间HBV再再活动活动特殊问题特殊问题LAM预防治疗延迟预防治疗延迟HBV再再活动活动 香港香港Queen Mary医院医院46例例HBsAg(+)患者患者lNHL 33例例；其他血液系统恶性肿瘤其他血液系统恶性肿瘤13例；例；LAM预防治疗至化疗后12周 l监测再活动监测再活动每2周随访一次ALT、DNA，共12周，随后每4周一次随访期：26个月(6-76)l再活动的危险再活动的危险预防治疗期间：0/46预防治疗结束后：预防治疗结束后：11/46Hui CK et al.Gut 2019;54:15971603.Hui CK et al.Gut
32、 2019;54:1597603.LAM预防治疗撤药后的高预防治疗撤药后的高HBV DNA水平者易发生再活动水平者易发生再活动延长延长LAM预防治疗时间看延迟预防治疗时间看延迟HBV再活动发生的风险再活动发生的风险LAM耐药的化疗患者，加用耐药的化疗患者，加用ADV防止防止HBV再活动再活动LamADVEnomoto M et al.J Am Gastroenterol 2019;99:161920;Perz-Roldn F et al.NEJM 2019;352:3101;Cortelezzi A et al.J Clinic Virol 2019;35:4679;Fouillard L e
33、t al.Bone Marrow Trans 2019 in press.u肝硬化肝硬化u免疫抑制剂治疗或化疗免疫抑制剂治疗或化疗uHBV/HIVu孕妇、重症患者和乙肝相关性肾病孕妇、重症患者和乙肝相关性肾病特殊患者管理特殊患者管理+=?HBVHIVHIV对对HBV的影响的影响u在欧洲，在欧洲，9%的的HIV感染者合并感染者合并HBV感染感染u在在HBsAg(+)患者中，患者中，HIV(与与HBV单一感染相比单一感染相比)：l增加接触增加接触HBV后慢性化的危险后慢性化的危险l降低降低HBeAg和和HBsAg的血清转换率的血清转换率l增加再活动率增加再活动率(与与CD4下降有关下降有关)lHB
34、V复制增加复制增加l加速纤维化进展加速纤维化进展l增加肝功能失代偿、增加肝功能失代偿、HCC和肝病相关死亡的危险和肝病相关死亡的危险Altavilla G et al.Am J Pathol 2000;157:1081;Bodsworth N et al.JID 1989;160:577;Colin JF et al.Hepatol 2019;29:1306;Corallini A et al.Cancer Res 1993;Di Martino V et al.Gastroenterol 2019;123:1812;Gilson RJ et al.AIDS 2019;11:597;Goldi
35、n RD et al.J Clin Pathol 1990;43:203;Hadler SC et al.JID 1991;163:454;Krogsgaard K et al.Hepatology 1987;7:37;McDonald JA et al.J Hepatol 1987;4:337;Mills CT et al.Gastroenterol 1990;99:519;Perillo RP et al.Ann Int Med 1986;105:382;Piroth L et al.J Hepatol 2019;36:681;Thio CL et al.Lancet 2019.RR8.3
36、(4.8-14.3);Vogel J et al.Cancer Res 1991;51:6686.慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案更新草案)推荐的处理原则推荐的处理原则(1)u对于符合慢性乙型肝炎诊断标准的患者应当实施治疗（）u一过性或轻微ALT升高（12ULN）的患者应当考虑肝活检（-3）慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案更新草案)推荐的处理原则推荐的处理原则(2)u 对于未进行对于未进行HAART治疗和近期不需进行治疗和近期不需进行HAART治疗的患者（治疗的患者（CD 4500），可选用无抗），可选
37、用无抗HIV活性药物进行抗活性药物进行抗HBV治疗，如治疗，如PEG-IFN-、ADV或或ETVu 对于需同时进行抗对于需同时进行抗HBV和抗和抗HIV治疗的患者，应优先选用治疗的患者，应优先选用LAM加加TDF或恩曲他滨加或恩曲他滨加TDF（-3）u 对于正在接受有效对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若治疗的患者，若HARRT方案中无抗方案中无抗HBV药药物，则可选用物，则可选用PEG-IFN-、ADV或或ETV治疗（治疗（-3）u 对于对于LAM耐药患者，应当加用耐药患者，应当加用TDF或或ADV治疗（治疗（）u 当需要改变当需要改变HAART方案时，不应当在无有效药物替代前就中断抗方
38、案时，不应当在无有效药物替代前就中断抗HBV的有效药物，除非患者已经获得的有效药物，除非患者已经获得HBeAg血清转换，并完成了足血清转换，并完成了足够的巩固治疗时间（够的巩固治疗时间（-3）慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)HIV/HBV合并感染中合并感染中HBV的处理的处理以以TDV代替代替NRTILAM-耐药耐药?有有LAM+TDV+第三种药物第三种药物CD4 200ADV或或PegIFN已经接受已经接受HAART无需无需HAART有有HAART指征指征 HBV DNA,ALT肝活检肝活检u1 895例例 HIV(+)患者中，患者中，LAM与安慰剂比较的与安慰剂比较的RCTHIV/
39、HBV合并感染合并感染 LAM(CAESAR研究研究)Dore GI et al.J Infect Dis 2019;180:60713.HIV/HBV合并感染合并感染 LAMLAM(CAESAR研究研究)u1 895例例 HIV(+)患者中，患者中，LAM与安慰剂比较的与安慰剂比较的RCTl122 例(7%)合并HBV感染Dore GI et al.J Infect Dis 2019;180:60713.53%40%22%60%17%11%50%0%0%25%50%75%ALT正常正常HBV DNAHBeAg消失消失Child-Pugh改善改善 患者患者(%)LAMLAM安慰剂安慰剂20%4
40、9%47%67%38%90%0%20%40%60%80%100%1234HBV(+)/HIV()HBV(+)/HIV(+)HIV/HBV合并感染合并感染 LAM耐药耐药Guan,2019;Benhamou Y et al.Hepatology 2019;30:13026.血清血清HBV DNA 1000 copies/mlALT 正常正常*Kaplan-Meier estimates6%35%27%47%46%66%58%0102030405060708048周周96周周144周周192周周患者患者(%)LAM-耐药耐药 HIV/HBV合并感染合并感染 换用换用ADVADV70%Benhamo
41、u Y.Clin Infect Dis 2019;38(Suppl 2):S98103.25例例HIV和和HBV合并感染的患者合并感染的患者l均接受均接受HAART治疗，包括治疗，包括LAM(3TC)l均发生均发生LAM耐药耐药lLAM基础上基础上加用加用ADV 10mg/天天l治疗治疗5年年l每年给予每年给予ADV基因型耐药检测基因型耐药检测 l无应答者无应答者 换用换用TDF lADV耐药耐药 换用换用TDF LAM耐药耐药HIV/HBV合并感染合并感染加用加用ADVThibault V et al.J Hepatol 2019;44(2 suppl):S3S278.LAM耐药耐药HIV/
42、HBV合并感染加用合并感染加用ADVLAM/ADV联合治疗联合治疗5年年Thibault V et al,EASL 2019.J Hepatol 2019;44(2 suppl):S3S278.LAM耐药耐药HIV/HBV合并感染加用合并感染加用ADVLAM/ADV联合治疗联合治疗5年年Thibault V et al,EASL 2019.J Hepatol 2019;44(2 suppl):S3S278.53例例LAM耐药耐药HBV+HIV合并感染者合并感染者 lTDF与与ADVHIV/HBV合并感染中合并感染中TDF的使用的使用 在在LAM耐药者中的疗效耐药者中的疗效Van Bmmel F
43、 et al.Hepatology 2019;40:14215.HIV/HBV合并感染中合并感染中TDF的使用的使用 无无LAM治疗史患者中治疗史患者中TDF的疗效的疗效#903 III期研究：无期研究：无LAM治疗史的治疗史的HIV感染者感染者l包括包括11例例 HBV/HIV患者患者Dore GJ et al.J Infect Dis 2019;189:118592.4 例例(67%)发生发生 YMDD u肝硬化肝硬化u免疫抑制剂治疗或化疗免疫抑制剂治疗或化疗uHBV/HIV感染感染u孕妇、重症患者和孕妇、重症患者和HBV相关性肾病相关性肾病内内 容容FDA对对CHB抗病毒药物在妊娠期的分
44、类抗病毒药物在妊娠期的分类抗病毒药抗病毒药FDA分类分类替比夫定替比夫定 B类类（动物研究无危险，但在人体未知）（动物研究无危险，但在人体未知）LAMC类类（对动物有致畸作用，但在人体未知）（对动物有致畸作用，但在人体未知）ADVETV慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案更新草案)孕妇用药处理孕妇用药处理u育龄期女性育龄期女性CHB患者，若有治疗适应证，未妊娠者可应用患者，若有治疗适应证，未妊娠者可应用干扰素或核苷类似物治疗，并且在治疗期间不能妊娠干扰素或核苷类似物治疗，并且在治疗期间不能妊娠u在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠者，在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠者，可
45、改为妊娠可改为妊娠B级抗病毒药（若使用级抗病毒药（若使用LAM治疗则可继续应用），其他药物治疗则可继续应用），其他药物则需要终止使用，但要注意病情反弹则需要终止使用，但要注意病情反弹急性乙型肝炎和肝衰竭急性乙型肝炎和肝衰竭u约95%的急性HBV感染成年患者在未接受抗病毒治疗的情况下可自发恢复并转换为抗-HBsuNCU治疗对于一些急性重症肝炎或重症迁延性亚急性肝坏死患者可有临床获益，且该治疗策略在LAM的小样本量研究中得到了支持uCHB患者，可应用具有更高耐药屏障潜能的药物（ETV或TDF）。推荐持续抗病毒治疗至血清转换为抗-HB后至少3个月或HBeAg血清转换但HBsAg未转换后至少6个月（B
46、2）u在难以区别急性或CHB急性复发时，可行肝穿刺活检。但NUC均是优选治疗用药EASL 2009慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案更新草案)急性乙型肝炎和肝衰竭患者的处理急性乙型肝炎和肝衰竭患者的处理u由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者应该给抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者应该给予抗病毒治疗予抗病毒治疗uHBV感染所致的肝衰竭，不论是急性、亚急性还是慢加急感染所致的肝衰竭，不论是急性、亚急性还是慢加急性肝衰竭等，只要性肝衰竭等，只要HBV DNA可
47、检出，均应即时应用快速可检出，均应即时应用快速强效的核苷类似物抗病毒治疗强效的核苷类似物抗病毒治疗我国乙肝相关肾病特征我国乙肝相关肾病特征u一般人群中HBV的感染率约为60%u在原发性肾炎患者中,血清HBV感染标志物阳性率近40%。u该病多以肾炎或肾病综合征起病，其次为肾炎综合征,也有同时为肾病综合征和肾炎综合征u临床表现特点为非典型性、多变性及迁延性。u病理改变更加严重，可引起肾功能不全TIAN Pan-wen,Chinese Journal of Practical InternalMedicine,2009.29(2):176-178LAM治疗治疗HBV相关肾炎相关肾炎有效降低有效降低2
48、4小时蛋白尿小时蛋白尿24小时蛋白尿g/24h治疗前6月12月36月LAM组对照组Tang S，etc.Kidney International,Vol.68(2019),pp.17501758 P=0.005 vs.基线P=0.011P=0.034P=0.07vs.对照组LAM治疗治疗HBV相关肾炎相关肾炎显著降低肾衰竭率显著降低肾衰竭率Tang S，etc.Kidney International,Vol.68(2019),pp.17501758对照组LAM组LAM治疗治疗HBV相关肾炎相关肾炎可降低血清肌酐水平可降低血清肌酐水平Tang S，etc.Kidney Internationa
49、l,Vol.68(2019),pp.17501758对照组LAM组LAM治疗治疗HBV相关肾炎相关肾炎显著改善肾脏应答水平显著改善肾脏应答水平Tang S，etc.Kidney International,Vol.68(2019),pp.17501758P 0.05P 0.05LAM治疗治疗HBV相关肾炎相关肾炎LAM+激素联合疗法有效控制激素联合疗法有效控制ALT水平水平Cheng CL,etc.Guangdong Medical Journal,2019,26(4):508-509P 0.05P 0.05LAM治疗治疗HBV相关肾炎相关肾炎LAM+激素联合疗法有效控制激素联合疗法有效控制A
50、ST水平水平Cheng CL,etc.Guangdong Medical Journal,2019,26(4):508-509P 0.05P 0.05LAM治疗治疗HBV相关肾炎相关肾炎LAM+激素联合疗法有效控制激素联合疗法有效控制HBV DNA水平水平Cheng CL,etc.Guangdong Medical Journal,2019,26(4):508-509P 0.05P 0.05总总 结结uCHB肝硬化患者及其他合并肝硬化患者及其他合并HBV感染的患者，感染的患者，HBV的持续复制引起疾病进展的持续复制引起疾病进展u需要积极进行抗病毒治疗需要积极进行抗病毒治疗u恰当的时机、有效地监
