1、癫痫药物治疗癫痫药物治疗首都医科大学附属北京天坛医院神经内科 李志梅n癫痫（epilepsy）是一种脑部疾患，特点是持续存在能产生癫痫发作的易感性，并出现相应的神经生物学、认知、心理学以及社会神经生物学、认知、心理学以及社会等方面的后果。诊断癫痫至少需要一次以上的癫痫发作。n抗癫痫药物治疗原则与趋势抗癫痫药物治疗原则与趋势n新型抗癫痫药物简介新型抗癫痫药物简介n抗癫痫药物治疗的安全性抗癫痫药物治疗的安全性nNO seizures nNO side effects癫痫诊治规范癫痫诊治规范n 根据发作类型或综合征选用抗癫痫药根据发作类型或综合征选用抗癫痫药n 考虑特殊人群：新生儿、婴幼儿、育龄妇女
2、、考虑特殊人群：新生儿、婴幼儿、育龄妇女、老年人以及合并其他疾病者老年人以及合并其他疾病者n不应降低患者的生活质量和认知功能不应降低患者的生活质量和认知功能癫痫诊治规范癫痫诊治规范n从小剂量开始逐渐增加剂量，减少不良反应及找从小剂量开始逐渐增加剂量，减少不良反应及找到个体最佳剂量到个体最佳剂量n首先单药治疗，第一个单药治疗无效，换用第二首先单药治疗，第一个单药治疗无效，换用第二个单药治疗个单药治疗n单药无效的情况下才可以考虑多药合用治疗，但单药无效的情况下才可以考虑多药合用治疗，但以不超过以不超过3种为宜种为宜n对于少数不能完全控制发作的患者，不应强求对于少数不能完全控制发作的患者，不应强求“
3、完全无发作完全无发作”，应找到减少发作和不降低生活，应找到减少发作和不降低生活质量最佳结合点质量最佳结合点n在治疗过程中应定期测定肝、肾功能及骨髓功能在治疗过程中应定期测定肝、肾功能及骨髓功能n在取得最佳疗效后，应维持原剂量规则服用在取得最佳疗效后，应维持原剂量规则服用35年才能考虑是否逐渐停药年才能考虑是否逐渐停药癫痫药物治疗步骤癫痫药物治疗步骤n第一步：判断患者发作类型第一步：判断患者发作类型n第二步：考虑药物不良反应第二步：考虑药物不良反应n第三步：从单药开始尝试第三步：从单药开始尝试n第四步：用药剂量逐步增加第四步：用药剂量逐步增加n第五步：清晨监测血药浓度第五步：清晨监测血药浓度n第
4、六步：保持服药依从性第六步：保持服药依从性单药治疗单药治疗癫痫药物治疗的单药原则癫痫药物治疗的单药原则如果模式确定,我们将如何选择抗癫痫药物?抗癫痫药物的发展新型AEDS疗效比传统AEDS好？新型抗癫痫药能改善患者的生活质量吗？花费如何？什么时候使用新型AEDS？癫痫临床诊治的过程癫痫临床诊治的过程The Process of Clinical Inference试验证据试验证据Experimental Evidence专家意见专家意见Expert Opinion行动行动Action个人经验个人经验 Personal Experience在某些临床领域缺乏在某些临床领域缺乏试验数据时专家意见试
5、验数据时专家意见是一个很好的补充是一个很好的补充Expert opinion considered a reasonable supplement when data on a topic is incomplete or lacking 癫痫治疗指导意见癫痫治疗指导意见n优点优点：q治疗选择的推荐建立在大量的随机临床试验（RCTs)结果的基础上，符合循证医学的原则，具有科学的严谨性，客观性n不足：不足：q滞后性q试验设计不能完全代表临床实际情况癫痫治疗的专家共识癫痫治疗的专家共识n综合癫痫领域的顶尖专家的意见，达成的对癫痫治疗的选择的共识q形式：研讨会，圆桌会议，问卷调查q优点：及时，贴近临
6、床实际q缺点：有时会带有专家的一些偏见，人数带有一定的局限性q如何克服缺点：尽量选择不记名式的问卷调查，样本尽量大（考虑地域性），问卷设计尽量客观，对结果进行客观的统计学分析Karceski S,Morrell M,Carpenter D.The Expert Consensus Guideline Series:Treatment of Epilepsy.Epilepsy Behav.2001;2:A1-A50.癫痫治疗指南nILAE 2006年nUSAq AAN(American Academy of Neurology)&q AES(American Epilepsy Society)n
7、Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I:Treatment of new onset epilepsy(May 2004)nEfficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II:Treatment of refractory epilepsy(May.2004)nUKqNICE(National Institute for Clinical Excellence)n Newer drugs for epilepsy in adults;Mar.2004
8、 n Newer drugs for epilepsy in children Mar.2004 nEUROPEANqEUCARE(European Concerted Action and Research in Epilepsy)nEuropean White Paper on Epilepsy（Epilepsia,44(Suppl.6):1,2003)主要指南的最新趋势主要指南的最新趋势nAAN&AES Guidelineq(Neurology 2004;62;1252-1260;Neurology 2004;62;1261-1273)F研究人员F专门小组成员包括神经病学家、儿科神经病学
9、家、癫痫病学家以专门小组成员包括神经病学家、儿科神经病学家、癫痫病学家以及在及在AEDsAEDs药代动力学方面有经验的药物学医师药代动力学方面有经验的药物学医师F如果成员曾经是某如果成员曾经是某AEDAED制药公司的顾问或从该制药公司获得研究资制药公司的顾问或从该制药公司获得研究资助或在制药公司有经济利益（股票，所有权等），不能对这种助或在制药公司有经济利益（股票，所有权等），不能对这种AEDAED进行评价进行评价F每种每种AEDAED资料由资料由3 3个专门小组成员回顾，并将每篇文献按证据分级个专门小组成员回顾，并将每篇文献按证据分级标准进行分级，分级不一致时通过讨论或多数人意见作决定标准进
10、行分级，分级不一致时通过讨论或多数人意见作决定AANAAN对新型抗癫痫药物用于新诊断癫痫的指南对新型抗癫痫药物用于新诊断癫痫的指南药物单药治疗新诊断部分性单药治疗新诊断部分性 和混合性癫痫患者和混合性癫痫患者新诊断的失神患者新诊断的失神患者加巴喷丁YesaNo拉莫三嗪Yesa Yesa托吡酯YesaNo替加宾NoNo奥卡西平YesNo左乙拉西坦NoNo唑尼沙胺NoNoA 此适应证没被美国此适应证没被美国 FDA批准批准AANAAN对新型抗癫痫药物用于难治性癫痫的指南对新型抗癫痫药物用于难治性癫痫的指南药物药物添加治疗添加治疗成人部分成人部分性癫痫性癫痫 单药治疗部分单药治疗部分性癫痫性癫痫 特
11、发性全面特发性全面性癫痫性癫痫症状性全面性症状性全面性癫痫癫痫儿童部分性儿童部分性癫痫癫痫 加巴喷丁YesNoNoNoYes拉莫三嗪YesYesNoYesYes托吡酯YesYes aYe s(o n l y GTC)YesYes替加宾YesNoNoNoNo奥卡西平YesYesNoNoYes左乙拉西坦YesNoNoNoNo唑尼沙胺YesNoNoNoNo主要指南的最新趋势NICE(发表日期:March 2004)主要趋势（一）下列情况开始新药治疗（一）下列情况开始新药治疗q不能从传统抗癫痫治疗中获益q由于以下情况不适合传统抗癫痫药治疗n属于禁忌症范围n与患者正在服用的药物有相互作用（特别是避孕药等
12、）n明显能判断该患者不能耐受传统抗癫痫的治疗n患者处于准备生育期主要指南的最新趋势NICE(Issue Date:March 2004)主要趋势（二）尽量单药治疗（二）尽量单药治疗q第一次单药治疗失败，换一种药物仍然采取单药治疗（换药过程应谨慎进行）q在下列情况下才可考虑联合治疗n先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失n权衡疗效与安全性后，认为患者所受到的利益大于带给他的不利（例如副作用）主要指南的最新趋势NICE主要趋势（三）药物治疗应取得疗效与安全性的最佳平衡nGet the balance between effectiveness in reducing seizure frequ
13、ency and tolerability of side effects癫痫治疗的专家共识癫痫治疗的专家共识The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy，Epilepsy&Behavior 2,A1-A50(2001)q来自于美国20个州51个癫痫专家（包括小儿科，神经内科）q考虑的因素：根据地域，在癫痫领域的地位和著作综合考虑等q采取邮寄问卷的形式q问卷包含21个问题，808项治疗选择n特发性全面性癫痫n症状性部分性癫痫n症状性全面性癫痫n合并用药n特殊人群的治疗（妇女，老年人）n癫痫持续状态valproatelam
14、otriginetopiramatezonisamidephenytoinlevetiracetamcarbamazepineoxcarbazepinephenobarbitalethosuximideketogenic dietmethsuximideVNStiagabinegabapentinclonazepamfelbamateTreatment of ChoiceFirst LineSecond LineThird LineNo Consensus123456789三线三线二线二线一线一线 Karceski S,et al.Epilepsy Behav.2001;2:A1-A50.特发
15、性全面性癫痫特发性全面性癫痫全面性强直阵挛性发作全面性强直阵挛性发作特发性全面发作一线用药特发性全面发作一线用药n肌阵挛 丙戊酸钠 拉莫三嗪 Steven Karceski,Martha Morrell,Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy.Epilepsy Behavior 2,A1-A50(2001).n失神发作 丙戊酸钠 乙琥胺 拉莫三嗪 症状性全面发作的一线用药症状性全面发作的一线用药n全面性强直阵挛发作全面性强直阵挛发作 丙戊酸丙戊酸 拉莫三嗪拉莫三嗪 妥泰妥泰 n失神
16、发作失神发作 丙戊酸丙戊酸 拉莫三嗪拉莫三嗪 Steven Karceski,Martha Morrell,Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy.Epilepsy Behavior 2,A1-A50(2001).联合用药联合用药n一线：卡马西平一线：卡马西平拉莫三嗪拉莫三嗪丙戊酸丙戊酸LevetiracetamLevetiracetam妥泰妥泰 Steven Karceski,Martha Morrell,Daniel Carpenter.The Expert Consensus
17、 Guideline Series Treatment of Epilepsy.Epilepsy Behavior 2,A1-A50(2001).联合用药联合用药n一线：丙戊酸一线：丙戊酸 卡马西平卡马西平 LevetiracetamLevetiracetam 拉莫三嗪拉莫三嗪 奥卡西平奥卡西平 妥泰妥泰 苯妥英苯妥英Steven Karceski,Martha Morrell,Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy.Epilepsy Behavior 2,A1-A50(2001)
18、.联合用药联合用药n一线：一线：拉莫三嗪拉莫三嗪 卡马西平卡马西平 Levetiracetam 妥泰妥泰 丙戊酸丙戊酸 苯妥英苯妥英 新指南及专家共识的新趋势总结新指南及专家共识的新趋势总结n新药已经有明显的趋势进入一线的治疗选择新药已经有明显的趋势进入一线的治疗选择q疗效肯定，安全性好，临床使用经验逐步完善疗效肯定，安全性好，临床使用经验逐步完善n第一，二甚至第三个药都最好选择单药治疗第一，二甚至第三个药都最好选择单药治疗n应根据病人具体的特点作出个性化的治疗选择应根据病人具体的特点作出个性化的治疗选择n取得药物疗效及安全性的最佳平衡，提高病人的生活取得药物疗效及安全性的最佳平衡，提高病人的
19、生活质量应是癫痫治疗的最终目标质量应是癫痫治疗的最终目标n新一代广谱抗癫痫药的疗效和安全性得到临床专家的新一代广谱抗癫痫药的疗效和安全性得到临床专家的广泛认可，在美国等国家已作为一线药物的治疗选择广泛认可，在美国等国家已作为一线药物的治疗选择之一，更可作为某些特殊患者（儿童、生育妇女和老之一，更可作为某些特殊患者（儿童、生育妇女和老年患者等）的首选用药年患者等）的首选用药加巴喷丁加巴喷丁Gabapentin加巴喷丁加巴喷丁Gabapentin拉莫三嗪拉莫三嗪Lamotigine拉莫三嗪拉莫三嗪Lamotigine左乙拉西坦左乙拉西坦Levetiracetam左乙拉西坦左乙拉西坦Levetira
20、cetam奥卡西平奥卡西平Oxcarbazepine奥卡西平奥卡西平Oxcarbazepine托吡酯托吡酯Topiramate特殊群体用药特殊群体用药儿童儿童n特发性癫痫及各种癫痫综合征在儿童中更为常见,且同一患者常表现出不同的发作类型n应选择广谱且不会加重其他类型发作药物n选择对认知功能、发育、肝肾功能、血液系统无影响的药物n推荐选用新型AEDs,因为这些药物在疗效相当的前提下,药物代谢动力学特性更好,耐受性更佳特殊群体用药特殊群体用药老年患者老年患者n调节AEDs 的剂量：老年患者肝、肾功能变化会影响药物代谢动力学,降低蛋白结合率以及延缓药物清除n药物之间的相互作用：常有伴随疾病,合并用药
21、n认知功能：易受到影响,n尽量选择对肝肾功能影响小、药物相互作用少、对认知功能无影响的药物特殊群体用药特殊群体用药育龄妇女育龄妇女妊娠妊娠n理想的AEDs 应对胎儿无影响n有证据显示癫痫妇女胎儿畸形率5%6%,服用2 种AEDs 妇女的胎儿畸形率更高n传统AEDs 均表现出致畸性n新型AEDs(如L TG、TGB、L EV)在动物身上未在动物身上未表现出致畸效应表现出致畸效应,临床经验较少临床经验较少特殊群体用药特殊群体用药育龄妇女育龄妇女n英国前瞻性妊娠登记研究于1996 年12 月2005 年3 月31 日的结果,总体AEDs 的致畸率4.2%(n=3607),多药治疗致畸率6.0%(n=
22、770),明显多于单药3.7%(n=2598)(P=0.010),未服药组致畸率3.5%(n=239)nNICE 指南中认为新型AEDs 致畸率低于传统药物,推荐选用妥泰、L TG、L EV 等n妊娠妇女选用AEDs 的总原则是:单药、低剂量、非丙戊酸n当存在多种发作类型时,主要考虑危险性较大的全面性强直阵挛发作的控制特殊群体用药特殊群体用药育龄妇女育龄妇女n避孕：避孕：同时使用口服避孕药接受肝酶诱导型AEDs 治疗，可能导致避孕失败,应尽量选择药物间相互作用少的AEDsn内分泌：内分泌：n容貌：容貌：特殊群体用药有精神障碍者n对AEDs 的副反应更加敏感且有更强的不可预料性n如一些新型AED
23、s 可导致警觉性提高,行为障碍加剧,从而使生活质量恶化n精神障碍患者常见难治性癫综合征,需联合治疗安全性安全性保留率保留率To ensure the effects of chronic daily side effects of AEDs are not worse than those of the intermittent seizuresn所有的所有的AEDsAEDs都存在药物不良反应都存在药物不良反应 传统抗癫癎药一直是治疗癫癎的主要药物，但药代动力学的传统抗癫癎药一直是治疗癫癎的主要药物，但药代动力学的局限性，致畸的可能性，以及对认知功能产生不良影响而导局限性，致畸的可能性，以及对
24、认知功能产生不良影响而导致癫癎患者生活质量下降等因素，限制了它们的应用致癫癎患者生活质量下降等因素，限制了它们的应用n新型新型AEDsAEDs在安全性方面较传统在安全性方面较传统AEDsAEDs有显著提高有显著提高 关键是如何预防和正确管理不良反应关键是如何预防和正确管理不良反应n对中枢神经系统的影响对中枢神经系统的影响 镇静、嗜睡、头晕、共济障碍、认知、记忆损害、行为障碍等n对全身多系统的影响对全身多系统的影响 血液系统、消化系统、电解质、代谢、体重改变、生育问题、骨骼健康等n特异体质反应特异体质反应 主要有皮肤损害、严重的肝毒性、血液系统损害 AEDsCNS不良反应卡马西平眩晕，恶心，头痛
25、，嗜睡，复视，步态不稳，动作不协调，口面运动障碍，急性运动障碍，扑翼样震颤，眼动危象丙戊酸钠震颤，昏睡，恶心，动作不协调，步态不稳，眼球震颤，攻击性，高氨血症苯妥英眼球震颤，共济失调，恶心，抑郁，昏睡，头痛，反常发作，攻击性苯巴比妥疲劳，嗜睡，疲劳，抑郁，攻击性儿童：易怒，痉挛，注意力不集中扑米酮 疲劳，嗜睡，疲劳，抑郁，精神异常，眼球震颤，共济失调，恶心儿童：易怒，痉挛乙琥胺兴奋，嗜睡，头痛，嗜睡，恶心，健忘，眩晕氯巴占疲劳，嗜睡，头晕，步态不稳，易怒，攻击性，精神病氯硝西泮疲劳，嗜睡，头晕，步态不稳，易怒，镇静，精神病儿童：痉挛，攻击性Kenndy GM&Lhatoo SD.CNS Dru
26、gs 2008;22(9):739-760.AEDsCNS不良反应拉莫三嗪嗜睡，失眠，头痛，复视，共济失调，震颤，攻击性，恶心，呕吐，头晕托吡酯记忆受损，异样感觉，共济失调，受损讲话，食欲不振，疲劳，减少集中，头晕，精神错乱唑尼沙胺嗜睡，头晕，步态不稳，注意力难以集中，读词困难，精神错乱，记忆力差，兴奋，抑郁症，厌食奥卡西平疲劳，嗜睡，头晕，复视，共济失调，眼球震颤，震颤，恶心加巴喷丁疲劳，嗜睡，头晕，复视，共济失调，异样感觉，健忘，癫癎发作，头痛普瑞巴林嗜睡，头昏，共济失调，复视，异常思维，震颤硫加宾注意力不集中，头晕，头痛，头部轻飘感，思维异常，震颤，心慌，无力，抽搐，动作不协调氨己烯酸疲
27、劳，嗜睡，头痛，共济失调，复视，眼球震颤，抑郁症，精神病，攻击性，昏迷，震颤，注意力难以集中，烦躁不安Kenndy GM&Lhatoo SD.CNS Drugs 2008;22(9):739-760.Chung S,et al.Seisure,2007;16:296-304.n一项回顾性研究，479例接受抗癫癎新药治疗2年或2年内停药的癫癎患者（80%为部分性发作）入组研究。n结果显示，镇静是引起停药的常见原因，其中托吡酯组因镇静停药率最高，为15%，左乙拉西坦组12%，唑尼沙胺组9%，而拉莫三嗪组最低（3%)A.P.ALDENKAMP EPILEPSIA 42(SUPPL.1)46-48,2
28、001e，癫癎患者；nv，志愿者。nAldenkampAldenkamp回顾分析了回顾分析了多项传统多项传统AEDsAEDs关于关于认知认知不良反应不良反应的研究。的研究。n结果显示，结果显示，PBPB、PHTPHT、CBZCBZ、VPAVPA等传统等传统AEDsAEDs均均有认知副作用，其中有认知副作用，其中PBPB最为严重，最为严重，PHTPHT可能较可能较CBZCBZ、VPAVPA严重；严重；VPAVPA会会导致轻度精神运动性迟导致轻度精神运动性迟缓。缓。托吡酯n对认知功能影响已引起重视n对认知影响与给药剂量、加量期过快有关n试验显示主要对如下认知方面产生负面影响：语言流畅性（Verba
29、l Fluency）持久的注意力（Sustained Concentration）视觉运动处理速度（Visual Motor Processing Speed）S.Lee et al.epilepsia,vol.44,No.3,2003A prospective study of cognitive fluency and originality in children exposed in utero to carbamazepine,lamotrigine monotherapynThe prospective Neurodevelop-mental Effects of Antiepil
30、eptic Drugs study showed an additional risk of in utero VPA exposure impaired fluency and originality-compared with children exposed to LTG or CBZ.Epilepsy Behav2009,16:609-616.n精神行为障碍是抗癫癎药物常见不良反应，并严精神行为障碍是抗癫癎药物常见不良反应，并严重影响患者生活质量。重影响患者生活质量。n精神行为障碍包括易激惹、敌意、焦虑、抑郁等。精神行为障碍包括易激惹、敌意、焦虑、抑郁等。n引起精神行为障碍的危险因素主
31、要包括引起精神行为障碍的危险因素主要包括q较快的剂量递增速度较快的剂量递增速度q既往精神病史既往精神病史White JR,et al.Neurology 2003;61:1218-1221.Weintraub D,et al.Epilepsy&Behavior 2007;10:105110.Chung S,et al.Seisure,2007;16:296-304.Chung S,et al.Seisure,2007;16:296-304.n一项回顾性研究，479例接受抗癫癎新药治疗2年或2年内停药的癫癎患者（80%为部分性）入组研究。n结果显示，左乙拉西坦组因行为障碍所致停药率最高（19%）
32、，显著高于其他药物。n拉莫三嗪较少因行为障碍停药（3%）。Epilepsy and suicide迄今为止最大规模的癫痫患者自杀调查研究迄今为止最大规模的癫痫患者自杀调查研究640万万 patients in the United KingdomFrank Andersohn Neurology 2010；75；335-3404groups:barbituratesConventional AEDsNewer AEDs with low potential of causing depressionNewer AEDs with high potential of causing depres
33、sionLEVVPAHigh risk：LEV t)TPM VigabatrinLow risk：LTG Gabapentin pregabaline OTX(NC)Conventional：CBZ VPA PHTBarbiturates：Phenobarbital PrimidoneFrank Andersohn Neurology 2010；75；335-340TPMVigabatrinLTGGabapentinCBZPHTOTX自残自杀风险自残自杀风险unjusted ORConclusionsNewer AEDs with a rather high frequency of depr
34、essive symptoms in clinical trials may also increase the risk of self-harm or suicidal behavior in clinical practice.For the most commonly used other groups of AEDs,no increase in risk was observed.小结小结n几乎所有几乎所有AEDsAEDs都可以出现头痛、头晕等轻微的中都可以出现头痛、头晕等轻微的中枢神经系统不良反应枢神经系统不良反应n需要引起注意的是导致停药的中枢神经系统不良需要引起注意的是导致停
35、药的中枢神经系统不良反应反应qLEVLEV较易因行为障碍停药，需注意既往精神病史与药物剂较易因行为障碍停药，需注意既往精神病史与药物剂量增加速度量增加速度qTPMTPM、LEVLEV、ZNSZNS较易因镇静引起停药较易因镇静引起停药q传统传统AEDsAEDs和新型和新型TPMTPM较易引起认知水平下降，尤其是较易引起认知水平下降，尤其是TPMTPM其认知下降是主要的停药原因其认知下降是主要的停药原因 代谢与内分泌代谢与内分泌nAEDsAEDs对电解质的影响对电解质的影响 CBZ/OXC CBZ/OXC、VPAVPA 低钠血症低钠血症nAEDsAEDs对体重的影响对体重的影响 VPA VPA 体
36、重增加体重增加 TPM TPM 体重下降体重下降nAEDsAEDs对胰岛素，雄激素水平的影响对胰岛素，雄激素水平的影响 VPA VPA 影响胰岛素和雄激素水平影响胰岛素和雄激素水平 进一步可以发展成进一步可以发展成PCOSPCOS 低钠血症与低钠血症与AEDsAEDsn低钠血症（血清钠低钠血症（血清钠134mmol/L134mmol/L）是临床最常见的电）是临床最常见的电解质紊乱。解质紊乱。n部分部分AEDsAEDs较易引起低钠血症，大多症状轻微。临床治较易引起低钠血症，大多症状轻微。临床治疗时需注意监测血清钠电解质水平。疗时需注意监测血清钠电解质水平。q传统传统AEDsAEDs：CBZCBZ
37、、VPAVPAq新型新型AEDsAEDs：OXCOXCLiamis G，et al.Am J Kidney Dis 2008;52:144-153.Tebb Z,et al.Southern Medical Journal 2006;99(4):375-379.AEDsAEDs引发低钠血症的发病机制引发低钠血症的发病机制nCBZCBZ所致低钠血症基于不同人群的发病率在所致低钠血症基于不同人群的发病率在4.8%-41.5%4.8%-41.5%。其发病机。其发病机理包括：理包括：q促进神经垂体分泌促进神经垂体分泌ADHADH（中枢性）（中枢性）q增加肾脏对血清增加肾脏对血清ADHADH的敏感性，增
38、强的敏感性，增强ADHADH的作用的作用q改变渗透压，降低改变渗透压，降低ADHADH分泌阈值。分泌阈值。nOXCOXC是是CBZCBZ的酮衍生物，其低钠血症发生率高于的酮衍生物，其低钠血症发生率高于CBZCBZ。nVPAVPA可能通过引起抗利尿激素异常分泌综合征（可能通过引起抗利尿激素异常分泌综合征（SIADHSIADH）导致低钠）导致低钠血症。血症。Liamis G，et al.Am J Kidney Dis 2008;52:144-153.传统传统AEDsAEDs中，中，CBZCBZ最易引发低钠血最易引发低钠血症症n一项临床研究，一项临床研究，674例接受例接受传统传统AEDs治疗癫癎患
39、者，其治疗癫癎患者，其中中113例接受例接受CBZ单药治疗，单药治疗，460例接受例接受CBZ联合其它联合其它AEDs治疗，治疗，101例接受其它例接受其它AEDs治疗。治疗。n结果显示，结果显示，CBZ单药组低单药组低钠血症发生率为钠血症发生率为1.8%（2例），例），CBZ联合用药组联合用药组5.7%（26例），而其它例），而其它AEDs组无组无1例低钠血症发生。例低钠血症发生。n所有低钠血症患者均为轻所有低钠血症患者均为轻度，无明显症状和体征。度，无明显症状和体征。*低钠血症标准：低钠血症标准：135mmol/LKalff R,et al.Epikpsicr I984;25(3):390
40、-397.年龄较大患者更易发生低钠血症年龄较大患者更易发生低钠血症（研究同前页）n研究结果显示，年龄较大研究结果显示，年龄较大患者发生低钠血症可能较患者发生低钠血症可能较大，在大，在2525岁以下患者中无岁以下患者中无一例低钠血症发生。一例低钠血症发生。新型新型AEDsAEDs中，中，OXCOXC较易发生低钠血较易发生低钠血症症Chung S,et al.Seisure,2007;16:296-304.n一项回顾性研究，一项回顾性研究，479例接受新型例接受新型AEDs治疗治疗2年或年或2年内停药的癫年内停药的癫癎患者（癎患者（80%为部分性为部分性发作）入组研究。发作）入组研究。n结果显示，
41、结果显示，OXC因低因低钠血症所致停药率为钠血症所致停药率为3%（3/97），而），而LTG与与其它药物均无其它药物均无1例低钠例低钠血症发生（血症发生（0%)Pylvanen.V et al.Epilepsia 43(5):514517,2002VPAVPA对女性体重指数、腰臀比、胰岛素影响对女性体重指数、腰臀比、胰岛素影响一项临床研究，81例（男性46例，女性35例）接受VPA单药治疗的癫癎患者，51例（男性24例，女性27例）健康志愿者作为对照组。研究检测并评估BMI、WHR(腰臀比)、血清胰岛素、瘦素等指标。结果显示，血清胰岛素在女性血清胰岛素在女性VPA治疗组显著高于治疗组显著高于女
42、性对照组女性对照组，在肥胖人群显著高于非肥胖人群。男性人群结果亦相似。研究表明，抗癫癎药物VPA会导致高胰岛素血症高胰岛素血症，引起胰岛素抵抗引起胰岛素抵抗，这可能是VPA致体重增加的原因之一。n一项研究，65例成年女性癫癎患者，其中22例接受VPA单药治疗，43例接受CBZ单药治疗，对照组为43例健康成年女性。n结果显示，VPA组PCOS/雌激素过多症发生率为64%（14/22），高于对照组（19%，p0.001）和CBZ组（18%）。nVPA组肥胖患者达59%，高于对照组12%，p0.001）和CBZ组（28%）。接受VPA治疗的肥胖女性患者PCOS/雌激素过多症发生率显著高于对照组（p
43、0.05,x2 test）。Jouko I，et al.Annals of Neurology,2006.百百分分比比%A.肥胖患者B.非肥胖患者n PCOS/雄激素过多症*P0.001，vs.对照组。肥胖标准：女性BMI25kg/m2*nCBZCBZ与与OXCOXC较易引发低钠血症，临床需注意监测血较易引发低钠血症，临床需注意监测血清钠等电解质水平，特别是老年患者清钠等电解质水平，特别是老年患者n女性癫癎患者和肥胖的癫癎患者治疗时需要考虑女性癫癎患者和肥胖的癫癎患者治疗时需要考虑AEDsAEDs对体重和内分泌系统的影响对体重和内分泌系统的影响nVPAVPA明显增加患者体重，影响胰岛素水平和雄
44、激明显增加患者体重，影响胰岛素水平和雄激素水平，进一步可以引起素水平，进一步可以引起PCOPCO和和PCOSPCOS，应谨慎应，应谨慎应用于女性患者用于女性患者Pregnancy and Antiepileptic DrugsPregnancy and Antiepileptic Drugs A meta-analysis of pregnancy outcomes included 59 studiesOf more than 65,000 pregnancies in women with epilepsy(WWE)compared with more than 1.8 million w
45、ithout epilepsyMeadorK,ReynoldsMW,CreanS,etal.:Pregnancy outcomes in women with epilepsy:asystematic review and meta-analysis of Published pregnancy registries and cohorts.Epilepsy Res 2008,1:1-13.nCongenital malformations were significantly more frequent in WWE(7.08%)than in those without epilepsy(
46、2.28%)nThe highest incidence of malformations with polytherapy that included PHT,PB,or VPA(16.78%)l a high rate was also seen with VPA monotherapy(10.73%)lMalformations that were most significantly higher in WWE:hernia,ear/neck/face malformations,cleft lip,and spina bifidaThe American Academy of Neu
47、rology and the American Epilepsy SocietynThe summary of this practice parameter is that avoidance of VPA exposure and poly therapy in the first trimester of pregnancy appears to be the most important factor.Medication changes at this point may not prevent malformations and might introduce new risks.
48、http:/www.aedpregnancyregistry.orgMajor congenital malformation risk by number of antiepilepticdrugs(AEDs),With 95%confidence intervals datafrom the UK Epilepsy and Pregnancy Register).The absolute risk of a major congenital abnormality for an infant exposed to valproate ranges from 6.2%to 17.4%,wit
49、h the range quoted for lamotrigine being much tighter at between 2.3%and 3.2%Bone MetabolismnDecreased bone mineral density with the use of CBZ,PHT,PB,PRM,VPA,gabapentin(GBP),OXC and ZNSnNo worsening has been reported with LTG,LVT,orTPMnBone mineral density testing is now recommended routinely for p
50、atients at higher risk for osteoporosis(nonambulatory,elderly,Caucasian)生物生物利用度利用度（）（）一级一级动力学动力学蛋白蛋白结合率结合率（）（）半衰期（半衰期（h h）血浆达峰血浆达峰浓度时间浓度时间（h h）活性代活性代谢产物谢产物对肝酶的对肝酶的作用作用卡马西平卡马西平75758585是是6565858525-34(25-34(初用药初用药)8 820(20(几周后几周后)4 48 8有有诱导诱导自身诱导自身诱导氯硝西泮氯硝西泮8080是是8585202060601 14 4有有苯巴比妥苯巴比妥80809090是是
