1、从内分泌药物作用机制看晚期乳腺癌内分泌治疗策略安徽省肿瘤医院安徽省肿瘤医院胡长路胡长路2016.11.62 2 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科从从FALCONFALCON研究说起研究说起3 3 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科4 4 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科5 5 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科 接受氟维司群和阿那曲唑的两组患者PFS曲线6 6 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科亚组分析中无内脏转移患者接受不同治疗后PFS曲线7 7 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科
2、8 8 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科BCBC内分泌药物治疗历史内分泌药物治疗历史9 9 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科目录1010 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科雌激素受体是什么？雌激素受体是什么？1111 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科雌激素受体结构及作用机理通过磷酸化调节E2-已调节(构象改变)在雌激素反应部位与DNA相互作用AF1LBDAF2ER结构1.CK Osborne et al.British Journal of Cancer(2004)90(Suppl 1),S2S62.Peter Sc
3、hmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.配体结合域配体结合域(ligand binding domain,LBD)非配体依赖的的转录激活区非配体依赖的的转录激活区(ligand independent activation function 1,AF-1)依赖配体的转录激活区依赖配体的转录激活区(ligand dependent activation function 2,AF-2)1212 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科ERAF2AF1E雌二醇Co-activator 2ER
4、E AF1EEAF2AF2AF1共活化因子共活化因子1RNA-Poly I转录转录Co-Repressor 2Co-Repressor 1AF1EEAF2AF2AF1HSP90雌激素受体结构及作用机理1.CK Osborne et al.British Journal of Cancer(2004)90(Suppl 1),S2S62.Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.热休克蛋白(heat shock protein,HSP)1313 解放军第解放军第422422医院普通外科医院
5、普通外科目录1414 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科内分泌药物的作用机制内分泌药物的作用机制1515 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科1616 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科内分泌治疗原则EEREREEREREEE雌激素ET绝经前:GnRH 激动剂激动剂(+/-AI)绝经后:芳香化酶抑制剂SERM他莫昔芬SERD氟维司群1.CK Osborne et al.British Journal of Cancer(2004)90(Suppl 1),S2S62.Peter Schmid presented at Fulvestrant 5
6、00mg launch meeting in Shanghai 2015.1717 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科ERAF2AF1他莫昔芬TAF1AF2AF2AF1TTERE AF1AF2AF2AF1共活化因子1RNA-Poly I协同抑制因子 1TT转录改变ERAF2AF1氟维司群FAF1AF2FAF1AF2FAF1AF2FERE RNA-Poly IAF1AF2F选择性 ER 调节剂 vs 下调剂(SERD)ER基因转录拮抗作用激动作用部分激动/拮抗作用Anthony Howell et al.CANCER 2000;89(4):817-8251818 解放军第解放军
7、第422422医院普通外科医院普通外科EEREREEREREEE雌激素ET绝经前SERM他莫昔芬SERD氟维司群绝经后F.Lumachi et al.Curr Med Chem.2011;18(4):513-22CK Osborne et al.British Journal of Cancer(2004)90(Suppl 1),S2 S61919 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科目录2020 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科乳腺癌内分泌治疗特点乳腺癌内分泌治疗特点2121 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科ER+转移性乳腺癌治疗策略内
8、分泌治疗化疗ER+转移性乳腺癌-无/局限的内脏转移-进展缓慢-DFI长-危及生命的内脏转移-进展迅速-DFI短-难治性-快速进展一线二线三线应答应答一线二线三线2222 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科AI他莫昔芬氟维司群500mgAIMA氟维司群500mg他莫昔芬他莫昔芬现在的MBC内分泌治疗2323 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科通过磷酸化的配体非依赖性活化AF1LBDAF2ERAI耐药：ER配体结合区（LBD）突变，导致ER不依赖于雌激素而激活，对AI产生耐药共调节蛋白变化LBD的突变原发早期转移性乳腺癌 晚期转移性乳腺癌ESR1-突变率ESR1
9、-突变导致持续激活ER-SERD 比AI 或 SERM更加敏感Robinson,DR et al.Nature 2013;Jeselsohn et al,CCR 2014雌激素受体（ESR1）2424 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科AI互换：NSAI失败后，换用SAI的临床获益率仅30%无疾病进展时间约3.2-3.7个月EFECT研究SOFEA研究对阿那曲唑或来曲唑耐药依西美坦(AI)能有效否？TTP 3.7个月个月TTP 3.4个月个月依西美坦单药组ORR仅0.4%Chia S,et al.J Clin Oncol 2008;26:1664-1670.Johnston
10、SRD,et al.Lancet Oncol 2013;14:98998.Hortobagyi GN,et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.0依维莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰剂+依西美坦(E/N=157/239)依维莫司458398294212144108755134188330 安慰剂2391771097036261614943100时间(周)处危险患者数：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.350.54)EVE+
11、EXE:6.9个月PBO+EXE:2.8个月Log rank P 值=1.4 x 10-1580604020100事件发生率(%)BOLEMO2主要研究终点2525 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科Ligand-dependent TranscriptionEREREERER靶基因靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferation Cell SurvivalInvasionPPPPPmTORAdapted from Johnston S.CCR.2005;11:889S-899S.PPPP生长因
12、子生长因子雌激素雌激素/他莫昔芬他莫昔芬配体非依赖性转录配体非依赖性转录ERMMPmTOR：ER-信号通路及细胞信号网络2626 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科Ligand-dependent TranscriptionEREREERER靶基因靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferation Cell SurvivalInvasionPPPPPmTORAdapted from Johnston S.CCR.2005;11:889S-899S.PPPP配体非依赖性配体非依赖性转录转录ERMMP
13、-协同上调其他受体协同上调其他受体-?如果构成下游激活效应如果构成下游激活效应-集合点集合点-阻断阻断PI3K/mTOR 通路通路活化活化ER-信号通路及细胞信号网络 生长因子生长因子 雌激素雌激素/他莫昔芬他莫昔芬0依维莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰剂+依西美坦(E/N=157/239)依维莫司458398294212144108755134188330 安慰剂2391771097036261614943100时间(周)处危险患者数：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.350.54)EVE+EXE:6.9个月PBO+EXE:2.8
14、个月Log rank P 值=1.4 x 10-1580604020100事件发生率(%)BOLEMO2主要研究终点2727 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科Jos Baselga et al.N Engl J Med 2012;366:520-9BOLERO-2:不良事件主要毒性:口腔炎,腹泻,皮疹,肺炎,疲乏2828 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.亚组No.HR(95%CI)依维莫司更好安慰剂更好既往治疗次数
15、123最近的治疗AI抗雌激素其他最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗辅助治疗既往氟维司群治疗是否既往化疗是仅新辅助或辅助治疗转移性疾病的治疗(有或无新辅助或辅助治疗)否孕激素受体阳性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.3 0.51.010.0作者推荐依维莫司联合依西美坦用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者Jos Baselga et al.N Engl J Med 2012;366:520-92929 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科总结和结论 3030 解放军第解放军第422422医院普通外科医院普通外科
