1、itp诊治进展 ppt课件132目录目录Contents ITP疾病概况疾病概况指南解读指南解读ITP治疗药物研究进展治疗药物研究进展1/31/2023 19101910年年 WrightWright 第一次观察到第一次观察到血小板产生于巨核细胞血小板产生于巨核细胞James Homer Wright,瑞氏染色发明者瑞氏染色发明者1/31/2023骨髓巨核细胞骨髓巨核细胞1/31/2023骨髓产板巨核细胞骨髓产板巨核细胞1/31/2023巨核细胞成熟过程巨核细胞成熟过程2N4N8N132N64N红系瀑式生成单位红系瀑式生成单位 (E-BFU)(E-BFU)粒红单巨系集落形成单位粒红单巨系集落形
2、成单位(GEMM-CFC)(GEMM-CFC)多能造血干细胞多能造血干细胞 巨系巨系-CFCCFC核内有丝分裂核内有丝分裂形成多倍体形成多倍体不成熟的巨核细胞不成熟的巨核细胞成熟的巨核细胞成熟的巨核细胞血小板血小板16N1/31/2023 原发免疫性血小板减少症原发免疫性血小板减少症（Primary Immune ThrombocytopeniaPrimary Immune Thrombocytopenia,ITPITP）既往称：特发性血小板减少性紫癜既往称：特发性血小板减少性紫癜 约占出血性疾病总数的约占出血性疾病总数的1/31/3不同性别、年龄人群平均年发病率不同性别、年龄人群平均年发病率
3、(n(n=1145)1145)1/31/2023临床表现临床表现 出血症状一般与血小板计数出血症状一般与血小板计数负相关负相关 部分重度血小板减少患者无部分重度血小板减少患者无出血症状或仅轻度出血出血症状或仅轻度出血 老年患者出血发生率明显高老年患者出血发生率明显高于年轻患者于年轻患者1/31/2023ITPITP患者外周血涂片患者外周血涂片-无血小板无血小板1/31/2023ITPITP骨髓涂片骨髓涂片-巨核细胞增生巨核细胞增生,成熟受阻成熟受阻发病机制发病机制 对自身抗原免疫耐受缺失对自身抗原免疫耐受缺失 血小板生成减少血小板生成减少 血小板破坏增多血小板破坏增多1/31/2023Auto
4、antibody mediated destruction Platelet Destruction Platelet ProductionT-Cell mediated destructionCines DB,Blanchette VS.N Engl J Med.2002;346:995-1008.ITPITP发病机理示意图发病机理示意图1/31/2023骨髓脾脏AB-PLTPlatelet RateABC654321正常ITP发生慢性ITP旧模式慢性 ITP+TPO正常PLT破坏C慢性 ITP新模式循环池血小板血小板生成不足是慢性血小板生成不足是慢性ITPITP的重要发病机制的重要发病机制
5、1/31/2023发病机制新观点发病机制新观点 抗原刺激抗原刺激APCAPC自身自身T T细胞激活细胞激活TH1TH1优势优势B B细胞扩增细胞扩增抗血小板抗体抗血小板抗体脾巨噬细胞破脾巨噬细胞破坏坏 抗体和激活的淋巴细胞攻击巨核细胞抗体和激活的淋巴细胞攻击巨核细胞巨核细胞巨核细胞凋亡异常凋亡异常产板减少产板减少 CTLCTL细胞杀血小板细胞杀血小板132目录目录Contents ITP疾病概况疾病概况指南解读指南解读ITP治疗药物研究进展治疗药物研究进展诊断要点诊断要点 血小板计数减少，形态无异常血小板计数减少，形态无异常 脾脏不大脾脏不大 骨髓检查骨髓检查：巨核细胞增多：巨核细胞增多/正常
6、，成熟障正常，成熟障碍碍 排除继发性血小板减少排除继发性血小板减少药物相关性血小板减少药物相关性血小板减少病毒（病毒（HIVHIV、HCVHCV）相关性血小板减少）相关性血小板减少继发于继发于SLESLE、MPDMPD的血小板减少的血小板减少务必注意血栓栓塞：诊断时！务必注意血栓栓塞：诊断时！PITPIT升高后！升高后！诊断要点诊断要点 特殊实验室检查：特殊实验室检查：血小板抗体检测（血小板抗体检测（MAIPAMAIPA法和法和流式微球法流式微球法）检测抗原特异性自身抗体的特异性较高检测抗原特异性自身抗体的特异性较高 鉴别免疫性与非免疫性血小板减少鉴别免疫性与非免疫性血小板减少 血小板生成素（
7、血小板生成素（TPOTPO）不作为常规检测）不作为常规检测 有助于鉴别有助于鉴别ITPITP与不典型与不典型AAAA或低增生性或低增生性MDSMDS疾病分期疾病分期 新诊断新诊断ITP：确诊后确诊后3个月以内个月以内 持续性持续性ITP：确诊后确诊后312个月血小板持续减少个月血小板持续减少 慢性慢性ITP：血小板减少持续超过血小板减少持续超过12个月个月 重症重症ITP：血小板血小板10109/L，出血症状，出血症状 难治性难治性ITP：脾切除无效或复发脾切除无效或复发 需治疗以降低出血危险需治疗以降低出血危险 除外其他原因除外其他原因0月3月12月新诊断新诊断ITP持续性持续性ITP慢性慢
8、性ITP2012年年指南指南1996年年指南指南0月6月12月慢性慢性ITP急性急性ITP治疗原则治疗原则 随访观察：随访观察：血小板血小板30109/L，无出血表现，无出血表现，不从事增加出血危险的工作或活动不从事增加出血危险的工作或活动 增加出血风险的危险因素：增加出血风险的危险因素：年龄和患病时间年龄和患病时间 血小板功能缺陷血小板功能缺陷 凝血因子缺陷凝血因子缺陷 未被控制的高血压未被控制的高血压 外科手术或外伤外科手术或外伤 感染感染 必须服用抗凝药物必须服用抗凝药物紧急治疗紧急治疗重症重症ITPITP（血小板计数（血小板计数101010109 9/L/L），活动性），活动性出血或需
9、要急诊手术出血或需要急诊手术方案方案：血小板输注血小板输注IVIg1.0 g/(kgIVIg1.0 g/(kgd)d)2 23 3天天 和和/或甲基强的松龙或甲基强的松龙(1.0 g/d(1.0 g/d3 3天天)其他方案其他方案重组人活化因子重组人活化因子（rhFarhFa）新诊断新诊断ITPITP的一线治疗的一线治疗 短程肾上腺糖皮质激素：短程肾上腺糖皮质激素：泼尼松剂量从泼尼松剂量从1.0mg/(kgd)，稳定后剂量快速减少至最小维稳定后剂量快速减少至最小维持量（持量（15mg/d），不能维持考虑二线治疗），不能维持考虑二线治疗HD-DXM，40mg/d4d，无效者半月后可重复，无效者半
10、月后可重复 静脉输注丙种球蛋白（静脉输注丙种球蛋白（IVIg）治疗）治疗成人成人ITPITP的二线治疗的二线治疗 脾切除脾切除*：正规糖皮质激素治疗无效，病程迁延正规糖皮质激素治疗无效，病程迁延6个月以上个月以上（新指南：新指南：12个月！个月！）（）（4岁禁忌岁禁忌）强的松有效，维持量强的松有效，维持量30mg/d糖皮质激素禁忌糖皮质激素禁忌 药物治疗药物治疗利妥昔单抗利妥昔单抗#，TPO和和TPO受体激动剂受体激动剂，硫唑嘌呤，硫唑嘌呤，环孢素环孢素A，达那唑，长春碱类，达那唑，长春碱类*Godeau B,et al.Blood.2008;112:999-1004.#Gudbrandsdo
11、ttir S,et al.Blood.2013,121:1976-81.Saleh MN,et al.Blood.2013,121:537-45.不同措施治疗ITP的起效时间治疗措施治疗措施起效时间起效时间*（天）（天）达峰时间（天）达峰时间（天）硫唑嘌呤硫唑嘌呤30-9030-180达那唑达那唑14-9028-180地塞米松地塞米松2-144-28艾曲波帕艾曲波帕7-2814-90大剂量静丙大剂量静丙1-32-7泼尼松泼尼松4-147-28利妥昔单抗利妥昔单抗7-5614-180罗米司汀罗米司汀5-1414-60脾切除脾切除1-567-56长春新碱长春新碱7-147-42长春花碱酰胺长春花碱
12、酰胺7-147-42Bussel JB,Provan D,Kovaleva L,et al.Lancet.2009;373(9664):641-648.Kuter DJ,Bussel JB,Lyons RM,Senecal FM,et al.Lancet.2008;371(9610):395-403.Wang SJ,Yang RC,Zou P,et al.Int J Hematol.2012;96(2):222-2228.Arnold DM,Dentali F,Crowther MA,Meyer RM,Cook RJ,Sigouin C,et alAnn Intern Med.2007;146
13、:25-33联合治疗联合治疗 地塞米松联合利妥昔单抗地塞米松联合利妥昔单抗 血小板生成素联合利妥昔单抗血小板生成素联合利妥昔单抗 地塞米松联合血小板生成素地塞米松联合血小板生成素 1/31/2023中华血液学杂志中华血液学杂志2009,30(9):647-648疗效判断疗效判断 完全反应（完全反应（CR）：）：治疗后血小板治疗后血小板100109/L且无出血且无出血 有效（有效（R）：）：治疗后血小板治疗后血小板30109/L且比基础且比基础血小板增加血小板增加2倍，且无出血倍，且无出血 无效（无效（NR）：）：治疗后血小板治疗后血小板30109/L或比基或比基础血小板增加不到础血小板增加不到
14、2倍，或有出血倍，或有出血 在定义在定义CR或或R时，应至少检测时，应至少检测2次，其间至少间隔次，其间至少间隔7天天 132目录目录Contents ITP疾病概况疾病概况指南解读指南解读ITP治疗药物研究进展治疗药物研究进展1/31/2023TPO TPO 肽类似物肽类似物特比澳（特比澳（rhuTPOrhuTPO）Fab 59Fab 59Peg-TPOmpPeg-TPOmp罗米司亭罗米司亭 (AMP2,AMG 531,(AMP2,AMG 531,Nplate)Nplate)伊屈泼帕伊屈泼帕 (SB497115,(SB497115,Promacta,Revolade)Promacta,Rev
15、olade)E5501(AKR-501)E5501(AKR-501)LGA-4665LGA-4665NIP-004,NIP-022NIP-004,NIP-022butyzamidebutyzamideTPO TPO 非肽类似物非肽类似物1/31/2023TPO 治疗ITP的作用机制-TPO TPO 受体受体抗血小板抗体攻击巨核细抗血小板抗体攻击巨核细胞胞-抗血小板抗体抗血小板抗体-抗血小板淋巴细胞抗血小板淋巴细胞淋巴细胞攻击巨核细胞淋巴细胞攻击巨核细胞巨核细胞凋亡巨核细胞凋亡-TPOTPOTPOTPO解救解救1/31/2023巨核细胞胞浆巨核细胞胞浆STATPPRAS/RAFMAPKKp42/
16、44SOSGRB2PPJAK SHC细胞膜细胞膜TPO受体受体未活化受体未活化受体活化受体活化受体TPO信号传导信号传导血小板生成增加血小板生成增加TPO/AMG531:作用机制作用机制AKT1/31/2023STATPPRAS/RAFMAPKKp42/44SOSGRB2PPJAK SHCEltrombopag/AKR501:作用机制作用机制TPOReceptor血小板生成增加血小板生成增加Eltrombopag 并非经并非经AKT?AKT?未活化受体未活化受体活化受体活化受体巨核细胞胞浆巨核细胞胞浆信号传导信号传导TPOTPO受体受体细胞膜细胞膜1/31/2023TPOTPO及类似物的作用机理及类似物的作用机理TPO/rhTPO TPO受体受体罗米司亭罗米司亭艾曲波帕艾曲波帕 非活性型受体非活性型受体 受点受点活性型受体活性型受体细胞膜细胞质信号传导信号传导血小板水平提升血小板水平提升1/31/2023其他新药其他新药 SYKSYK抑制剂：抑制剂：R788R788，减少巨噬细胞破坏血小，减少巨噬细胞破坏血小板（口服）板（口服）抗抗CD40LCD40L单克隆抗体：用于慢性难治性单克隆抗体：用于慢性难治性ITP(CD40LITP(CD40L是是T T细胞依赖性细胞依赖性B B细胞扩增的关键细胞扩增的关键因子因子)1/31/2023
