1、肾上腺-肾上腺素交感神经末梢-去甲肾上腺素aa1a2bb1b3b2儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺儿茶酚胺及其受体的分类b b1心脏心脏心收缩力心收缩力，心率，心率，AVN传导传导肾小球旁细胞肾小球旁细胞肾素分泌肾素分泌脂肪组织脂肪组织脂肪分解脂肪分解b b2平滑肌平滑肌(血管、支气血管、支气平滑肌松驰平滑肌松驰(血管和支气管扩张血管和支气管扩张)管、泌尿生殖、消化管、泌尿生殖、消化)骨骼肌骨骼肌糖元分解、摄取糖元分解、摄取K+肝脏肝脏糖元分解、糖元异生糖元分解、糖元异生b b3？Life Sci 1967Science 1984(主要在心脏)(主要在外周)1:收缩血管收缩血管 2 2
2、:收缩血管收缩血管(Partial Agonist activity)b受体接受刺激b受体被阻断内在拟交感作用儿茶酚胺b受体阻滞剂 -受体阻滞剂具有全面心脏保护受体阻滞剂具有全面心脏保护 心肌缺血 左室功能不全 高血压 SNSRAAS血管收缩阻抗心率 左室重构 影响心肌功能心肌耗氧量 神经激素 过渡激活治疗观念的彻底更新治疗观念的彻底更新q SNSRAAS阻断 过渡激活体液因子q Bp RH O2耗 保护心肌 儿茶酚胺 心脏和外周恶性循环损伤q 抗心律失常 预防猝死 -受体阻滞剂受体阻滞剂“三负三负”作用作用负性肌力负性肌力 负性传导负性传导 负性变时负性变时 -受体阻滞剂的作用受体阻滞剂的作
3、用q 降低心肌氧耗心率，心肌收缩力，血压q 增加冠脉血流灌注心率，冠脉舒张充盈时间延长q 增加心内膜下缺血心肌血流再分布心外膜心内膜分流 (Cir.1971)q 改善心肌能量代谢b1刺激，脂肪分介，游离脂肪酸促心律失常，氧耗q 降低动脉粥样斑块破裂危险(AJC,1990)q 降低了心室破裂(AMI)可能的发生(ISIS-I)q 抗心律失常作用q 其它：微血管损伤，溶酶体膜稳定血小板聚集-受体阻滞剂的作用受体阻滞剂的作用b b-受体阻滞剂是治疗慢性充血性心力衰竭的核心受体阻滞剂是治疗慢性充血性心力衰竭的核心现代心衰治疗的新概念现代心衰治疗的新概念 心衰并非单纯的血液动力学异常，传统的治疗方法心衰
4、并非单纯的血液动力学异常，传统的治疗方法(增加心增加心肌收缩力，扩张外周血管等肌收缩力，扩张外周血管等)并不显著改善病人的长期预后并不显著改善病人的长期预后 心衰时所产生的神经内分泌学的改变心衰时所产生的神经内分泌学的改变(交感，血管紧张素等交感，血管紧张素等)并并非机体的积极的代偿反应，应予以治疗非机体的积极的代偿反应，应予以治疗 因具有负性肌力等而被传统作为心衰治疗禁忌的因具有负性肌力等而被传统作为心衰治疗禁忌的，经大规模临床试验证实具有非常积极的疗效经大规模临床试验证实具有非常积极的疗效 心衰治疗应多管齐下，联合用药心衰治疗应多管齐下，联合用药(如利尿剂，转换酶抑制剂及如利尿剂，转换酶抑
5、制剂及 等等)，以进一步改善病人的长期预后，以进一步改善病人的长期预后(血液动力神经内分泌)-阻滞剂治疗心肌梗塞后并发心衰美托洛尔(n=1990)(n=2001)(MERIT-HF，3991病人)-阻滞剂治疗心肌梗塞后并发心衰543210036912151821心衰恶化P=0.0023随访(月月)安慰剂组美托洛尔组(MERIT-HF(MERIT-HF，心衰恶化危险下降，心衰恶化危险下降49%)49%)心功能不全比索洛尔研究CIBIS IICardiac Insufficiency Bisoprolol Study 随机双盲安慰剂对照b受体阻滞剂治疗充血性心衰的大规模临床研究 非卧床的各种病因引
6、起的稳定慢性心衰患者非卧床的各种病因引起的稳定慢性心衰患者 NYHANYHA心功能心功能 III III 及及 IVIV级级 ACEACE抑制剂和利尿剂基础治疗病情稳定的患者抑制剂和利尿剂基础治疗病情稳定的患者 年龄年龄18 8018 80岁岁 左室射血分数左室射血分数 35%35%病例入选标准CIBIS II Investigators and Committees,Lancet 1999,353:913CIBISII比索洛尔治疗组显著降低比索洛尔治疗组显著降低:全因死亡率全因死亡率(各种病因各种病因)34%34%(p0.0001)(p0.0001)猝死率猝死率 44%44%(p0.0011
7、)(p0.0011)所有原因住院率所有原因住院率 20%20%(p0.0006)(p0.0006)因心衰加重的住院率因心衰加重的住院率 36%36%(p0.0001)(p0.0001)CIBIS II Investigators and Committees,Lancet 1999,353:913CIBIS II 来自来自COMET亚组心率、收缩压和亚组心率、收缩压和阻滞剂剂量的分析阻滞剂剂量的分析*COMET研究中心率和血压的变化研究中心率和血压的变化心率心率血压血压美托洛尔美托洛尔卡维地洛卡维地洛美托洛尔美托洛尔卡维地洛卡维地洛*P=.0022,P=.0034,P=.0040在在4个月时的
8、差异个月时的差异-1.6 bpm(95%CI-2.7 to-0.6)Poole-Wilson PA et al.Lancet.2003;362:7 13*P=.05,P=.01,P=.001在在4个月时的差异个月时的差异-1.8 mm Hg,(95%CI-3.2 to-0.4)Error bars represent 1 standard error0 1 2 3 4 50 1 2 3 4 5Heart rate(beats/min1)8580747065Blood Pressure(mm Hg)130120110100908070时间（年）时间（年）时间时间(年年)SystoliicDias
9、tolic*COMET中研究药物的剂量中研究药物的剂量（4个月时）个月时）n 平均日剂量：平均日剂量：卡维地洛卡维地洛 41.814.6 mg/d 美托洛尔美托洛尔 85.028.9 mg/dn 达到目标剂量的患者比例：达到目标剂量的患者比例：卡维地洛卡维地洛,75%美托洛尔美托洛尔,78%研究分组研究分组（4个月时）个月时）3029 例患者例患者*n 1511 接受卡维地洛接受卡维地洛n 1518 接受美托洛尔接受美托洛尔进入研究后进入研究后的最初的最初4个月个月111 例死亡例死亡n 卡维地洛组卡维地洛组53例例n 美托洛尔组美托洛尔组58例例319 退出退出n 卡维地洛组卡维地洛组161
10、例例n 美托洛尔组美托洛尔组158例例2599例患者例患者n 1297 例接受卡维地洛例接受卡维地洛n 1302 例接受美托洛尔例接受美托洛尔研究分组研究分组*静息心率静息心率60 bpm或或坐位收缩压坐位收缩压 80 bpm基线状态基线状态12 bpm 12 bpm与基线相比的变化与基线相比的变化68 bpm 68 bpm4 个月时个月时卡维地洛卡维地洛美托洛尔美托洛尔p=n.s.p=0.0033 p=0.0397治疗治疗4个月卡维地洛组收缩压下降较显著个月卡维地洛组收缩压下降较显著%of patients6050403020100504950514752534854514946120 mm
11、Hg 120 mmHg基线状态基线状态 3mmHg 3 mmHg与基线相比的变化与基线相比的变化 120 mmHg 120 mmHg4 个月时个月时卡维地洛卡维地洛美托洛尔美托洛尔p=n.s.p=0.0049 p=n.s.死亡危险与心率、血压和药物的关系（多元回归）死亡危险与心率、血压和药物的关系（多元回归）相对危险性相对危险性 95%可信限可信限p值值4个月时个月时HR 68bpm4个月时个月时SBP 120mmHg目标剂量目标剂量 vs 较低剂量较低剂量研究药物研究药物(卡维地洛卡维地洛 vs 美托洛尔美托洛尔)1.3390.8010.8030.7581.15,1.560.678,0.94
12、80.687,0.9380.653,0.880.00020.00980.00550.0003在这个最终的模型中，与病死率增加相关的变量包括：年龄、男性、低体重、在这个最终的模型中，与病死率增加相关的变量包括：年龄、男性、低体重、NYHA分级、分级、CHF病程、低病程、低LVEF、既往心肌梗死、糖尿病、洋地黄治疗、抗心、既往心肌梗死、糖尿病、洋地黄治疗、抗心律失常治疗、硝酸酯、没有接受调脂药物、贫血、血钠降低、血肌酐升高律失常治疗、硝酸酯、没有接受调脂药物、贫血、血钠降低、血肌酐升高卡维地洛组与美托洛尔组死亡率差异卡维地洛组与美托洛尔组死亡率差异与治疗与治疗4个月时心率中位数无关个月时心率中位数
13、无关4个月时心率个月时心率 68 bpm4个月时心率个月时心率 68 bpm0.40.30.20.10.00.40.30.20.10.0病死率病死率病死率病死率0 1 2 3 4 5进入试验后的时间进入试验后的时间(年年)0 1 2 3 4 5进入试验后的时间进入试验后的时间(年年)美托洛尔美托洛尔卡维地洛卡维地洛美托洛尔美托洛尔卡维地洛卡维地洛Carv vs Meto HR 0.7895%CI 0.640.96p=0.0190Carv vs Meto HR 0.7795%CI 0.620.95p=0.0171Rx by subgroupInteraction:p=NS4个月时的个月时的SBP
14、 120 mmHg4个月时的个月时的SBP 120 mmHg0.30.20.10.0病死率病死率病死率病死率0 1 2 3 4 5进入试验后的时间进入试验后的时间(年年)0 1 2 3 4 5进入试验后的时间进入试验后的时间(年年)美托洛尔美托洛尔卡维地洛卡维地洛美托洛尔美托洛尔卡维地洛卡维地洛Carv vs Meto HR 0.7695%CI 0.630.93p=0.0062Carv vs Meto HR 0.7495%CI 0.590.94p=0.0123Rx by subgroupInteraction:p=NS0.30.20.10.0卡维地洛组与美托洛尔组死亡率差异卡维地洛组与美托洛尔
15、组死亡率差异与治疗与治疗4个月时收缩压中位数无关个月时收缩压中位数无关 卡维地洛组与美托洛尔组死亡率差异卡维地洛组与美托洛尔组死亡率差异与治疗与治疗4个月时是否达到个月时是否达到阻滞剂目标剂量无关阻滞剂目标剂量无关低于低于阻滞剂的目标剂量阻滞剂的目标剂量采用采用阻滞剂的目标剂量阻滞剂的目标剂量0.50.40.30.20.10.0病死率病死率病死率病死率0 1 2 3 4 5进入试验后的时间进入试验后的时间(年年)0 1 2 3 4 5进入试验后的时间进入试验后的时间(年年)美托洛尔美托洛尔卡维地洛卡维地洛美托洛尔美托洛尔卡维地洛卡维地洛Carv vs Meto HR 0.7595%CI 0.5
16、90.96p=0.0233Carv vs Meto HR 0.7695%CI 0.650.90p=0.00140.50.40.30.20.10.0结结 论论n 接受接受阻滞剂治疗的阻滞剂治疗的CHF患者的存活与治疗前的心率、患者的存活与治疗前的心率、收缩压、以及收缩压、以及阻滞剂治疗后这些参数的变化无关阻滞剂治疗后这些参数的变化无关n 相反，相反，阻滞剂治疗阻滞剂治疗4个月后的心率和收缩压，以及个月后的心率和收缩压，以及阻阻滞剂的剂量具有独立的预后价值滞剂的剂量具有独立的预后价值n在多元回归分析中，与美托洛尔比较，卡维地洛对病死在多元回归分析中，与美托洛尔比较，卡维地洛对病死率的疗效仍然存在，
17、且不受基线状态和治疗后心率和收缩率的疗效仍然存在，且不受基线状态和治疗后心率和收缩压、以及压、以及阻滞剂剂量的影响阻滞剂剂量的影响Copyright 1996 American Heart AssociationBristow,M.R.et al.Circulation 1996;94:2807-2816Bristow,M.R.et al.Circulation 1996;94:2807-2816MOCHA:MOCHA:治疗治疗6 6个月时个月时LVEFLVEF与基线的差别与基线的差别Copyright 1996 American Heart AssociationBristow,M.R.et
18、 al.Circulation 1996;94:2807-2816Bristow,M.R.et al.Circulation 1996;94:2807-2816MOCHA:LVEF MOCHA:LVEF 根据心肌是否有缺血分类根据心肌是否有缺血分类Copyright 1996 American Heart AssociationBristow,M.R.et al.Circulation 1996;94:2807-2816Bristow,M.R.et al.Circulation 1996;94:2807-2816MOCHA:MOCHA:治疗治疗6 6月的死亡率月的死亡率Copyright 19
19、96 American Heart AssociationBristow,M.R.et al.Circulation 1996;94:2807-2816Bristow,M.R.et al.Circulation 1996;94:2807-2816MOCHA:MOCHA:心血管事件住院率心血管事件住院率:治疗治疗2-62-6月中每个病人平均住院次数月中每个病人平均住院次数根据根据4个月时个月时阻滞剂剂量的中位数阻滞剂剂量的中位数定义的患者亚组的病死率定义的患者亚组的病死率低于低于阻滞剂的目标剂量阻滞剂的目标剂量采用采用阻滞剂的目标剂量阻滞剂的目标剂量0.50.40.30.20.10.0病死率病死
20、率病死率病死率0 1 2 3 4 5进入试验后的时间进入试验后的时间(年年)0 1 2 3 4 5进入试验后的时间进入试验后的时间(年年)美托洛尔美托洛尔卡维地洛卡维地洛美托洛尔美托洛尔卡维地洛卡维地洛Carv vs Meto HR 0.7595%CI 0.590.96p=0.0233Carv vs Meto HR 0.7695%CI 0.650.90p=0.00140.50.40.30.20.10.0-Insights from COMET在心衰恶化的一段时期在心衰恶化的一段时期B受体阻滞剂的受体阻滞剂的治疗是否应该被改变治疗是否应该被改变-Insights from COMET背背 景景n
21、 在心衰恶化的病人中考虑到短期负性肌力作用，在心衰恶化的病人中考虑到短期负性肌力作用，B受体阻滞受体阻滞剂是否减量或撤药还不是很清楚。剂是否减量或撤药还不是很清楚。n在在COMET研究住院的病人及心衰恶化的病人中，我们评价研究住院的病人及心衰恶化的病人中，我们评价B受体阻滞剂剂量的改变与结果的关系。受体阻滞剂剂量的改变与结果的关系。3029 患者患者860 心衰恶化心衰恶化C=421/M=439 59 死亡死亡 49 并发症并发症752 非致命性心衰恶化非致命性心衰恶化529维持原剂量维持原剂量C=258/M=271162剂量减少剂量减少C=84/M=7861停药停药C=19/M=42C=卡维
22、地洛卡维地洛M=美托洛尔美托洛尔心衰恶化住院治疗的特点心衰恶化住院治疗的特点 停药停药 减量减量 维持剂量维持剂量 N=61 N=162 N=529急性肺水肿急性肺水肿(%)进行性心衰恶化症状和体征进行性心衰恶化症状和体征(%)36.178.7住院原因住院原因20.485.213.6*89.8*心衰恶化原因心衰恶化原因缺血缺血(%)房颤房颤(%)感染感染(%)不耐受不耐受(%)肾功能不良肾功能不良(%)酒精过量酒精过量(%)食盐过量食盐过量(%)高血压高血压(%)医源性医源性(%)其他其他(%)*p0.001,*p120mmHg,NYHA II,III,IV,心衰的持续时间，CAD家族史，LV
23、EF,前期急性心梗，糖尿病，卒中，ECG,窦房结节律/房颤，洋地黄，抗心律失常药，硝酸酯，降脂药，血红蛋白，血钠，血肌酐*ESC Guidelines for theDiagnosis and teatment of CHF(Update2005)Copyright 2005 American Heart AssociationWillenheimer,R.et al.Circulation 2005;112:2426-2435Willenheimer,R.et al.Circulation 2005;112:2426-2435CIBIS III CIBIS III 研究药物的滴定研究药物的滴
24、定阻滞剂阻滞剂n 尽管已有大量的研究证实了尽管已有大量的研究证实了受体阻滞剂在治疗收缩受体阻滞剂在治疗收缩性心衰中的有效性，但其使用仍受到很大限制性心衰中的有效性，但其使用仍受到很大限制n 年龄过大是不处方年龄过大是不处方受体阻滞剂的主要原因之一受体阻滞剂的主要原因之一n 在这些患者中，对于耐受性的担忧是使用受限的主要在这些患者中，对于耐受性的担忧是使用受限的主要原因原因n 至今还没有一个大规模的对至今还没有一个大规模的对受体阻滞剂在老年心衰受体阻滞剂在老年心衰患者中耐受性的评估研究患者中耐受性的评估研究n 测定在日常老年收缩性心衰患者治疗中卡维地洛测定在日常老年收缩性心衰患者治疗中卡维地洛的
25、耐受性的耐受性n 测定在不同年龄亚组的老年心衰患者中耐受性是测定在不同年龄亚组的老年心衰患者中耐受性是否有差异否有差异n 10001000余名余名7070岁的充血性心衰患者接受卡维地洛治疗岁的充血性心衰患者接受卡维地洛治疗n 多国的多国的,入选时间：入选时间：0202年年5 5月月 03 03年年8 8月月n“真实世界真实世界”配置：配置：普通内科医生普通内科医生基层医疗保健医生基层医疗保健医生非教学医院心脏病专家非教学医院心脏病专家老年病学专家老年病学专家n 按年龄分组对耐受性进行前瞻性观测评估（按年龄分组对耐受性进行前瞻性观测评估（6 6个月）个月）70-75;70-75;75-80;75
26、-80;80 80 岁岁n 年龄年龄7070岁岁n 医生认为适合医生认为适合受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗n 按本地按本地PIPI的规定：的规定：收缩性心衰，收缩性心衰，LVEF 40%LVEF 70-80 岁岁(n=265)*P70-80 岁岁*P0.05,P=NS across groups by ANOVA77.8缺血性心脏病缺血性心脏病(%)%Tolerated in each group(Total n=805/1009)80.8女性女性(%)78.9男性男性(%)78.6 ACEi(%)80.2 ARB(%)76.5 Spironolactone(%)75.3 Diuretics(%
27、)76.3 Digoxin(%)76.4在过去治疗前在过去治疗前6个月中有入院治疗史个月中有入院治疗史(%)80.0所有病人所有病人(%)84.376.876.8025507510070-80 岁岁(n=297)%P0.05 by ANOVA82.682.878.462.7050100I(n=46)II(n=448)III(n=463)IV(n=51)P0.05 by ANOVA%80.071.8*84.7*020406080100所有患者所有患者(n=1009)阻塞性肺病阻塞性肺病(n=117)糖尿病糖尿病(n=300)67.5*胺碘酮治疗胺碘酮治疗(n=40)%*P70-75岁岁7580 岁岁%33.330.429.30102030405060 70 80岁岁(n=297)mg/dayP=NS by ANOVA治疗前平均治疗前平均NYHA分级为分级为2.69，治疗后平均，治疗后平均NYHA分级为分级为1.62，改善明显，改善明显 P0.05*P0.0001#P0.0001
