1、 COPDCOPD诊治进展诊治进展 河北医科大学第一医院急救中心河北医科大学第一医院急救中心 籍文强籍文强COPDCOPD的定义的定义:慢性阻塞性肺病（慢性阻塞性肺病（chronic obstructive chronic obstructive pulmonary disease,COPDpulmonary disease,COPD）是由于肺对有害颗粒是由于肺对有害颗粒或气体异常的或气体异常的炎症反应炎症反应引起的引起的进行性加重进行性加重的的不完全不完全可逆性气流受限可逆性气流受限为特征的一种疾病。为特征的一种疾病。包括慢性阻塞性支气管炎、肺气肿以及黏液栓。近包括慢性阻塞性支气管炎、肺气肿
2、以及黏液栓。近年年COPDCOPD在在分子水平、治疗手段、流行病学分子水平、治疗手段、流行病学等方面取等方面取得很大进展。得很大进展。流行病学流行病学 缺乏确切资料缺乏确切资料 美国美国19931993年与意大利年与意大利19921992年统计年统计6.2%6.2%加拿大加拿大19951995年年4.6%4.6%6.8%6.8%居第六位居第六位 住院时间居第四位住院时间居第四位 WHO:WHO:19901990年全球年全球COPDCOPD死亡率居第六位死亡率居第六位 到到20202020年升年升至第三位至第三位 在美国在美国COPDCOPD仅次于心血管疾病、肿瘤及脑血管病居仅次于心血管疾病、肿
3、瘤及脑血管病居第四位死因第四位死因 在意大利是居心血管病与肿瘤后第三位死因。死亡在意大利是居心血管病与肿瘤后第三位死因。死亡率率6565岁以上最高岁以上最高 近年随女性吸烟人数增加，妇女近年随女性吸烟人数增加，妇女COPDCOPD死亡人数迅速增多达男性的死亡人数迅速增多达男性的2 2倍。倍。危险因素危险因素 吸烟吸烟 最重要最重要 死亡率增加死亡率增加7 7倍倍 早死早死7.57.5年年 吸烟母亲吸烟母亲的子女肺功能差的子女肺功能差 吸烟患病率吸烟患病率5 515%15%职业环境暴露职业环境暴露 镉、煤、矽、硫酸等镉、煤、矽、硫酸等 1 1抗胰蛋白酶缺乏抗胰蛋白酶缺乏 其水平其水平10%10%
4、正常值正常值 只占只占1%1%的的COPDCOPD患者患者 室内外空气污染室内外空气污染 SOSO2 2NONO2 2等等 贫困、饮酒、儿童被动吸烟、低体重出生儿、童年贫困、饮酒、儿童被动吸烟、低体重出生儿、童年呼吸系统感染、特异质、支气管高反应性、家族史呼吸系统感染、特异质、支气管高反应性、家族史等等 感染尚无证据感染尚无证据 ，可能是急性加重的因素，可能是急性加重的因素发病机制发病机制 分子遗传学分子遗传学:真正的气流阻塞导致加速的肺功能下降真正的气流阻塞导致加速的肺功能下降只发生在少数的吸烟者只发生在少数的吸烟者(约约15%15%的白人及的白人及5%5%的亚洲人的亚洲人).).提示遗传因
5、素可能决定气流阻塞的进展提示遗传因素可能决定气流阻塞的进展.引起引起COPDCOPD有家有家族聚集现象族聚集现象,不同种族的发生率不同不同种族的发生率不同.炎症炎症:与哮喘明显不同在于：不同的炎症细胞、介质、与哮喘明显不同在于：不同的炎症细胞、介质、炎症效应及对治疗的反应。病理组织学及支气管活检炎症效应及对治疗的反应。病理组织学及支气管活检结果表明结果表明:严重严重COPDCOPD病人巨嗜细胞、细胞毒性细胞及病人巨嗜细胞、细胞毒性细胞及中性粒细胞数量增加。与哮喘病人相比，除了在严重中性粒细胞数量增加。与哮喘病人相比，除了在严重期间或伴发哮喘外，嗜酸性细胞不是主要的。吸烟及期间或伴发哮喘外，嗜酸
6、性细胞不是主要的。吸烟及其他刺激物激活释放其他刺激物激活释放中性粒细胞趋化因子，如中性粒细胞趋化因子，如白介素白介素-8 8及白三烯及白三烯B4B4。中性粒细胞及巨嗜细胞释放多种蛋白酶。中性粒细胞及巨嗜细胞释放多种蛋白酶分解肺实质的连接组织，导致肺气肿并刺激黏液分泌。分解肺实质的连接组织，导致肺气肿并刺激黏液分泌。细胞毒性细胞可破坏肺泡上皮细胞。细胞毒性细胞可破坏肺泡上皮细胞。蛋白酶蛋白酶-抗蛋白酶失衡抗蛋白酶失衡:各种蛋白酶可分解连接组织部分各种蛋白酶可分解连接组织部分,导导致肺气肿并刺激黏液分泌致肺气肿并刺激黏液分泌.增高增高:中性粒细胞弹性蛋白酶：中性粒细胞弹性蛋白酶：可被可被1 1抗胰
7、蛋白酶抑制抗胰蛋白酶抑制.蛋白酶蛋白酶-3-3(丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶):):黏液分泌有力的兴奋剂黏液分泌有力的兴奋剂 组织蛋白酶组织蛋白酶:全部引起实验动物的肺水肿全部引起实验动物的肺水肿 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶:引起肺气肿引起肺气肿,另可产生趋化肽另可产生趋化肽,促进巨促进巨嗜细胞向肺实质及气道聚集嗜细胞向肺实质及气道聚集.降低降低:1 1抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶:缺乏引起肺气肿缺乏引起肺气肿 分泌性白细胞蛋白酶抑制剂分泌性白细胞蛋白酶抑制剂 基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂 ElafinElafin 吸烟可引起炎症并增加蛋白酶的释放吸烟可引起炎症并增加蛋白酶的释放,抗蛋白酶量
8、不够而使抗蛋白酶量不够而使肺实质损伤肺实质损伤.另遗传多态性减弱了这些蛋白酶的功能或影响另遗传多态性减弱了这些蛋白酶的功能或影响.COPDCOPD的过氧化的过氧化:COPDCOPD患者呼出气冷凝液中患者呼出气冷凝液中过氧化氢过氧化氢浓度增高，尤其在加重期。过氧化作用可通过一系浓度增高，尤其在加重期。过氧化作用可通过一系列机制使列机制使COPDCOPD加重加重,使炎症及蛋白水解损伤加剧使炎症及蛋白水解损伤加剧.抗蛋白酶的氧化破坏抗蛋白酶的氧化破坏;黏液分泌增多黏液分泌增多;血浆渗漏血浆渗漏;支气管收缩支气管收缩;转录因子转录因子B(NF-BB(NF-B)的激活的激活中性粒细胞中性粒细胞聚集聚集;
9、过氧化作用的标志过氧化作用的标志8-isoprostane8-isoprostane气气道收缩道收缩.全身影响全身影响:COPD:COPD病人体重减轻是由于代谢增病人体重减轻是由于代谢增强强,主要通过骨骼肌丢失及肢体肌肉消耗主要通过骨骼肌丢失及肢体肌肉消耗.骨骨骼肌薄弱是骼肌薄弱是COPDCOPD的常见特征且加重呼吸困难的常见特征且加重呼吸困难.这些全身影响是肺康复部分的骨骼肌或呼吸这些全身影响是肺康复部分的骨骼肌或呼吸肌锻炼的重要指标肌锻炼的重要指标.COPDCOPD第二机制第二机制:小气道的细支气管周围炎和纤小气道的细支气管周围炎和纤维化引起气道重构维化引起气道重构管腔狭窄管腔狭窄,其中可
10、能与潜其中可能与潜在的腺病毒感染有关在的腺病毒感染有关.COPDCOPD的临床表现的临床表现 吸烟吸烟2020包年包年 咳嗽咳痰咳嗽咳痰.多在清晨起床时多在清晨起床时.痰量一痰量一般不多般不多,很少超过很少超过6060ml/ml/日日.常呈粘液性常呈粘液性,加重期可为加重期可为脓性脓性.随后活动性呼吸困难随后活动性呼吸困难.可有咯血可有咯血(黏膜糜烂致黏膜糜烂致)急性加重以咳嗽增加急性加重以咳嗽增加,脓性痰脓性痰,哮鸣音哮鸣音,呼吸困难呼吸困难,偶偶尔有发热尔有发热.随着随着COPDCOPD进展进展,急性加重越发频繁急性加重越发频繁.晚期晚期可导致严重低氧血症伴发绀可导致严重低氧血症伴发绀,红
11、细胞增多症红细胞增多症,清晨头清晨头痛提示高碳酸血症痛提示高碳酸血症.可有体重减轻可有体重减轻.体征体征:早期可有呼气性哮鸣音早期可有呼气性哮鸣音,以后肺部过度充气逐以后肺部过度充气逐渐明显渐明显.呈桶状胸呈桶状胸.呼吸音降低呼吸音降低,心音遥远心音遥远.急性感急性感染时可出现湿罗音染时可出现湿罗音.肝大和压痛肝大和压痛,颈静脉怒张颈静脉怒张(尤呼尤呼气时气时),),严重高碳酸症可伴有扑翼样震颤严重高碳酸症可伴有扑翼样震颤.COPDCOPD的辅助检查的辅助检查 血常规血常规 血气分析血气分析 血血1 1抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶(1 1AT)AT)心电图与超声心动图心电图与超声心动图 右心漂浮导管检
12、查右心漂浮导管检查 胸片与胸片与HRCTHRCT 肺功能肺功能诊断诊断 主要根据高危因素史、临床症状、体征及肺主要根据高危因素史、临床症状、体征及肺功能检查等综合分析确定。功能检查等综合分析确定。注意慢支肺气肿哮喘与注意慢支肺气肿哮喘与COPDCOPD的区别的区别 不完全可逆的气流受限是诊断的必备条件不完全可逆的气流受限是诊断的必备条件 肺功能是金标准肺功能是金标准COPDCOPD严重度分级严重度分级级别级别 分级标准分级标准 0 0级级(高危高危)有患有患COPDCOPD的危险因素的危险因素 肺功能正常肺功能正常 有慢性咳嗽咳痰有慢性咳嗽咳痰 级级(轻度轻度)FEVFEV1 1/FVC/FV
13、C70%70%FEV FEV1 180%80%预计值预计值 有或无慢性咳嗽咳痰有或无慢性咳嗽咳痰 级级(中度中度)FEVFEV1 1/FVC/FVC70%70%30%FEV 30%FEV1 180%80%预计值预计值 A 50%FEVA 50%FEV1 180%80%B 30%FEV B 30%FEV1 150%50%有或无慢性咳嗽咳痰呼吸困难有或无慢性咳嗽咳痰呼吸困难 级级(重度重度)FEVFEV1 1/FVC/FVC70%70%FEVFEV1 130%30%或虽或虽50%50%但伴呼衰心衰但伴呼衰心衰COPDCOPD稳定期的治疗稳定期的治疗(1)(1)目的目的:减轻症状减轻症状 阻止发展阻
14、止发展 缓解或阻止肺功能下降缓解或阻止肺功能下降 改善活动力改善活动力 提高生活质量提高生活质量 降低病死率降低病死率 原则原则:教育与管理、控制污染、药物、氧疗、教育与管理、控制污染、药物、氧疗、康复、手术康复、手术COPDCOPD稳定期的治疗稳定期的治疗(2)(2)教育与管理教育与管理:劝戒劝戒 教患者教患者COPDCOPD知识知识 掌握一般与特殊治疗方法掌握一般与特殊治疗方法 练腹式呼吸与缩唇呼吸练腹式呼吸与缩唇呼吸 了解去医院的时机了解去医院的时机 社区医生定期随访社区医生定期随访COPDCOPD稳定期的治疗稳定期的治疗(3)(3)药物治疗药物治疗:支气管扩张剂支气管扩张剂:可改善肺膨
15、胀过度及因此引起的呼吸困难，可改可改善肺膨胀过度及因此引起的呼吸困难，可改善运动耐力。善运动耐力。2 2激动剂激动剂(哮喘对其更有效哮喘对其更有效)沙丁胺醇、特布沙丁胺醇、特布他林；沙美特罗、福莫特罗他林；沙美特罗、福莫特罗(长效。可减少细菌的黏着，减少长效。可减少细菌的黏着，减少感染加重感染加重)。抗胆碱药抗胆碱药:异丙托溴铵、噻托溴铵异丙托溴铵、噻托溴铵(tiotropiumtiotropium bromidebromide长效长效)茶碱茶碱:(:(能抑制磷酸二酯酶能抑制磷酸二酯酶,拮抗腺苷受体拮抗腺苷受体,刺刺激肾上腺分泌肾上腺素等激肾上腺分泌肾上腺素等),),缓释或控释片缓释或控释片(
16、0.2(0.2日日2),2),氨茶碱氨茶碱(0.1(0.1日日3)3)糖皮质激素糖皮质激素:COPDCOPD的炎症不被吸入或口服糖皮质激素抑制，甚的炎症不被吸入或口服糖皮质激素抑制，甚至在高剂量也是至在高剂量也是(延长中性粒细胞生存及不抑制中性粒细胞炎延长中性粒细胞生存及不抑制中性粒细胞炎症症)。10%10%的的COPDCOPD病人有所改善病人有所改善,但可能伴发哮喘但可能伴发哮喘.长期吸入高长期吸入高剂量的糖皮质激素没有证明可以延缓剂量的糖皮质激素没有证明可以延缓COPDCOPD的进展的进展.长期吸入疗长期吸入疗效与安全性无定论效与安全性无定论.不能阻止不能阻止FEVFEV1 1下降下降.不
17、推荐口服激素不推荐口服激素.但在但在COPDCOPD急性加重期急性加重期,全身性糖皮质激素可改善临床后果全身性糖皮质激素可改善临床后果和缩短住院时间和缩短住院时间.原因可能与气道炎症反应不同原因可能与气道炎症反应不同(如嗜酸性细如嗜酸性细胞数量增加胞数量增加)或急性加重期的气道水肿有关或急性加重期的气道水肿有关.COPDCOPD稳定期的治疗稳定期的治疗(4)(4)其他药物其他药物:祛痰药祛痰药:氨溴索氨溴索(30mg,(30mg,每日每日3 3次次)、乙酰半胱氨酸等、乙酰半胱氨酸等 抗氧化剂抗氧化剂:N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 免疫调节剂免疫调节剂:不推荐常规用不推荐常规用 疫苗疫苗:流
18、感疫苗每年流感疫苗每年1 12 2次次 肺炎球菌疫苗在观察肺炎球菌疫苗在观察 中医辨证中医辨证 氧疗氧疗:长期家庭氧疗指征长期家庭氧疗指征(对对COPDCOPD慢性呼吸衰竭者可提高生活质慢性呼吸衰竭者可提高生活质量和生存率量和生存率):):PaOPaO2 255mmHg,55mmHg,或或SaOSaO2 288%,88%,有或没有高碳酸血症有或没有高碳酸血症 PaO PaO2 2555560mmHg,60mmHg,或或SaOSaO2 289%,89%,并有肺动脉高压、并有肺动脉高压、心衰或红细胞增多症（心衰或红细胞增多症（HCTHCT55%55%）方法方法:鼻导管鼻导管1 12 2L/minL
19、/min，吸氧时间，吸氧时间1515h/dh/d 目的目的:静息时静息时PaOPaO2 260mmHg60mmHg和和/或或SaOSaO2 2达达90%90%COPDCOPD稳定期的治疗稳定期的治疗(5)(5)康复康复:呼吸生理治疗呼吸生理治疗:助咳排痰、缩唇呼吸；助咳排痰、缩唇呼吸；肌肉训练肌肉训练:步行、登楼梯、踏车、腹式呼步行、登楼梯、踏车、腹式呼吸；吸；营养支持营养支持:达理想体重、减少糖。达理想体重、减少糖。手术手术:肺大疱切除肺大疱切除 肺减容术肺减容术(LVRS):(LVRS):不推荐广泛用。只局限不推荐广泛用。只局限于上叶的肺气肿最好。部分肺切除可改善肺功于上叶的肺气肿最好。部
20、分肺切除可改善肺功能（包括能（包括FEVFEV1 1增加，肺总量及功能残气量下降，增加，肺总量及功能残气量下降，运动量改善，生命质量改善）。运动量改善，生命质量改善）。肺移植肺移植COPDCOPD加重期的治疗加重期的治疗(1)(1)找原因找原因:感染、心衰、液感染、心衰、液/气胸、肺栓塞、心气胸、肺栓塞、心律失常律失常 严重性评价严重性评价:表现、血气、表现、血气、X X线、肺功能、其线、肺功能、其他他 院外治疗院外治疗:增加支气管扩张剂的量与次数增加支气管扩张剂的量与次数全身糖皮质激素全身糖皮质激素7 71010天天 抗生素抗生素 COPDCOPD加重期的治疗加重期的治疗(2)(2)住院治疗
21、住院治疗:住院指征住院指征:症状剧烈症状剧烈 新发心律失常新发心律失常 出现新体征出现新体征 诊断不明诊断不明 原治疗失败原治疗失败 高龄高龄严重伴随疾病严重伴随疾病 院外不力院外不力 入入RICURICU指征指征:严重呼吸困难初治不佳严重呼吸困难初治不佳 肺脑肺脑 氧疗氧疗/无创通气后无创通气后:PaOPaO2 250mmHg50mmHg和和/或或PaCOPaCO2 270mmHg70mmHg和和/或或pHpH7.307.30COPDCOPD加重期的治疗加重期的治疗(3)(3)治疗方案治疗方案 控制性氧疗控制性氧疗:鼻导管鼻导管/VenturiVenturi面罩面罩 抗生素抗生素:急性加重期
22、最常由细菌感染引起，也可由上呼吸道病急性加重期最常由细菌感染引起，也可由上呼吸道病毒感染或非感染因素引起，因而抗生素治疗并不常有应用的毒感染或非感染因素引起，因而抗生素治疗并不常有应用的根据。无证据表明在预防急性加重方面给予预防性抗生素。根据。无证据表明在预防急性加重方面给予预防性抗生素。支气管扩张剂支气管扩张剂:可三联合用可三联合用 糖皮质激素糖皮质激素:口服口服/静脉（急性和慢性静脉（急性和慢性COPDCOPD对其反应的不一致对其反应的不一致性的原因可能与气道炎症反应不同或急性加重期的气道水肿性的原因可能与气道炎症反应不同或急性加重期的气道水肿有关）有关）机械通气机械通气 其他其他:水电解
23、质与营养补充水电解质与营养补充 抗凝抗凝 物理排痰物理排痰 识别与治疗伴随疾病与合并症识别与治疗伴随疾病与合并症COPDCOPD加重期的治疗加重期的治疗(4)(4)无创通气指征无创通气指征:中重呼吸困难中重呼吸困难 中重酸中毒中重酸中毒 (pH7.30pH7.307.35)PaO7.35)PaO2 2454560 60 呼吸呼吸25 25 次次/分分 无创正压通气避免了必需气管插管无创正压通气避免了必需气管插管,可以改善严重可以改善严重COPDCOPD及高碳酸血症病人氧合及减少住院次数及高碳酸血症病人氧合及减少住院次数,并可改善长期生存并可改善长期生存率率.联合长期氧疗可能更有效联合长期氧疗可
24、能更有效.无创通气无创通气反指征反指征:呼吸抑制或停止呼吸抑制或停止 近期面近期面/胃食道手术胃食道手术 低血压心律失常心梗低血压心律失常心梗 误吸误吸 神志差或不合作神志差或不合作 极度肥胖极度肥胖 头面外伤或鼻咽固有异常头面外伤或鼻咽固有异常 严重胃肠胀气严重胃肠胀气 气道分泌物多气道分泌物多COPDCOPD加重期的治疗加重期的治疗(5)(5)有创通气指征有创通气指征 严重呼吸困难严重呼吸困难 RR RR3535次次/分分 氧分压氧分压4040或氧和指数或氧和指数200200 严重呼酸严重呼酸pHpH7.257.25及高碳酸血症及高碳酸血症 呼吸抑制或停止呼吸抑制或停止 神志差神志差 低血
25、压休克心衰低血压休克心衰 无创失败或反指征无创失败或反指征 其他并发症其他并发症:肺栓塞肺炎大量胸水脓毒血症等肺栓塞肺炎大量胸水脓毒血症等COPDCOPD的治疗进展的治疗进展(1)(1)控烟控烟：延缓延缓COPDCOPD进展的唯一措施是戒烟，最近介绍进展的唯一措施是戒烟，最近介绍的一种非肾上腺素能抗抑制药的一种非肾上腺素能抗抑制药BupropionBupropion(丁氨丁氨苯丙酮苯丙酮)，是迄今为止最有效的戒烟药物。应用，是迄今为止最有效的戒烟药物。应用周疗程后，周疗程后，2 2个月的戒禁率是个月的戒禁率是0 0。抗炎药物抗炎药物:糖皮质激素虽然无效糖皮质激素虽然无效,但其他抗炎治疗尤但其他
26、抗炎治疗尤其是控制中性粒细胞炎症其是控制中性粒细胞炎症,可能是有效的可能是有效的.最有希望最有希望的是的是磷酸二酯酶磷酸二酯酶4 4抑制剂抑制剂(SB207499),(SB207499),对巨嗜细胞、对巨嗜细胞、中性粒细胞、细胞毒细胞等有抑制作用中性粒细胞、细胞毒细胞等有抑制作用,有临床有临床症状、生命质量及肺功能的改善。症状、生命质量及肺功能的改善。趋化因子抑制剂趋化因子抑制剂:IL-8IL-8单克隆抗体单克隆抗体;TNF-TNF-抗体抗体 粘连分子抑制剂：抗粘连分子抑制剂：抗CD11/CD18CD11/CD18，抗细胞间粘抗细胞间粘连分子连分子1 1，E E选择素抑制剂，糖蛋白选择素抑制剂
27、选择素抑制剂，糖蛋白选择素抑制剂COPDCOPD的治疗进展的治疗进展(2)(2)抗蛋白酶治疗抗蛋白酶治疗:中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：ICI200,355,ONO-504ICI200,355,ONO-5046,MR-889,L-658,758;6,MR-889,L-658,758;组织蛋白酶抑制剂组织蛋白酶抑制剂:苏拉明（抗锥虫药，苏拉明（抗锥虫药，suraminsuramin）；）；非选择性基质金属蛋白酶抑制剂非选择性基质金属蛋白酶抑制剂:batimastarbatimastar,marimastarmarimastar;选择性基质金属蛋白酶抑制剂选择性基质金属蛋
28、白酶抑制剂;1 1抗胰蛋白酶：提纯的，人类重组的，基因转导；抗胰蛋白酶：提纯的，人类重组的，基因转导；分泌性白细胞蛋白酶抑制剂：人类重组，基因转导；分泌性白细胞蛋白酶抑制剂：人类重组，基因转导；COPDCOPD的治疗进展的治疗进展(3)(3)介质拮抗剂介质拮抗剂 白三烯白三烯B4B4拮抗剂：拮抗剂：LY29311,SC-53228,CP-LY29311,SC-53228,CP-105,696,SB201146,BIIL284;105,696,SB201146,BIIL284;5 5脂氧合酶抑制剂脂氧合酶抑制剂:(:(可防止白三烯可防止白三烯B4B4的合成的合成,属特异性白三烯拮抗剂属特异性白三
29、烯拮抗剂),zileuton,Bayx1005;),zileuton,Bayx1005;白介素白介素8 8拮抗剂：拮抗剂：SB225002,CXCRSB225002,CXCR2 2拮抗剂；拮抗剂；肿瘤坏死因子抑制剂：单克隆抗体，可溶性受体，肿瘤坏死因子抑制剂：单克隆抗体，可溶性受体，肿瘤坏死因子转换酶抑制剂；肿瘤坏死因子转换酶抑制剂；抗氧化剂：稳定的谷胱甘肽类似物。抗氧化剂：稳定的谷胱甘肽类似物。COPDCOPD的治疗进展的治疗进展(4)(4)新的抗炎药物：新的抗炎药物：核因子核因子(NF)-(NF)-BB抑制剂：抑制剂：IBIB激酶抑制剂，激酶抑制剂，IB-IB-基因转导；基因转导；白介素白介素-10-10；P38P38分裂素活化蛋白酶抑制剂：分裂素活化蛋白酶抑制剂：SB203580,SB220025,RWJ67657.SB203580,SB220025,RWJ67657.
