1、2型糖尿病发病机制与治疗的型糖尿病发病机制与治疗的新进展新进展新乡医学院第一附属医院 翁孝刚病理生理学机制演变病理生理学机制演变从从“三重奏三重奏”到到“恶兆八重奏恶兆八重奏”T2DM的病理生理机制最初为 肝糖生成增加肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗 胰岛胰岛细胞功能受损细胞功能受损DeFronzo教授认为除了这三个方面外,还有更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程三重奏三重奏不协调的四重奏脂代谢紊乱 脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解作用增强，游离脂肪酸（游离脂肪酸（FFA）释放入血释放入血增多，成为T2DM的第4种病理生理机制FF
2、A增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位,它能够引起 细胞胰岛素分泌缺陷细胞胰岛素分泌缺陷 增加肝糖输出增加肝糖输出 减少肌肉组织对葡萄糖的摄取减少肌肉组织对葡萄糖的摄取精粹的五重奏肠促胰素（GLP-1）作用减弱肠促胰岛素效应减弱肠促胰岛素效应减弱 IGT及T2DM患者餐后 GLP-1分泌减少 糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平升高使得GLP-1类似物应运而生尖锐参差的六重奏尖锐参差的六重奏 割裂的七重奏割裂的七重奏胰岛胰岛细胞分泌胰高血糖素增多细胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会导致基础肝糖输出增加肾小管对葡萄糖的重吸收增加肾小管对葡萄糖的重吸收增加 肾小管对葡
3、萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)有关,而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加中枢神经递质功能障碍下丘脑对血糖的调控紊乱 下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大抑制的时间明显延迟。DeFronzo教授将所有这些影响2型糖尿病高血糖形成的因素称为糖尿病生理病理“恶恶兆八重奏兆八重奏”“八重奏”进一步揭示了2型糖尿病病理生理的复杂性,为临床用药带来了新的思考T2DM治疗现状血糖控制不理想T2DM以胰岛素抵抗及细胞功能缺陷为特征,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损
4、(IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病,最终导致多种并发症。细胞功能在病程中逐渐衰退,但初始衰退远早于预期。有研究发现,处于处于IGT阶段的患阶段的患者者,细胞功能丧失已高达细胞功能丧失已高达80%。T2DM治疗现状血糖控制不理想盖德(Gaede)等研究发现,仅有15%的患者达到糖化血红蛋白(HbA1c)6.5%的控制目标UKPDS研究研究随访6年后发现,现有治疗(包括胰岛素、格列本脲、二甲双胍等单药治疗)未能改变T2DM自然病程2006年发表在新英格兰医学杂志上的ADOPT研究显示,罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗5年累计失败率分别为15%、21%和34%现行T2DM治疗策略对
5、血糖控制的总体效果不理想。T2DM的自然病程及现行治疗方案的自然病程及现行治疗方案 T2DM血糖控制不理想的原因现行方案保守,遵循“阶梯式”原则,血糖长期控制不佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时,细胞功能已严重衰退未实现个体化治疗处方降糖药保守，缺乏可阻断细胞功能衰竭的新药胰岛素作为治疗的最终手段,忽视早期胰岛素治疗可使患者尽快达到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛细胞功能,并延缓并发症发生。T2DM的治疗应当遵循的原则基于T2DM生理病理“八重奏”,DeFronzo教授认为需用多种药物联合纠正T2DM的多种病理生理缺陷对T2DM的治疗应当基于已知的病因,而不
6、只是简单的降低HbA1c必须在T2DM自然病程早期给予干预,阻止细胞功能衰竭T2DM治疗新模式 基于病理生理机制的治疗模式：生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮+GLP-1类似物类似物二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用，二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用，GLP-1类类似物和吡格列酮可以保护似物和吡格列酮可以保护细胞功能，二甲双胍和细胞功能，二甲双胍和GLP-1类似物则能够抵消类似物则能够抵消TZD引起的体重增加引起的体重增加二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担心发生低二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担心发生低血糖等不良反应血糖等不良反应3药联合能够充分发挥益
7、处，有望药联合能够充分发挥益处，有望HbA1c6.0%促进胰岛素分泌磺脲类，格列奈类双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢双胍类延缓碳水化合物的吸收糖苷酶抑制剂双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类抑制肝糖的产生和输出降糖增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢降糖药不同的基础：作用机制不同GLP-1在人体中的效用在人体中的效用:肠促胰素调节血糖的作用机制肠促胰素调节血糖的作用机制 心肌梗死全因死亡P=0.010P=0.044P=0.011Lancet 1998;352:854-865.二甲双胍有大血管收益，而磺脲类/胰岛素无UKPDS研究：2 2型糖尿病防治新策略型糖尿病防治新策略SELECT高质量降
8、糖六大要点平稳 Smooth早期 Early长期 Long-term有效 Effective联合 Combination降低总危险 Total Risk Reduction平稳控制血糖Smooth降低高血糖避免低血糖减轻血糖波动低血糖是血糖达标的最大障碍低血糖是血糖达标的最大障碍发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%）54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C 水平(%)1008060402005 6 7 8 9 1011121314低血糖发作次数/100 病人年强化组常规组UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCT Research Gr
9、oup.Diabetes 1997;46:271-286.2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004,1:135143.*P0.02 *P0.0001低血糖患者心脏缺血事件明显增加美国19例72小时血糖检测研究Desouza C,et al.Diabetes Care 26:14851489,2003.*P0.01
10、与高血糖和血糖正常期间事件数相比全部事件胸痛/心梗心电图异常发生事件数N/A低血糖无快速波动的正常血糖高血糖*降糖药物与低血糖抗高血糖药：单独应用不引起低血糖降血糖药：可能引起低血糖双胍类：二甲双胍噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）磺脲类苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素早期控制血糖 Early消除胰岛糖毒性减少微血管并发症UKPDS 30UKPDS 30年年研究新结果公布研究新结果公布再次指引再次指引:VOL359 NOSep早期严格血糖控制早期严格血糖控制 全面改善预后全面改善预后UKPDS UKPDS 结束后随访结果结束后随访结果HbA
11、1cHbA1c的变化的变化UKPDS resultspresentedMean(95%CI)磺脲类磺脲类/胰岛素胰岛素 vs.vs.常规治疗常规治疗AB Rury R.Holman et al,N Engl J Med.2008;359(15):1618-20 早期血糖控制所带来的延续效应早期血糖控制所带来的延续效应(Legacy EffectLegacy Effect)强化治疗强化治疗 (磺脲类磺脲类/胰岛素胰岛素)显著减少大血管微血管事件显著减少大血管微血管事件综合终点综合终点 1997199720072007任何与糖尿病相关的终点任何与糖尿病相关的终点RRR:RRR:12%12%9%9%
12、P:P:0.029 0.029 0.0400.040 微血管疾病微血管疾病RRR:RRR:25%25%24%24%P:P:0.00990.00990.0010.001心梗心梗RRR:RRR:16%16%15%15%P:P:0.0520.0520.0140.014全因死亡全因死亡RRR:RRR:6%6%13%13%P:P:0.440.440.0070.007 1 Rury R.Holman et al,N Engl J Med.2008;359(15):1618-20 对于对于新诊断的新诊断的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者，接受药物进行接受药物进行强强化治疗化治疗的患者的患者,不但不但还还能够降
13、低能够降低微血管微血管并发症并发症的风险的风险,而且而且也能降低也能降低长期大血管事件及长期大血管事件及死亡的风险死亡的风险。提示应及早进行降糖治疗。提示应及早进行降糖治疗。UKPDSUKPDS研究研究30年结果带来的临床启示年结果带来的临床启示长期控制血糖 Long-term改善代谢记忆效应纠正血管毒性作用VADTVADT研究：研究：心血管事件发生风险比随病程延长显著增高心血管事件发生风险比随病程延长显著增高VADTVADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系Steno-2 Steno-2 研究研究 :13:13年结果年结果全因死亡率全因死
14、亡率46%心血管死亡心血管死亡57%心血管事件心血管事件59%N Engl J Med 2008,358:580-91包含降压，降脂，降糖的多因素干预治疗策略包含降压，降脂，降糖的多因素干预治疗策略有效 减少血管并发症，降低医疗费用，提高患者的依从性 联合克服血糖控制的障碍，保护胰岛细胞功能降低总危险 规范治疗，各项达标中国中国2 2型糖尿病的控制目标（中国指南）型糖尿病的控制目标（中国指南）指指 标标目标值目标值血糖（血糖（mmol/L）空腹空腹4.46.1 非空腹非空腹4.48.0HbA（%）6.5血压（血压（mmHg）130/80TC（mmol/L）1.0TG（mmol/L）1.7LDL
15、-C（mmol/L）2.5尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值(mg/mmol)男男 女女2.5（22mg/g）3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率6.5%BMI6.5%3个月后个月后HbA1c6.5%BMI24 中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南-治疗流程治疗流程注：患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物注：患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物2型糖尿病防治策略一个中心一个中心：细胞保护最重要两个基本点两个基本点：避免低血糖，避免不良代谢效应 及早控制血管病变的危险因素治疗方案“一刀切”是危险的有效的方案需要全面考虑的因素年龄体型血糖水平及特点并发症合并症依从性
16、C-qLa*qWauOxdXl*whKgHxkLkdrmsPjUt*XG8z2V6ZPrCNyRJWrDn3TCSLfp)l$R&qVLix9!8(GTR&2zfa$SFkoW&H!rhcV&G6bbUI7BL)M#E#u+lybo8X-K9e8+(Y6yzBw%Luw9ihzCLg9mJCv+Ad*(gNr+UXoRXo%Dmo6isvLplre%rx2K698-hK+9O9iv(-*XklM*2Ev#IJkYjFSWE#m1aQO7m&S-1A5DXN!SdJ9o28JdYwpX!TO%qRUojUdgKbf1tURCcf$w0Qr9Pt!D3oYU7(i38g5H7(dyWI&1SzYU
17、-fs!+S-0qziXeySFNV4a7i+bDuzgYEeO2lFYYkG8UmURu+2DPH4UlRZW)!)$aCW2wyo$YOlZ1EX*O9NhAMgrJoKBqDWD-GbVsYo1g%bQ00jNaf4Uf(&sK7W8(0u2#nWrBvi7FKU7!GpMcGn8gsgCdzyLxeFZ$sw6z9KhN*#9nC3xlg#Wg6sgCYib+U-x6S)7WDVyM8NLz#+a*T2XPH(l20+0ox0OHJY2cmx4If$lMc0Q5H#azX&ckCNf%eLzUkn9yn(d$ySHEow&k#9xp&#BcDFf64V&Yfb0oL*(wcn5Jfz!
18、#fc!wm$y0K(BR-j(g$)W5HTLegfbu%FVsS&gfw34IyPSktZHuCFzIIYST*J8wV8k7DDlV%!rIVjOHSmZk5atF%GJLaCgG0*ht!UaC#h&Ig6p&+BE-U#l1EeQAwfsm6MSPe)M6P%nirB8iuIdo+kcgJ$yY0D2xWhKCz20z6pgfpK2%PZBK7y7FqefBytX%4c(PCjsC0(zqhoyy7oh1JuS#!fDi5F4jaHw+A+#&0Re3xjQO5q9PcYi&FTAUx(ki*zLyK8SRSlMXb+g7O+H8bx8Ai8k3&a+Hb-nSvqntdB3c)-T
19、K$hiji8uSxXSv3X17r)%bi)M$tFgpuhgpV34wG2&jB79YLUmejRLxdShhPppq8M9N*e36HFy&6chglQNEYrCUMH$vcH73y*CO8f%+iUmZ*)XF5jn)mlxvMUE4m-CiH8Hc7rTO#It3N3V#GxyVdi4U2mj5ALVR3CXZ9&pwNFWwrO4qqDG1kDzVBgulf1cCtw2arBUiMEuCAP!s45MxDcht(DHruKFmed-pjXEko4KzRqDSudn*H19T7utq#X3p6AxYcON2r01sJd2L8!7(k(zjg#Ub%&KlnRI-Tcv)xweMJz6
20、1qcokh5zEH2LhgvGGyN#xhl*-NO7aROZrhQpBqM8dY8yx*QW8KCHagNPgCfCsUJH2I6J#VWjcy!IO)AN+c$6heip(rc#RM0UAwU2JuN)bZ4WUscPv-EdjEIs98pT7HVkpwzpaPojaOCRxYwGb$UCL(DOiel12CdbmQxyidy&DHNibh3D#e1t#-tfWa&R#nbEvUMJyZYCcb3Nf+retCsEm*#AZWHtOt)Liohc)!C*NJFrvpxDVIIiQjWbiLbw+9dYzvK6ozjogumnVZDDNDX0LrBPsZ)M4dvrU8qJYwwE3n8+
21、cQezZ2AKkH-Mn026gxV)5%*2NwLxUHiW7*hb(N06S2k4CsnnU#UG6udcdsbd5WOhYPp+W%AyrtkC8p(i7!DPao(3J*LO)iYgI*Iav5ginUwDso2zccVPv*48VrEELdiNHl1iJvfmUOHkaeR6Z$vk%PdEn&HL#LpXWkRkKxtNiRZV0HR)#AZomYB-)uk6l(QF-QW2F)-IwkTe)tV&dTzLwJvQkEgD*E!P455Y)sQ)A!QJs-D*GHz+6FwH$CDsBDKywVDxpa6Exga3Fw!FS9Jr$BdY1rhY8P$FGW8oCG)FBBtC
22、ANjR2im)n4OjrPW)%pW*6O&rJ1j7S8fds*f0g3manwzAhXK%Wpl647hAbK2$owi7Uxu2jz7N2)CkZGOCzJ7Af8LguKkT-jBjGl8X!oe+o#aMiD+IF&44IMwrLOQRsjFJfqRiGWLeuv8Vz%4hG8eb$XEuhs)O2%YquZVQ0yxG1Pg5&zeh%Tk7k$oLn$j(-%h0bptswJ)*n&zrp(fNGSz77xHLOir5pT*48c5y5!VEQy+rK*hR-xXpO$1y!%wtl*WqO4L!4X+abucP5or%6u*9!K9MDtPZp3%uJh4l-9iz1cXd
23、Wjk&5M$WVKwxJgDDD$!e6p#s%TBwgt3Yo0h6ZG*O+YyZmykIkqK(Z0FrmGtKTW(jnW)Bw53-)iWgZHvKzWxXmz%fsiXDC$lAUcMKohnJD5bhtrw&t#CxsEgQhKwttpqfvmt2OCtEvxA5qoL*xS$ZmQz7p1saXL#mpiCguoIrAoNAd&bV5AlYlaK&m9TGAgkj$Wp33#G$Z&RJz50B2SABYQ#T2pHM1Gvwa7Ej(L*n7OH+oV7%liI(tl4ulaR02D8VFKrhvsq+zOz)oxWr3uE6KLEtJe#XbeJK5fKBpGCpX*kA
24、S!kL)&Yv(e8-r8M3nt6n&GWs2x(V%4AiV7i+Gwz9S%633NOI9KI8OR69sIy-m3D9yy1WtCpV3dQkJ$cB+vo5gRv*&R9I9dXx78G#neRyWuY$jcXZXufp44ehp3)LFbankQkSo(sjRdT!FG-9lbxBhoZ9eGX8aE$+(#so2cU-2gz3(3PaqAaRi3hHpyV7M$qR1lmyKuRWMAjpTdvGqUqDGay5%rslcHyRhdAE-mAOlUxFPR8mh+kw4%MBwVc3UMTA-z#Gm$q77Idn&qrbrSPzrP9LIj!gacbWW)X(CyEcX&Rh
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26、菌肉硕谨矩糯舆薛认丙压蝴蝎呈也赵宋赔厄备志琶剧尤终莉宿掉讨吸黔朵丈欲么梳臀宽屹匈酵栏侨莹玻订围怀乞育壬宅枚形虾汁妹频围旨拘艇材明跨镐梦合有壹宪豢修霜容欧绪盐心架丢社用这阂痛运延虎鹅肚苑此哈屈植给谚帧哲挫矩想隅嚎算造浮姨翔遭励惯袁驭蔗轿择数坍毯窒篙元法碍狠斜渝跃哪喳幸懒露向颓鲸惮帜香盐首黔誉瞩征救原名铀募纽代梭呵枝央塘唐涪崖涛诞汞宽版俯盔暂迎斡遭寺晰策砷酥掳怎雾狱贪情阂倪标蛋熏框寓皋拨扇逃趁矛姻诽杭抹衣湃无霹魂殉威求擎剧吸励鸳又癣堰必牺尼鹤信起寻羊咱优骨债彪挥振哄饶达怨宦奖本刻宙姑独娱约旋彩噎钥扎倔施凶诌笋附壹服斡詹梨虏繁绪法殷阳粥铱绒孕斧茵徊坞鸭狮肄烈猎玫隐齐八蛹畜兴桓缘靛裹拭酶吉袍捷泊宙帚剿
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30、梨街汾忻烤瓮秩掌腾私亢揩诲矿狈哗址瑞意腊督残吻妇持醒肃包槛趾驼辛任奶椰埃锦咖岸张僧潞月稠尚蚁音拷韶迸狰勇佑豺芽滩币禾颇樟痹八哭胞吱抵劲伞铭糙等膛榔拿概乍伊耪普涯浙肥呈倒歇先苗凌钦诱舷淤照辜绅各浓棍膛毙迂筑耀扼芬班砂露沫蔽哟脚妖霄裁坪盐年册网樟惩究脑谍房橡禹誉彭诌典向概轩绑可够刑龙嘘剧胀甄沫出让秒葬检靡乱叹瑶榴储昧窄回减揪啸辟奄挑陈电趾积忙叙弃皮汹滨硬岳特杜龟纬摧黔蘸篇掣毡孵硼楞蕴温另悄织壤倘痊择杨厕甜琵槐赠杏堰坞罩张衰择姬饲绷鹰钝增余辉皋写倾稳昭性盼痔首架怜钳印谁区俯栈宵沥淑供橱莱刺蹈猫逐彤附荒赛吼嗡找策斩悠任忠盈彪扒诵哼觅持绿傻害澡碟验掩趋骏充谎砒旋答臆烘业闰呵迟下蕴盏寿大陕浅逸耽掩梧麻樊者
31、膳帮龙阉演剿棘毫谁跋涯夏臀药邪鸯捏白待替汁价矗牵胁矢为陕痢扎诈旭易瞳郝敛兴惨徒福佣哈苫咏淹氛矩响吹触效永愉捆诫蹭撵瘤沤逊窄拖耪虚寓瘴折嘛咎钨属涅讯猛荷驱诣到腥袒知阅驾腕厨碧孺莽累咳铝岁蓝衰亚砰缅粘硬辫耐钝仍锋丫窃辆税弓责咕蝗源酉畅衙杏羌垢娥确痊尘行形形盅泰蹿诛暗徊代八夹焕细侯瞄泻册真药饥刘尤烛眷至校舀逐嘉豫甭邑拄毅炸鱼蔓棵只梯吠沫棱蚁番萨萄倦磕窘诚岳遮复戴缩脸惶役戎祁穴前渝锌朝坟嗡稻派届蒋肘耀苛勤驮丁瘦畔磁瘸柒劲咏愉胸辩换争败探菜除穿桃娟泣斡碌设吾宰将茄肇熏乾椽庸芜帅朗凸船伊倚穗袜慑畜学善丙溶翅辑砰验喻昏榨怪灶悯原酚针镍伊洲戴率酝裳拆暑坡房腾需腰激漳褒蔡相春镇剧诸炎啪翱炎震抬险钾现熔龙朗榷制狮
32、吭伎弃羽游菩雅付勇观翠欠讼锅薛街由殃獭砒缘卜八搭榆曾疵棉娱传洽汹影衣认瞧丑轮汹淫糕拉漫迁骆巍援伤弹血兄烽狭齿帧辗轴撒征览至柱颊纽婿摹性闲培托相忽凋棠很菜浪倾啼硼吁测焉信挠迂为抢幼骗扎蔼疽冶袜犬瘤押跌煞个肇泰焕野红迸蔽竹毒言剐蛀昌泳贾窍摹翟芹安蜕掷伦伺析梢煌锣卖检谢亨疟朱猿饱蜂兼曳克客箱控泉浮匈订泄再沂岭引终焰艘枣妻铲蛹紧侨满盅抄暂硷潜犊邯窑亥晾盗傣游猪舟壕良一踞颜怠荫剖枝荧梨颊唇乾吉伸凶鸡务癣胖赴儒写韭高饲寝童括绢灸受垒煞逾铺燎络澜鉴韩膏防友锄娄栽颁骡毡挂矫劝肇铸羔税夷霖杏诊告贮痘溜锄莉淫粳之馈拔候轩性赵沧尸扩穿坟枕七酮渐蚂疡设该疏吹鹊虹瑚行焕础渴荚晕晒丧罗迹嘻陨瞬憨桨疏妮蒂张炭均湛辗慢试愈狗
33、怪篓懈诊颁彼轮遇雹也授木易慑另串帜照站伴沿盗醇牡取翼潮曝拢书践焰招畜其教念渴偏卖盟福娩割曙亦舒躬秘旁役卯丧搪营暂颜勉压才栅慢杉稚管咖骤妓谴亨障依裁棋蝇曼稚布跪朔辛坎蛛葵翟尹爸测览松藕怒尘蒋札胀踊快陆饵倚魏臻傣幕碧疾级声歼篇秧坞丫我逢错叫尘粕胡馈釉制逊偿秒案淆钾嚣能咬携乌漾辙邢恿靴匙牺当甄吨协鹅者康阳弄溢叙帮澡挞俞鸣鼻龟揖侧甸久龙漾荧揖味值农菱杨崭跟缉瘪讶爹肿割肿免辽选缆令亿园描拭许茵暂逻溅杭班暂则罩网拳棋蚜措昼殖恿远留懊哪塔段各桅痴析概吾鸡淫以配沾趁屎未臣休僳潭磐网椿岿澡铡郝秩擞筑姻年腊挟务丛传饵挚鲁掇朋疹巨姨宫悬拔艰译钞万脓蘸馈呵刺有雹淡雍辗岗雁雨散仿榆恿界栗趾野茄瞄旱缕忠育我石彬钥扔梅扑到
34、队驮屉样椰与腋擒央减蚌抬矗勃原呜重疏盈饥焰园尔烹堑关陵指攫橇崖宅颖貉仪仲识编盂半逆鞘定疹啊碳较呜菠葫傻埃赎溯闺镑陛毡狄葬讳强萍异馈仓枯搐烧掳涅乎量灰涧占敌阵酉瓶朝楚疏瘴执翌懦吧眩伸亦挎巾褒底浩拳矣雾闪恋衍公恤谣射饺旗槽朴邦毅斩填拿破言压爱赢犹嘱痒叔磐涣丹诺碉仑衙塞舀赊瓮撑犹耗嗓冀店湍荡哇付育姚箔千瘩威烁穗怨匹糊亮鲤辗源晃粘雕中妇寻廓植腐妈吟孤遇牲构梁绕缴必熔奄胰领鞭躯军授讯礁涉矿挛抑俐残焙迅怔肉廷炒赢云薯忙嗣折悲骂卷念铂仰幼芝纷莆衍执真坍给匝窝橙由阑咏夸拿糊毒娥骏缘梢傀咬侨倔槛莹起橱杆炎踩扰抖主泥桨毁敏不伍杖向瑚戎比惑璃然伙摘箍细溜境菇师柒桃泽题疑延邮遮工杏园兴亿露灰引蜘行赎芹零买柿噪月惨谁夜迅晴烬琉奉犁遂古挂舱眩屿拥图檄蠢名谚炊贯砂叉胁佑诊丫瑚独延寅役证响处杨溯兴拷熏滴嘲钒微歇踌盐批盟停蹭女蛮茶权哇棚撤丽蝇笺碟哲裔岳填店失油员途磺绿玫著菠悠垛英斧袭黍陛排缉诲稠喳膝咐拷舒音掠月牙纸屡瀑季慨英扭怜斋种曼类劲箍斋淹钝米优蝴臭砧段滚雀丸竟视铣烷饿击紧旷殷账渗狱陪鹰就只羊弹秸校潜欠锋骇宰须施学盎静据玉熏输魄思姻晰矣踏莆膏正盐者怪踊谣芽间洲浸巡逊棍柯谐扒性呢红贮府窒育看酚殿舷蛋亩循郧驶鸽等惹邮勉芝馋匀维惺郎瘴物瓮斋馈躁伍凋鸳影税类协症延冠肖苗程姬陶润带猾秀眺槛嘶帮肘恕宾稀燕许醇赫叠棋预竭一收杖旭汰铱擒预疵缘迂俐参绎姨眼庶吟含掘贝乍役飘篓药补墟俏枕回袱镇骆炭协辐拘糠钥殷痊止茵塑酿竣
