1、低分子肝素抗凝治疗低分子肝素抗凝治疗在在ACS中的应用中的应用动脉粥样血栓形成与心血管事件动脉粥样血栓形成与心血管事件正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/裂隙和血栓形成心肌梗死缺血性脑卒中 TIA 危重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定性心绞痛ACS凝血与抗凝系统凝血与抗凝系统内源性内源性外源性外源性Va纤维蛋白VIIIaXIIaXIaIXaVIIa-IIIXaIIa纤维蛋白原蛋白蛋白C/蛋白蛋白S组织因子途径抑制物抗凝血酶抗凝血酶Xa启动阶段启动阶段少量凝血酶少量凝血酶IXIIIXIXaIIaVIIIXVIIaTFVVaXXa损伤部位损伤部位TFPIor
2、 AT成纤维细胞成纤维细胞vWF血小板血小板活化活化XIa少量凝血酶少量凝血酶IIaVVIIIvWFvWFVIIIaIXVaIXXIa活化的血小板活化的血小板爆破阶段爆破阶段IXaVIIIaIXVaIXXIaIX活化的血小板活化的血小板XXaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaII形成阶段形成阶段凝血理论的现代观点凝血理论的现代观点 凝结物的产生分三步v I:启动阶段v II:爆破阶段v III:形成阶段 不是一个简短的过程 启动因素是组织因子暴露 凝血酶启动血小板的活化,血小板表面是凝血活动的中心舞台v 凝血因子的集合处v 促使大量凝血酶产生 急性冠脉综合症 UA/N
3、STEMI 介入治疗介入治疗 STEMI 相关疾病抗凝治疗进展相关疾病抗凝治疗进展Cairns et al.Chest.1998;114(5):611-633UA/NQMI的推荐治疗的推荐治疗 抗凝治疗抗凝治疗 肝素、低分子肝素 抗血小板治疗抗血小板治疗 阿司匹林 噻氯吡啶 氯吡格雷 糖蛋白IIb-IIIa受体抑制剂 介入治疗介入治疗 PTCA CABG 抗心肌缺血治疗抗心肌缺血治疗 硝酸脂-受体阻滞剂 钙拮抗剂 吸氧急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACS）治疗法则治疗法则体检,ECG监测,采血无持续ST段升高GPIIb/IIIa拮抗剂冠脉造影低危高危阳性两次阴性负荷试验、冠脉造影低分子肝素
4、或普通肝素,阿司匹林*,氯吡格雷*,Beta受体阻断剂,硝酸脂第二次肌钙蛋白测量*除非计划5天内进行冠脉搭桥术.Cairns et al.Chest.1998;114(5):611-633 低分子肝素急性期抗凝治疗（低分子肝素急性期抗凝治疗（08天）天）低分子肝素延长期抗凝治疗（低分子肝素延长期抗凝治疗（8天以后）天以后）UA/NQMI的抗凝治疗的抗凝治疗LMWH在在UA/NQMI的临床研究的临床研究Cairns et al.Chest.1998;114(5):611-633 FRISC,FRIC,FRISC II ESSENCE,TIMI 11B,A-Z,Synergy FRIX.I.S急性
5、期抗凝治疗急性期抗凝治疗低分子肝素与普通肝素比较低分子肝素与普通肝素比较死亡/心梗终点（5项研究，N=12,171）低分子肝素普通肝素OR95%CIFRIC3.9%3.6%1.090.641.87ESSENCE1.1%1.3%0.830.431.58TIMI 11B1.7%2.1%0.790.501.24FRAXIS3.0%3.1%0.950.631.44荟萃分析2.2%2.3%0.880.691.120.1110低分子肝素更好普通肝素更好Eikelboom et al,Lancet 2000;355:1936-1942SYNERGY:Major clinical end points at
6、30 days End point Enoxaparin Unfractionated heparin Significant Death/MI(primary end point)(%)14 14.5 No Death(%)3.2 3.1 No MI(%)11.7 12.7 No Stroke 1.0 0.9 No Hemorrhagic stroke(%)0.1=2 of the following:age60,ST or ,+CKMB or TnTA-Z Part I:Primary End Point Intention-To-TreatPrimary hypothesis teste
7、d:Enoxaparin is non-inferior to unfractionated heparin for death/MI/refractory ischemiaEnd pointEnoxaparinUFHHazard RatioP-valueDeath/MI/refractory ischemia 8.4%9.4%0.880.23ACC 2003急性期抗凝治疗急性期抗凝治疗荟萃试验结果荟萃试验结果 “在在UA/NSTEMI患者，急性期皮下患者，急性期皮下LMWH与静脉普通肝素比较，其疗效至少等同或好与静脉普通肝素比较，其疗效至少等同或好于普通肝素，安全性相当，使用更方便于普通肝素
8、，安全性相当，使用更方便”UA/NQMI的抗凝治疗的抗凝治疗 低分子肝素急性期抗凝治疗（低分子肝素急性期抗凝治疗（08天）天）低分子肝素延长期抗凝治疗（低分子肝素延长期抗凝治疗（8天以后）天以后）急性期抗凝治疗停止后心血管事件出现反弹急性期抗凝治疗停止后心血管事件出现反弹未发生事件比例（）10080900604003691215183090（天）安慰剂ASA肝素ASA肝素P.Throux et al.N Engl J Med 1992;327:141-5z肝素治疗停止肝素治疗停止延长抗凝治疗时间的理论基础延长抗凝治疗时间的理论基础急性期后患者仍处于不稳定的高危状态急性期后患者仍处于不稳定的高危
9、状态延长抗凝治疗时间的理论基础延长抗凝治疗时间的理论基础ACS患者血液持续处于不稳定的高凝状态患者血液持续处于不稳定的高凝状态“发生不稳定心绞痛和急性心肌梗死的患者，急发生不稳定心绞痛和急性心肌梗死的患者，急性期治疗后，其血浆中凝血酶原片断性期治疗后，其血浆中凝血酶原片断1+2和血纤和血纤维蛋白肽维蛋白肽A（FPA）浓度依然显著高于稳定性心）浓度依然显著高于稳定性心绞痛患者及健康个体（绞痛患者及健康个体（P0.001），这种不稳），这种不稳定的高凝状态会持续六个月定的高凝状态会持续六个月”Merlini PA,et al.Circulation.1994;90:61-68。延长抗凝治疗时间的理
10、论基础延长抗凝治疗时间的理论基础总结：延长抗凝治疗时间的理论基础总结：延长抗凝治疗时间的理论基础 在冠状动脉事件发生后，部分患者升高的在冠状动脉事件发生后，部分患者升高的 凝血活性会持续存在凝血活性会持续存在3-6个月个月 急性期强化抗凝治疗停止后，患者自身的急性期强化抗凝治疗停止后，患者自身的凝血活性的反应性升高凝血活性的反应性升高 LMWH自身的优越性为延长期治疗提供了自身的优越性为延长期治疗提供了可能性可能性LMWH关于延长期抗凝治疗的临床研究关于延长期抗凝治疗的临床研究 FRAX.I.S(1998)那屈肝素关于那屈肝素关于ACS急性期、延长期治疗的研究急性期、延长期治疗的研究 TIMI
11、 11B(1999年年)依诺肝素关于依诺肝素关于ACS延长期治疗研究延长期治疗研究 FRISCII(2000年年)法安明关于法安明关于ACS延长期抗凝治疗的研究延长期抗凝治疗的研究FRAX.I.S 研究研究目的目的 那屈肝素那屈肝素 能否安全有效用于能否安全有效用于ACS患者，急性期患者，急性期6天和天和延长期延长期14天。天。设计设计 前瞻性、随机、双盲、多中心前瞻性、随机、双盲、多中心 n=3468例例 入选发病入选发病48h内的患者内的患者 观察终点和出血发生到观察终点和出血发生到3个月个月FRAX.I.S：研究设计研究设计安慰剂安慰剂5000IU普通肝素静脉入壶后1250IU/h静滴，
12、监测APTT值并控制在正常值1.5-2.5倍静脉BOLUS后那屈肝素87IU/kg/12h 皮下注射BID不稳定性心绞痛，非Q波心梗发病48小时内急性期 6天延长期14天安慰剂安慰剂N=346887IU/kg/12h 皮下注射 BID随访3个月FRAX.I.S Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562静脉BOLUS后那屈肝素87IU/kg/12h 皮下注射BIDFRAXIS：6天、天、14天时心脏事件发生率无显著差异天时心脏事件发生率无显著差异那屈肝素6天组、14天组与普通肝素组，在6天、14天时，心脏事件发生率无显著差异FRAX.I.S Study
13、Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562FRAXIS：3个月时那屈肝素组心血管事件显著增加个月时那屈肝素组心血管事件显著增加3个月时，速壁林14天组，死亡和心梗/再发心绞痛/紧急血运重建发生率显著增加死亡和心梗/再发心绞痛/紧急血运重建发生率（）5554.4%58.8%P=0.03肝素组速壁林6天组速壁林14天组FRAX.I.S Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-15625153555759FRAXIS：那屈肝素组出血事件显著增多那屈肝素组出血事件显著增多14天时严重出血事件：那屈肝素14天组显著大于其他两组P=0.0035
14、01.02.03.04.0严重出血事件发生率（）（）1.5%1.6%3.5%肝素组那屈肝素6天组那屈肝素14天组FRAX.I.S Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562FRAX.I.S：研究结论：研究结论那屈肝素不适合那屈肝素不适合ACS患者延长期治疗患者延长期治疗那屈肝素未被美国那屈肝素未被美国FDA批准用于批准用于ACSFRAX.I.S Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562TIMI 11B：研究设计：研究设计依诺肝素 固定剂量 65 kg 40 mg 60 mgq 12 h依诺肝素30 mg IV+1
15、.0 mg/kg/12h SC普通肝素70 U/kg IV+15U/Kg/h IV不稳定性心绞痛非Q波心梗发病24小时内急性期最短 72h,最长 8 天慢性期固定剂量安慰剂 SCq 12 h43 天N=3,910延长35 天Antman EM,et al.Circulation 1999;100:1593-1601TIMI 11B：依诺肝素依诺肝素43天时降低三联终点天时降低三联终点RRR=12%P=0.04919.6%17.3%0481216200816243240普通肝素 安慰剂 依诺肝素60%14.5%12.4%RRR=15%P=0.048 死亡/心梗/紧急血运重建发生率（）天数Antm
16、an EM,et al.Circulation 1999;100:1593-1601Antman EM,et al.Circulation 1999;100:1593-1601TIMI 11B：延长期依诺肝素组大出血危险明显增加时间出血事件普通肝素（n=1936）依诺肝素（n=1938）P值72小时大出血14(0.7)16(0.8)0.714小出血45(2.3)99(5.1)0.001初次入院末大出血19(1.0)29(1.5)0.143小出血48(2.5)176(9.1)0.001安慰剂（n=1936）依诺肝素（n=1938）P值8天43天大出血18(1.5)34(2.9)0.021小出血6
17、2(5.2)227(19.3)0.1g/L者获益更大 为血运重建提供了一个“桥”成功介入治疗的患者，无需继续应用低分子肝素FRISC II Investigators.Lancet.1999;354:708-715.低分子肝素的临床研究解决的问题低分子肝素的临床研究解决的问题急性期急性期处理处理FRISC/FRICECCENCE/TIMI11BFRAXISFRISC II导管导管室室急诊急诊室室延长延长期期治疗治疗DREAMACS的抗凝治疗的抗凝治疗 2002年年ACC/AHA指南推荐：指南推荐：ACC/AHA UA/NSTEMI Guideline“应在使用阿司匹林和或氯吡格雷抗血小板治疗的
18、基础上，皮下注射低分子肝素或静脉注射普通肝素进行抗凝治疗(I类指征、a级依据)”2002年年ACC/AHA指南推荐：指南推荐：法安明法安明:120IU/kg bid 最大剂量最大剂量 10000IU bid 依诺肝素依诺肝素:1mg/kg bid 首次静脉注射首次静脉注射30mgACC/AHA UA/NSTEMI GuidelineACS的抗凝治疗的抗凝治疗ACC/AHA UA/NSTEMI GuidelineACS延长期抗凝治疗延长期抗凝治疗2002年年ACC/AHA指南指南 “The benefits of prolonged dalteparin administration were
19、limited to patients who were managed medically and to patients with elevated TnT levels at baseline.These results may make a case for the prolonged use of an LMWH in selected patients who are managed medically or in whom angiography is delayed.”FRISCII 结果提示，经过选择的内科药物治疗患者结果提示，经过选择的内科药物治疗患者或延迟做血管造影的患者
20、，有必要延长使用法安或延迟做血管造影的患者，有必要延长使用法安明的时间。明的时间。低分子肝素介入治疗中的应用n nColletCollet et al.et al.n nPEPCIPEPCI-PKPKn nREDUCEREDUCEn nKereiakesKereiakes et al.et al.n nNICE 1NICE 1n nNICE 4NICE 4PCIPCI performedperformed on SC on SC LMWHtreatmenttreatmentIVIV LMWH vs UHUHIVIV LMWHpilotpilot studystudyIV LMWHIVregis
21、tryregistryIV LMWHIV registryregistryIIb/IIIa RA25%44%0%100%0%100%100%n nIV LMWHIV LMWH 25%n nIV LMWHIVAn expert consensus低分子肝素用于低分子肝素用于ST抬高心梗的抬高心梗的临床研究临床研究 BIOMACS II(法安明法安明)ASSENT-PLUS(法安明法安明)ASSENT-3 ENTIRE-TIMI 23 ASSENT PLUS 研究研究 主要目的 比较在rt-PA溶栓治疗时，联合应用 法安明或普通肝素的疗效和安全性ASSENT PLUS：研究设计研究设计随机分组rt
22、-PA法安明法安明 120IU/kg s.c.4-7天天rt-PA普通肝素普通肝素 i.v.48小时小时观察30 天:死亡/心梗/血运重建冠脉造影（冠脉造影（4-7天）：天）：TIMI 血流血流ST 抬高心梗患者L.Wallentin et al.European Heart Journal(2003)24,897-908ASSENT PLUS：法安明法安明疗效显著优于普通肝素疗效显著优于普通肝素TIMI 2-3血流（）P=0.0067075808590法安明（n=202）普通肝素（n=176）86.6%75.5%L.Wallentin et al.European Heart Journal
23、(2003)24,897-908ASSENT PLUS：法安明法安明显著降低临床事件显著降低临床事件01234567892.3%3.8%1.4%5.4%3.6%8.1%7天时临床事件（）法安明法安明普通肝素普通肝素死亡死亡再梗再梗死亡死亡/再梗再梗P=0.36P=0.02P=0.046L.Wallentin et al.European Heart Journal(2003)24,897-908ASSENT PLUS：法安明法安明不增加出血风险不增加出血风险02468101214161817.9%16.7%3.6%5.2%15.2%13.3%出血事件（）出血事件（）法安明（法安明（n=224）
24、普通肝素（普通肝素（n=210）所有出血所有出血严重出血严重出血轻度出血轻度出血L.Wallentin et al.European Heart Journal(2003)24,897-908 Rt-PA 进行溶栓治疗，法安明作为进行溶栓治疗，法安明作为 辅助抗凝血酶制剂，疗效优于普通肝素辅助抗凝血酶制剂，疗效优于普通肝素ASSENT PLUS：结论结论L.Wallentin et al.European Heart Journal(2003)24,897-908 冠状动脉开通率改善冠状动脉开通率改善 TIMI2TIMI2和和3 3增加增加3%-16%3%-16%临床事件临床事件(IRAIRA
25、闭塞闭塞,心肌缺血复发心肌缺血复发)降低降低 出血发生率与普通肝素相似出血发生率与普通肝素相似Wong GC.JAMA,2004,4.其他主要研究同样发现其他主要研究同样发现总总 结结 LMWH抗凝是抗凝是ACS治疗的重要部分，在此领域治疗的重要部分，在此领域LMWH至至少等同或好于普通肝素，安全性相当。少等同或好于普通肝素，安全性相当。对于高危病人（对于高危病人（TnT增高）或不能介入、需要药物治疗增高）或不能介入、需要药物治疗的病人、或等待介入的病人，有必要延长使用的病人、或等待介入的病人，有必要延长使用LMWH(法安明）的时间。法安明）的时间。MI方面，方面，LMWH与与rt-pa 用于心梗溶栓治疗用于心梗溶栓治疗,与与UF和和rt-PA可进一步减少事件的发生。可进一步减少事件的发生。
