1、急性脑出血后血压变异性与结局：急性脑出血后血压变异性与结局：INTERACT2随机对照试验的析因分析随机对照试验的析因分析Manning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.1研究背景研究背景1l 在在急性脑卒中急性脑卒中中，中，高血压高血压（BP）是已确认的是已确认的预后决定因预后决定因素素l 急性脑出血急性脑出血的强化降压治疗研究的强化降压治疗研究（INTERACT2）提示）提示早早期降压达标期降压达标（收缩压收缩压140 mmHg）是是安全有效的，能安全有效的，能改善躯体功能的结局改善躯体功能的结局2l 血压变异性血压变异性(BPV)可能预测卒
2、中的结局，但是在脑出血可能预测卒中的结局，但是在脑出血(ICH)中以往的数据有限中以往的数据有限1.Manning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.2.Anderson CS,et al.N Engl J Med.2013;368(25):2355-65.2血压变异性与早期神经功能恶化密切相关，血压变异性与早期神经功能恶化密切相关，但预测但预测结局的以往数据结局的以往数据有限有限早期神经功能恶化定义为距发病24小时内NHISS评分增加4分或死亡收缩压 180-负荷定义为24小时内收缩压读数超过180mmHg的百分比l 针对发病小于针对发病小于6小
3、时的小时的117例幕上性脑出血患者的观察性研究提示血压例幕上性脑出血患者的观察性研究提示血压变异性与早期神经功能恶化密切相关变异性与早期神经功能恶化密切相关早期神经功能恶化早期神经功能恶化第第3个月时死亡率个月时死亡率OR（95%CI）POR（95%CI）P年龄0.99（0.924-1.066）0.8321.10（1.027-1.166）0.005*脑血肿体积1.09（1.048-1.135）0.001*1.07（1.038-1.096）0.001*收缩压变异性1.20（1.047-1.380）0.009*NANA收缩压 180-负荷1.04（1.001-1.076）0.042*1.014（0
4、.995-1.033）0.148NA:无数据获得，无数据获得，*P0.05该研究使用的静脉降压药该研究使用的静脉降压药为乌拉地尔和拉贝洛尔为乌拉地尔和拉贝洛尔Rodriguez-Luna D,et al.Euro J Neurol.2013;20:127783.3研究目的研究目的l 高血压高血压是急性脑卒中的一项预后因素，但是是急性脑卒中的一项预后因素，但是血压血压变异性变异性可能也是卒中结局的独立预测因素。我们可能也是卒中结局的独立预测因素。我们评估了开放标签、随机、对照的评估了开放标签、随机、对照的INTERACT2研研究中受试者究中受试者血压变异性血压变异性的的预测价值预测价值Manni
5、ng L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.INTERACT2方案概要方案概要Anderson CS,et al.N Engl J Med.2013;368(25):2355-65.由由CT/MRI证实为证实为急性自发性急性自发性ICH发病6小时内收缩压：150-220 mmHg无治疗禁忌症住院患者住院患者的体征的体征、NIHSS、GCS 和和 BP超过超过7天以上天以上强化降压组强化降压组 SBP140 mmHg标准降压组标准降压组指南指南 SBP180 mmHg用改良用改良Rankin量表（量表（mRS）独立评定第独立评定第90天的结果天的结果28
6、00例例样本量得到样本量得到90%统计效能，统计效能，检测主要结果中绝对检测主要结果中绝对下降下降7%（相对（相对下降下降14%）的显著性意义（标准降压）的显著性意义（标准降压组与强化降压组比较组与强化降压组比较：50%对比对比43%）随机化随机化5患者试验流程患者试验流程我们研究了超急性期的我们研究了超急性期的2645（93.2%）例受试者和急性期的）例受试者和急性期的2347（82.7%）例受试者。）例受试者。INTERACT2研究队列中研究队列中2839例患者例患者45例没有例没有主要主要终点数据终点数据2794例有主要终点数据例有主要终点数据149例被排除例被排除64例在第例在第7天内
7、死亡天内死亡85例数据缺失例数据缺失447例被排除例被排除177例在第例在第7天内死亡天内死亡270例数据缺失例数据缺失Manning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.超急性期超急性期定义为定义为首个首个24h急性期急性期定义为定义为此后的此后的2-7天天超急性期的超急性期的2645例例急性期的急性期的2347例例收缩压的变异性评价和随访收缩压的变异性评价和随访第 1天时间点1612 18 24小时234567ampmampmampmampmampmampm研究研究 1:第第1天天的变异性的变异性研究研究 2:第第2-7天的变异性天的变异性超急性
8、期超急性期急性期急性期 第90天2645 位患者位患者 2347位患者位患者 5 次测量BP12次测量BPManning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.7收缩压的变异性评价和随访收缩压的变异性评价和随访第 1天时间点1612 18 24小时234567ampmampmampmampmampmampm超急性期超急性期急性期急性期 第90天2645 位患者位患者 2347位患者位患者 5 次测量BP12次测量BP关键血压变异性参数关键血压变异性参数-收缩压的标准差（收缩压的标准差（SD）Manning L,et al.Lancet Neurol.2
9、014;13(4):364-73.研究研究 1:第第1天天的变异性的变异性研究研究 2:第第2-7天的变异性天的变异性8收缩压的变异性评价和随访收缩压的变异性评价和随访第 1天时间点1612 18 24小时234567ampmampmampmampmampmampm随访随访超急性期超急性期急性期急性期 第90天随访随访2645 位患者位患者 2347位患者位患者 5 次测量BP12次测量BPManning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.研究研究 1:第第1天天的变异性的变异性研究研究 2:第第2-7天的变异性天的变异性9方法方法l 终点终点90
10、天时死亡或严重残疾（改良天时死亡或严重残疾（改良Rankin评分评分3分）分）l 统计统计Logistic回归模型回归模型在在3个模式中调整混杂因子个模式中调整混杂因子 模式模式1-年龄、性别和随机化治疗年龄、性别和随机化治疗 模式模式2-上述上述+地区、高地区、高NIHSS 评分和血肿体积评分和血肿体积 模式模式3-上述上述+平均收缩压平均收缩压Manning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.10变量变量超急性期超急性期（首个（首个24小时：小时：N=2645）急性期急性期（第（第2-7天；天；N=2347）发病到随机化治疗的时间（发病到随机化
11、治疗的时间（h），中位数（四分位距），中位数（四分位距）3.7（2.8-4.7）3.7（2.8-4.7）人口统计学人口统计学 年龄,均数（标准差）63.5（12.9）63.0（12.6）男性 1643（62.1%）1442（61.4%）中国地区 1826（69.0%）1714（73.0%）临床特征临床特征 收缩压，均数（标准差）（mmHg）179.0（16.9）178.9（17）舒张压，均数（标准差）（mmHg）101.2（14.6）101.6（14.4）NIHSS（美国国立卫生研究院卒中量表），中位数（四分位距）*10（6-15）10（6-15）GCS（格拉斯哥昏迷量表），中位数（四分位距）
12、14（13-15）14（13-15）高血压史 1917/2644（72.5%）1703/2346（72.6%）高血压服药史 1188/2644（44.9%）1037/2346（44.2%）以前脑出血史 214/2644（8.1%）193/2346（8.2%）以前缺血性或未分类卒中史 300/2644（11.3%）270/2346（11.5%）以前急性冠脉事件75/2644（2.8%）59/2346（2.5%）糖尿病 279（11%）247（11%）Manning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.*NIHSS评分范围从0（正常神经状态）到42（昏迷
13、、四肢麻痹）GCS评分范围从15（意识清醒）到0（深度昏迷）基线特征和降压治疗基线特征和降压治疗-两期患者的基线人口统计学和临床特征基本相似两期患者的基线人口统计学和临床特征基本相似11Data are mean（SD)or median(IQR)for continuous variables,and n(%)for categorical variables.NIHSS=NationalInstitute of Health Stroke Scale.GCS=Glasgow Coma Scale.SD=standard deviation.*Scores range from 0(norm
14、alneurological status)to 42(coma with quadriplegia).Scores range from 15(fully conscious)to 0(deep coma).Deep location refers to location in the basal ganglia or thalamus.变量变量超急性期超急性期（首个首个24小时：小时：N=2645）急性期急性期（第第2-7天；天；N=2347）脑出血影像学参数脑出血影像学参数 血肿体积（mL），均数（标准差）10.7（5.7-18.9）10.5（5.7-18.0）深部位置（位置在基底节或丘
15、脑）2050/2444（83.9%）1820/2167（84.0%）脑室扩大680/2444（27.8%）586/2167（27.0%）静脉降压治疗静脉降压治疗 推注856（32.4%）487/2346（21.2%）连续输注1329（50.2%）967/2346（41.2%）未用药1019（38.5%）1194/2346（50.9%）使用1个药物1172（44.3%）838/2346（35.7%）使用2个药物454（17.2%）314/2346（13.4%）口服降压治疗口服降压治疗 未用药 1244（47.0%）526/2346（22.4%）使用1个药物835（31.6%）697/2346（2
16、9.7%）使用2个药物566（21.4%）1123/2346（49.7%）收缩压的标准差收缩压的标准差 起始24小时（5个读数），均数（标准差）14.3（7.4）14.2（7.3）第2-7天（12个读数），均数（标准差）.13.1（5.0）Manning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.基线特征和降压治疗（续前表）基线特征和降压治疗（续前表）12变变 量量强化降压组强化降压组（N=1399）标准降压组标准降压组（N=1430）P值值自ICH到开始治疗的时间（h），中位数（四分位距）4.0（2.9-5.1）4.5（3.0-7.0）0.001自随机入
17、组到开始治疗的时间（h），中位数（四分位距）0.1（0.0-0.39）0.3（0.0-2.8）0.001超急性期（首个24小时内）降压治疗：患者数（%）任何静脉治疗1260（90.1）613（42.9）0.001 使用单一静脉药物849（60.7）421（29.4）0.001 静脉药物使用类别 -肾上腺素受体拮抗剂，如乌拉地尔454（32.5）191（13.4）钙通道阻滞剂,如尼卡地平、硝苯地平等227（16.2）122（8.5）和受体阻滞剂，如拉贝洛尔202（14.4）83（5.8）硝酸甘油209（14.9）59（4.1）利尿剂,如速尿174（12.4）94（6.6）硝普钠169（12.1）
18、28（2.0）肼屈嗪82（5.9）50（3.5）其他85（6.1）44（3.1）亚宁定（乌拉地尔）亚宁定（乌拉地尔）是使用是使用最普遍的静脉降压最普遍的静脉降压药物，在强化组中高达药物，在强化组中高达32.5%Anderson CS,et al.N Engl J Med.2013;368(25):2355-65.13收缩压（收缩压（mmHg）标准降压组标准降压组强化降压强化降压组组小时小时第第2天天第第3天天第第4天天第第5天天第第6天天第第7天天时间时间两组的收缩压及其两组的收缩压及其SD从第从第1到到7天均有下降，天均有下降，且且在入组后首个第在入组后首个第1小时内下降小时内下降最最剧烈剧
19、烈平均收缩压和收缩压标准差（平均收缩压和收缩压标准差（SD）随时间的变化）随时间的变化注意数轴有中断注意数轴有中断Manning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.超急性期和急性期的收缩压标准差分五组超急性期和急性期的收缩压标准差分五组超急性期收缩压标准差超急性期收缩压标准差（ICH后首个后首个24小时内小时内）PF1（n=529）F2（n=528）F3（n=531）F4（n=528）F5（n=529）发病到随机化发病到随机化治疗的时间治疗的时间（h），中位数），中位数（四分位距）（四分位距）3.9（2.8-4.9）3.9（2.9-4.7）3.7（
20、2.8-4.5）3.6（2.7-4.6）3.6（2.8-4.8）0.070年龄，岁年龄，岁62.7（12.2）62.2（12.8）63.6（12.8）64.2（13.2）64.9（13.2）0.004男性，男性，%64.367.658.059.561.20.010中国中国81.371.069.161.662.20.0001收缩压，收缩压，mmHg175.0（16.3）176.0（15.9）177.6（16.6）180.0（16.2）186.3（17.0）0.0001急性期收缩压标准差急性期收缩压标准差（ICH后第后第2-7天天）PF1（n=469）F2（n=470）F3（n=470）F4（n=
21、469）F5（n=469）发病到随机化发病到随机化治疗的时间治疗的时间（h），中位数），中位数（四分位距）（四分位距）3.8（2.8-4.9）3.7（2.8-4.6）3.7（2.8-4.8）3.6（2.7-4.5）3.8（3.0-4.8）0.059年龄，岁年龄，岁60.8（11.9）62.4（12.2）62.5（12.4）64.0（12.6）65.6（13.4）0.0001男性，男性，%66.761.561.759.957.40.053中国中国83.879.473.267.861.00.0001收缩压，收缩压，mmHg175.2（16.9）177.2（16.7）178.4（17.1）180.3
22、（16.7）183.4（16.4）0.0001Manning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.表来源于Supplementary webappendix-BPV and outcome of INTERACT212.012.040.043.60102030405060强化降压组标准降压组严重残疾死亡（6）%（N=1399）（N=1430）52.0%55.6%比值比比值比=0.87（95%可信区间：可信区间：0.75-1.01）；）；P=0.06主要临床终点主要临床终点90天时的死亡或严重残疾(mRS 3-6)Anderson CS,et al.N
23、 Engl J Med.2013;368(25):2355-65.16超急性期超急性期和和急性期急性期的收缩压的收缩压SD与主要终点与主要终点（90天时天时的死亡的死亡或严重或严重残疾残疾）存在显著的线性相关性存在显著的线性相关性比值比比值比收缩压收缩压SD的五的五分分位位收缩压收缩压SD的五的五分分位位收缩压收缩压SD的五的五分分位位在两治疗在两治疗组的联合受试者队列中，组的联合受试者队列中，超急性期：最高五分位校正超急性期：最高五分位校正OR 1.41,95%可信区间可信区间1.05-1.90；P趋势趋势=0.0167 急性期：最高五分位校正急性期：最高五分位校正OR 1.57,95%可信
24、区间可信区间1.14-2.17；P趋势趋势=0.0124超急性期超急性期模式1 P趋势00001急性期急性期模式1 P趋势00001超急性期超急性期模式2 P趋势=00051超急性期超急性期模式3P趋势=00167急性期急性期模式2 P趋势=0.0014急性期急性期模式3 P趋势=0.0124Manning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.关键次要临床终点关键次要临床终点-mRS评分（评分（0-6）的序列回归分析偏移）的序列回归分析偏移比值比比值比=0.87（95%可信区间：可信区间：0.77-1.00）；）；P=0.0418.0%18.8%16
25、.6%19.0%12.0%8.0%0123456强化强化降压组降压组严重残疾严重残疾死亡死亡残疾但尚可独立生活残疾但尚可独立生活18.7%15.9%18.1%6.0%21.1%8.1%12.0%7.6%标准标准降压组降压组mRS评分评分脑出血后生存者可脑出血后生存者可获益获益于于强化强化降压降压治疗治疗18在两治疗组的联合受试者队列中在两治疗组的联合受试者队列中，超急性期：最高五分位数校正超急性期：最高五分位数校正OR 1.43,95%可信区间可信区间1.14-1.80；P 趋势趋势=0.0014 急性期：最高五分位数校正急性期：最高五分位数校正OR 1.46,95%可信区间可信区间1.13-
26、1.88；P 趋势趋势=0.0044超急性期和超急性期和急性期急性期的收缩压的收缩压SD与与次要临床次要临床终点也终点也存在显著的线性相关存在显著的线性相关性性Manning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.超急性期超急性期模式1 P趋势=00001急性期急性期模式1 P趋势=00001超急性期超急性期模式2 P趋势=00002超急性期超急性期模式3P趋势=0.0014急性期急性期模式2 P趋势=00003急性期急性期模式3 P趋势=00044比值比（95%CI）)收缩压SD的最高五分位比值比（95%CI）)收缩压收缩压SD的最高五的最高五分分位
27、位 大部分血压变异性参数均与结局有显著相关性大部分血压变异性参数均与结局有显著相关性Manning L,et al.Lancet Neurol.2014 Apr;13(4):364-73.模式模式1模式模式2模式模式3均数均数标准差标准差变异系数变异系数最大值最大值最小值最小值独立于均值独立于均值的变异系的变异系数数剩余标准差剩余标准差平均真实变异性平均真实变异性首个首个24小时收缩压变异性小时收缩压变异性*第第2-7天收缩压变异性天收缩压变异性均数均数标准差标准差变异系数变异系数最大值最大值最小值最小值独立于均值独立于均值的变异系的变异系数数剩余标准差剩余标准差平均真实变异性平均真实变异性O
28、R（95%CI）P值OR（95%CI）P值OR（95%CI）P值*数据来源于在第1、6、12、18和24小时的5次血压测量；患者在首个24小时内死亡的数据被排除每一个SD减量数据来源于在第2到第7天的12次血压测量（每天早上和下午各一次）；患者在7天内死亡的数据被排除20根据不同血压根据不同血压变异变异性指数，最强的终点预测因素是性指数，最强的终点预测因素是超急性期的收缩压最大值和急性期的收缩压超急性期的收缩压最大值和急性期的收缩压SDrIDI-相对综合判别指数：相对综合判别指数：当预测模式增加变量时，模式的平均敏感性和特异性改善的百分比当预测模式增加变量时，模式的平均敏感性和特异性改善的百分
29、比（高分更好高分更好)AIC-Akaike信息量准则信息量准则：较低的数值指示模式更接近真实的优势比。较低的数值指示模式更接近真实的优势比。均数（MEAN)标准差（SD）变异系数(CV)最大值(Maximum)最小值(Minimum)独立于均值的变异系数（VIM）剩余标准差（RSD)平均真实变异性(ARV)超急性期（第超急性期（第1天）天）急性期（第急性期（第2-7天）天）Manning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.血压变异性指数21结论结论l 在脑出血的超急性期和急性期，在脑出血的超急性期和急性期，个体内的个体内的收缩压变异性是收缩压变异性
30、是结局的重要决定因素结局的重要决定因素，而结局与平均收缩压无关，而结局与平均收缩压无关l 收缩压变异性程度越大，与不良结局的相关性越强收缩压变异性程度越大，与不良结局的相关性越强l 较高的较高的超急性期和急性期的收缩压最大值超急性期和急性期的收缩压最大值是是不良结局的强不良结局的强烈预测因素烈预测因素Manning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.22临床启示临床启示l 脑出血后的脑出血后的“一过性高血压一过性高血压”和和“大大的的血压波动血压波动”增加增加了不良结局的风险了不良结局的风险l 脑出血后不但要脑出血后不但要早期快速降低早期快速降低已
31、升高的已升高的血压血压，而且要确，而且要确保保随后几天平稳和持续控制血压随后几天平稳和持续控制血压l 血压监测的频度和强化需要调整到与收缩压的下降和稳血压监测的频度和强化需要调整到与收缩压的下降和稳定保持一致定保持一致l 脑出血患者调整血压变异性的治疗作用值得进一步研究脑出血患者调整血压变异性的治疗作用值得进一步研究Manning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.23重要信息重要信息l 收缩压的变异性收缩压的变异性是是急性脑出血急性脑出血患者患者不良结局的预测因素。不良结局的预测因素。早期降压早期降压治疗将收缩压治疗将收缩压平稳平稳和和持续控制持续控制在在140 mmHg，特别是特别是避免收缩压峰值避免收缩压峰值的出现，的出现，能带来获益能带来获益1l 无论是在强化降压组中，还是在遵循指南的标准降压组无论是在强化降压组中，还是在遵循指南的标准降压组中，中，亚宁定都是应用最普遍亚宁定都是应用最普遍的静脉降压药物的静脉降压药物21.Manning L,et al.Lancet Neurol.2014;13(4):364-73.2.Anderson CS,et al.N Engl J Med.2013;368(25):2355-65.
