1、 不同浓度高渗盐水不同浓度高渗盐水治疗小儿脑水肿疗效及治疗小儿脑水肿疗效及安全性的临床研究安全性的临床研究儿科一区儿科一区 李彦夫李彦夫 立题依据立题依据v各种原因导致的小儿脑水肿各种原因导致的小儿脑水肿(Brain edema，BE)与颅内高压与颅内高压(intracranial hypertension，ICH)是儿科常见的病症。是儿科常见的病症。v渗透疗法是治疗脑水肿的重要方法之一。渗透疗法是治疗脑水肿的重要方法之一。小儿脑水肿治疗进展的三个阶段小儿脑水肿治疗进展的三个阶段v 限制液体入量和盐入量的阶段：限制液体入量和盐入量的阶段：【1975以前以前】脱水脱水 休克休克 病死率：高达病死
2、率：高达60%以上以上v 不限液体和盐入量：不限液体和盐入量：Gellis 等等现代儿科治疗学现代儿科治疗学第第13 版版(1990)的专论提出不再限制液体入量，要求的专论提出不再限制液体入量，要求保证患儿正常水电解质平衡。保证患儿正常水电解质平衡。v 3 维持适当的脑灌注压维持适当的脑灌注压(cerebral perfusion pressure，CPP)阶段阶段:近近10 年来许多研究认为，维持适当的年来许多研究认为，维持适当的CPP 对防治对防治TBI 患者继发性脑缺氧至关重要，这种外伤后患者继发性脑缺氧至关重要，这种外伤后缺血、缺氧损伤，是影响预后最重要的因素。缺血、缺氧损伤，是影响预
3、后最重要的因素。甘露醇的副作用甘露醇的副作用v 目前，甘露醇仍是最广泛应用的渗透性脱水剂。目前，甘露醇仍是最广泛应用的渗透性脱水剂。v 副作用：一、甘露醇会导致肾损害，主要是由于甘露醇副作用：一、甘露醇会导致肾损害，主要是由于甘露醇在肾小管处产生微结晶导致肾小管上皮细胞肿胀、空泡在肾小管处产生微结晶导致肾小管上皮细胞肿胀、空泡形成，同时尿中溶质排泄增加，刺激致密斑形成强烈的形成，同时尿中溶质排泄增加，刺激致密斑形成强烈的肾小管肾小管-肾小球反馈，导致急性入球小动脉收缩，降低肾小球反馈，导致急性入球小动脉收缩，降低肾小球滤过率，引起肾损害，甚至可能导致急性肾功能肾小球滤过率，引起肾损害，甚至可能
4、导致急性肾功能衰竭。衰竭。v 二、由于血液中甘露醇清除快，而病损时随甘露醇应用二、由于血液中甘露醇清除快，而病损时随甘露醇应用次数增加逐渐在病灶组织中蓄积，最终造成病灶脑组织次数增加逐渐在病灶组织中蓄积，最终造成病灶脑组织中的甘露醇浓度大于血液浓度，形成逆向渗透压梯度，中的甘露醇浓度大于血液浓度，形成逆向渗透压梯度，导致颅内压反跳现象，此点并在病理结果上得到证实。导致颅内压反跳现象，此点并在病理结果上得到证实。更为理想的渗透活性剂更为理想的渗透活性剂 v高渗盐水（高渗盐水（Hypertonic Saline，HS）。）。vHS是指浓度高于是指浓度高于0.9%的氯化钠溶液。的氯化钠溶液。v191
5、9年年Weed等就在动物实验中发现其能减等就在动物实验中发现其能减少脑容积。但少脑容积。但HS并未在临床上得到广泛应用，并未在临床上得到广泛应用，而是先后使用尿素、山梨糖醇、甘油果糖以及而是先后使用尿素、山梨糖醇、甘油果糖以及现在普遍使用的甘露醇作为治疗脑水肿的、降现在普遍使用的甘露醇作为治疗脑水肿的、降低颅内压的一线药物。直到上世纪低颅内压的一线药物。直到上世纪80-90年代年代，多项研究发现，不同浓度的，多项研究发现，不同浓度的HS有良好的降低有良好的降低颅内压、减轻脑水肿作用。颅内压、减轻脑水肿作用。高渗盐水降颅内压的主要机制：高渗盐水降颅内压的主要机制：vHS降低颅内压的主要机制也是渗
6、透性脱水作用降低颅内压的主要机制也是渗透性脱水作用，即在血脑屏障两侧建立渗透压梯度，将脑组，即在血脑屏障两侧建立渗透压梯度，将脑组织中的水分带入血管内，从而降低颅内压，同织中的水分带入血管内，从而降低颅内压，同时使组织间液进入血管，改善脑灌注。与甘露时使组织间液进入血管，改善脑灌注。与甘露醇相比，醇相比，HS不易通过血脑屏障，因此具有作用不易通过血脑屏障，因此具有作用持久的特点，对某些甘露醇难以控制的难治性持久的特点，对某些甘露醇难以控制的难治性颅内压增高也有良好的疗效。颅内压增高也有良好的疗效。高渗盐水降颅内压的主要机制：高渗盐水降颅内压的主要机制：v 颅脑损伤，感染性休克等病因导致的高颅内
7、压多同时伴有低血容颅脑损伤，感染性休克等病因导致的高颅内压多同时伴有低血容量性休克，低血压，组织低灌注。文献报道低血压可导致量性休克，低血压，组织低灌注。文献报道低血压可导致BE患者患者病死率增加一倍，原因与低灌注引起脑组织继发缺血相关。病死率增加一倍，原因与低灌注引起脑组织继发缺血相关。v 另外，另外，BE患者低血压可使血脑屏障通透性增加。患者低血压可使血脑屏障通透性增加。HS可以提高并维可以提高并维持平均动脉压，维持脑灌注压。持平均动脉压，维持脑灌注压。v 同时，高渗盐水并无直接渗透性利尿作用，这样就减少了随之而同时，高渗盐水并无直接渗透性利尿作用，这样就减少了随之而来的血容量丢失和低血压
8、。来的血容量丢失和低血压。v HS有诸多优点：有诸多优点：HS在降低颅内压的同时不会导致血容量不足，在降低颅内压的同时不会导致血容量不足，对颅内高压合并低血容量性休克的病人尤为适用；对于颅内高压对颅内高压合并低血容量性休克的病人尤为适用；对于颅内高压合并低钠血症的病人，合并低钠血症的病人，HS可以在降低颅内压的同时纠正低钠血症可以在降低颅内压的同时纠正低钠血症；甘露醇引起肾损害很常见，而；甘露醇引起肾损害很常见，而HS很少引起肾损害；对于临床上很少引起肾损害；对于临床上常见的顽固性颅内高压，常见的顽固性颅内高压，HS不失为一种良好的选择。不失为一种良好的选择。国外的临床研究国外的临床研究v近近
9、20年来应用年来应用HS治疗治疗BE与与ICH的报道较多的报道较多vHS降低降低ICP的机制：静脉注射的机制：静脉注射HTS后能提高后能提高血浆血浆Na+浓度与渗透压，使组织液进入血管而浓度与渗透压，使组织液进入血管而改善全市组织灌流。改善全市组织灌流。v建立血脑屏障（建立血脑屏障（BBB）两侧渗透压梯度差，使）两侧渗透压梯度差，使组织液进入血管而减轻组织液进入血管而减轻BE，与甘露醇相比，与甘露醇相比，HS不易通过不易通过BBB，因而它能更持久减轻，因而它能更持久减轻BE，降低降低ICH。国外的临床研究：国外的临床研究：v Roekswold 治疗治疗25例例TBI并发并发ICH 的患者，的
10、患者，GCS 平均平均57分；静脉注射一剂：分；静脉注射一剂：234 NaCI 30 ml，15 min 射完毕，结果：治疗后射完毕，结果：治疗后平均平均ICP下降下降83mmHg(P00001)，脑，脑氧张力氧张力(hrain tissue xygen tension，PbtO)改善改善31mmHg(P001)，CPP 治疗前治疗前70mmHg，治疗后，治疗后CFP平均增加平均增加6 mmHg(P00001)此组患者治疗后无明显此组患者治疗后无明显并发症。随访并发症。随访6个月死亡率个月死亡率28；48 患者的患者的GCS预后评分良好。结论认为，预后评分良好。结论认为，234 NaCI一剂可
11、降低一剂可降低ICP，改善，改善CPPPbiO，特别适用于，特别适用于有高有高ICP与低与低CPP的患者。的患者。国外的临床研究国外的临床研究v降低降低TBI合并休克患儿的死亡率：小儿重症合并休克患儿的死亡率：小儿重症TBI常伴出血性休克，可因组织灌流不良使病常伴出血性休克，可因组织灌流不良使病死率增加一倍死率增加一倍。静脉注射。静脉注射HTS后可较快地提高后可较快地提高血浆渗透压及血容肇而改善组织灌流状态血浆渗透压及血容肇而改善组织灌流状态 有报有报道应饵道应饵HTS治疗小儿治疗小儿TBI并发休克者，可使存并发休克者，可使存活率提高一倍活率提高一倍 国内研究现状国内研究现状v HS疗法是一种
12、降低颅内高压的有效方法，其良疗法是一种降低颅内高压的有效方法，其良好的降颅压效果已经为大量的动物实验和临床实好的降颅压效果已经为大量的动物实验和临床实验所证实，对验所证实，对HS的临床研究和应用逐年增加，的临床研究和应用逐年增加，国外应用国外应用HS治疗颅内高压已经比较成熟。目前治疗颅内高压已经比较成熟。目前国内对国内对HS治疗颅内压增高的研究主要集中在成治疗颅内压增高的研究主要集中在成人颅脑外伤导致的脑水肿方面。而病例的入选标人颅脑外伤导致的脑水肿方面。而病例的入选标准和所用准和所用HS浓度、剂量、方法不一致，导致实浓度、剂量、方法不一致，导致实验结果有较大差别。目前尚无研究寻找出最佳的验结
13、果有较大差别。目前尚无研究寻找出最佳的药物浓度配方。同时，儿科方面研究大部分仅停药物浓度配方。同时，儿科方面研究大部分仅停留在病例对照分析或病例报告方面，缺乏儿童使留在病例对照分析或病例报告方面，缺乏儿童使用用HS与甘露醇的前瞻性随机对照研究。但已有与甘露醇的前瞻性随机对照研究。但已有研究显示小儿使用研究显示小儿使用HS可降低颅内压且无明显不可降低颅内压且无明显不良反应。良反应。研究目标研究目标v1.比较小儿患者应用高渗盐水及甘露醇治疗脑比较小儿患者应用高渗盐水及甘露醇治疗脑水肿及颅内高压的疗效以及安全性。水肿及颅内高压的疗效以及安全性。v 2.探寻应用高渗盐水治疗小儿脑水肿及颅内高探寻应用高
14、渗盐水治疗小儿脑水肿及颅内高压的最佳药物浓度以及使用方法。压的最佳药物浓度以及使用方法。研究内容研究内容v本项目以脑水肿小儿为研究对象本项目以脑水肿小儿为研究对象,随机分为随机分为3%盐水组盐水组,10%盐水组盐水组,23.4%盐水组及盐水组及20%甘露醇组。分别接受各组药物治疗，监控颅内甘露醇组。分别接受各组药物治疗，监控颅内压、平均动脉压、血电解质、血浆渗透压、肾压、平均动脉压、血电解质、血浆渗透压、肾功能及尿量变化。以探讨各种浓度高渗盐水治功能及尿量变化。以探讨各种浓度高渗盐水治疗小儿脑水肿的疗效以及安全性。疗小儿脑水肿的疗效以及安全性。拟解决的问题拟解决的问题v1.确定入组患儿的标准及
15、取得患儿家属的知情确定入组患儿的标准及取得患儿家属的知情同意。同意。v2.确定高渗盐水的输注途径及用量用法。确定高渗盐水的输注途径及用量用法。v3.准备完善的急救措施，应对可能发生的不良准备完善的急救措施，应对可能发生的不良反应。反应。研究方法和路线研究方法和路线3%氯化钠组10%氯化钠组23.4%氯化钠组20%甘露醇组持续监测ICP、CVP、MAPICP20mmHgICP无下降停止用药,记录ICP回复至初始值的时间重复给药终止研究,改用其他方法降颅内压重复给药4次后ICP仍然20mmHg高渗盐水的副作用高渗盐水的副作用v1.全身副作用：包括高渗状态、高钠血症、充全身副作用：包括高渗状态、高钠
16、血症、充血性心力衰竭、低钾血症、高氯性酸中毒、凝血性心力衰竭、低钾血症、高氯性酸中毒、凝血功能失调以及急性肾衰和静脉炎等。血功能失调以及急性肾衰和静脉炎等。v2.神经系统副作用：包括脑桥中央髓鞘溶解、神经系统副作用：包括脑桥中央髓鞘溶解、认知能力下降、癫痫、蛛网膜下腔和脑实质出认知能力下降、癫痫、蛛网膜下腔和脑实质出血以及脑水肿的反弹。血以及脑水肿的反弹。适应症适应症v 按小儿急性脑水肿诊断标准。按小儿急性脑水肿诊断标准。v(1)主要指标：呼吸不规律，高血压主要指标：呼吸不规律，高血压收缩压收缩压(年年龄龄X2+l00)mmHg，瞳孔改变，瞳孔改变(缩小、扩大或不缩小、扩大或不等大等大)，视神
17、经盘水肿，前囟压力高或隆起。，视神经盘水肿，前囟压力高或隆起。v(2)次要指标：惊厥，昏迷，头痛，呕吐，次要指标：惊厥，昏迷，头痛，呕吐，静脉注射甘露醇静脉注射甘露醇0.5-1.0g/kg后，后，4h内症状、体征内症状、体征明显好转。凡有主要指标明显好转。凡有主要指标l项与次要指标项与次要指标2项即可作出临项即可作出临床诊断。床诊断。v(3)确诊指标：确诊指标：CT或或MR/示脑水肿病变；示脑水肿病变；ICP高高于正常标准：婴儿于正常标准：婴儿0.72kPa、幼儿、幼儿O.98kPa、儿、儿童童1.96kPa。确诊指标中具备。确诊指标中具备l项即可确诊。项即可确诊。实施计划实施计划v本项目以脑
18、水肿小儿为研究对象本项目以脑水肿小儿为研究对象,随机分为随机分为3%盐水组盐水组,10%盐水组盐水组,23.4%盐水组及盐水组及20%甘露醇组。甘露醇组。v分别接受各组药物治疗，监控颅内压、平均动分别接受各组药物治疗，监控颅内压、平均动脉压、血电解质、血浆渗透压、肾功能及尿量脉压、血电解质、血浆渗透压、肾功能及尿量变化。变化。v以探讨各种浓度高渗盐水治疗小儿脑水肿的疗以探讨各种浓度高渗盐水治疗小儿脑水肿的疗效以及安全性效以及安全性 操作规程操作规程v患儿分组后行侧脑室穿刺术，持续监测颅内压患儿分组后行侧脑室穿刺术，持续监测颅内压（ICP）；行颈内静脉穿刺术，持续监测中心）；行颈内静脉穿刺术，持
19、续监测中心静脉压静脉压(CVP)；留置尿管，观察并记录尿量。；留置尿管，观察并记录尿量。3%氯化钠组单次用药为氯化钠组单次用药为260ml，10%氯化氯化钠组为钠组为80ml，23.4%氯化钠组为氯化钠组为30ml，20%甘露醇为甘露醇为250ml，均在，均在15-30min内经内经深静脉快速滴注。根据监测指标和临床表现，深静脉快速滴注。根据监测指标和临床表现，判断心功能情况。判断心功能情况。操作规程操作规程v如有急性心功能不全，立即终止本次治疗，并如有急性心功能不全，立即终止本次治疗，并作相应处理。治疗过程中避免使用影响作相应处理。治疗过程中避免使用影响ICP的的药物和相关措施药物和相关措施
20、(如呋塞米、过度机械通气如呋塞米、过度机械通气)，同时不作脑脊液引流。治疗结束后可采取这些同时不作脑脊液引流。治疗结束后可采取这些降降ICP的措施。的措施。操作规程操作规程v（1）若用药后）若用药后30min内内ICP降至降至20mmHg以下，则停止用药，观察记录以下，则停止用药，观察记录ICP降低幅度，降低幅度，治疗后持续的有效时间（指用药后治疗后持续的有效时间（指用药后ICP下降后下降后又升至原来的时间，或又升至原来的时间，或ICP下降后虽未升至原下降后虽未升至原值，但值，但ICP高于高于20mmHg时间大于时间大于4h，记为，记为升至最高值时间）；升至最高值时间）；v（2）若用药后）若用
21、药后30min后后ICP有所下降，但仍有所下降，但仍20mmHg,则间隔则间隔2小时重复用药小时重复用药,4次后仍次后仍然然20mmHg,则中止试验则中止试验,采取其他治疗方法采取其他治疗方法。v（3）若用药后）若用药后ICP无下降，则也中止试验。无下降，则也中止试验。可行性分析可行性分析v1.本科室有稳定的脑水肿患儿数量，为研究提本科室有稳定的脑水肿患儿数量，为研究提供充足的研究对象。供充足的研究对象。v2.本研究组有丰富的治疗小儿脑水肿及颅内高本研究组有丰富的治疗小儿脑水肿及颅内高压的经验，为研究的安全进行提供了保证。压的经验，为研究的安全进行提供了保证。v3.目前国内外研究已初步证实高渗
22、盐水治疗颅目前国内外研究已初步证实高渗盐水治疗颅内高压的疗效，为本研究的进行提供了坚实的内高压的疗效，为本研究的进行提供了坚实的理论基础理论基础 可解决的问题可解决的问题v1.比较小儿患者应用高渗盐水及甘露醇治疗脑比较小儿患者应用高渗盐水及甘露醇治疗脑水肿及颅内高压的疗效以及安全性。水肿及颅内高压的疗效以及安全性。v2.探寻应用高渗盐水治疗小儿脑水肿及颅内高探寻应用高渗盐水治疗小儿脑水肿及颅内高压的最佳药物浓度以及使用方法。压的最佳药物浓度以及使用方法。可能出现的并发症可能出现的并发症v1.全身副作用包括高渗状态、高钠血症、充血全身副作用包括高渗状态、高钠血症、充血性心力衰竭、低钾血症、高氯性
23、酸中毒、凝血性心力衰竭、低钾血症、高氯性酸中毒、凝血功能失调以及急性肾衰和静脉炎等。功能失调以及急性肾衰和静脉炎等。v2.神经系统副反应包括脑桥中央髓鞘溶解、认神经系统副反应包括脑桥中央髓鞘溶解、认知能力下降、癫痫、蛛网膜下腔和脑实质出血知能力下降、癫痫、蛛网膜下腔和脑实质出血以及脑水肿的反弹。以及脑水肿的反弹。防范措施防范措施（1）若用药后）若用药后30min内内ICP降至降至20mmHg以以下，则停止用药，观察记录下，则停止用药，观察记录ICP降低幅度，治降低幅度，治疗后持续的有效时间（指用药后疗后持续的有效时间（指用药后ICP下降后又下降后又升至原来的时间，或升至原来的时间，或ICP下降后虽未升至原值下降后虽未升至原值，但，但ICP高于高于20mmHg时间大于时间大于4h，记为升，记为升至最高值时间）；至最高值时间）；v（2）若用药后）若用药后30min后后ICP有所下降，但仍有所下降，但仍20mmHg,则间隔则间隔2小时重复用药小时重复用药,4次后仍次后仍然然20mmHg,则中止试验则中止试验,采取其他治疗方法采取其他治疗方法。v（3）若用药后）若用药后ICP无下降，则也中止试验。无下降，则也中止试验。
