1、队列研究在中医药在临床研究方案设计中的应用队列研究的基本概念队列研究的基本概念 队列研究：队列研究：是把一群研究对象按是否暴露于某因素是把一群研究对象按是否暴露于某因素(接受某种治疗措接受某种治疗措施施)分成暴露组分成暴露组(治疗组治疗组)和非暴露组和非暴露组(对照组对照组)，随访适，随访适当长的时间，比较两组之间所研究疾病的发生率或病当长的时间，比较两组之间所研究疾病的发生率或病死率的差异，以研究这个（些）暴露死率的差异，以研究这个（些）暴露(治疗治疗)因素与疾病因素与疾病(结局结局)之间的关系。为流行病学观察性研究的经典方法之间的关系。为流行病学观察性研究的经典方法之一。之一。这一概念已被
2、引入疗效评价，此时暴露即为治疗措施，结这一概念已被引入疗效评价，此时暴露即为治疗措施，结局即为治疗结果，判断治疗与结局之间的关系（治疗局即为治疗结果，判断治疗与结局之间的关系（治疗-效果关联）。效果关联）。队列研究队列研究(cohort study)的同义词的同义词n前瞻性研究前瞻性研究(Prospective study)n随访研究随访研究(Follow-up study)n事件研究事件研究(Incidence study)n队列研究队列研究(Cohort study)n纵向研究纵向研究(Longitudinal study)n历史性队列研究历史性队列研究(Historical cohort
3、 study)n群组研究群组研究(group study)队列研究的优点n队列研究属于观察性研究队列研究属于观察性研究n其原理是推断因果关联，最初用于病因及其原理是推断因果关联，最初用于病因及危险因素的研究危险因素的研究,调查因果关联调查因果关联n也用于研究治疗与结局的关联也用于研究治疗与结局的关联(因果关联的因果关联的一种形式一种形式)n适合于评价复杂性干预措施适合于评价复杂性干预措施n证据级别仅次于随机对照试验证据级别仅次于随机对照试验队列研究与队列研究与RCT的区别的区别RCTn干预性研究干预性研究n通常采用随机分组通常采用随机分组n严格的纳入严格的纳入/排除标准排除标准n适用于简单干预
4、适用于简单干预n评价结局以替代指标为主评价结局以替代指标为主n样本量较小样本量较小n有伦理学问题有伦理学问题队列研究队列研究n观察性研究观察性研究n按照暴露形成队列按照暴露形成队列n纳入纳入/排除标准简化排除标准简化n适用于复杂治疗适用于复杂治疗n评价终点事件评价终点事件n样本量较大样本量较大n无伦理学问题无伦理学问题http:/www.cmjournal.org/content/pdf/1749-8546-3-12.pdf绿茶预防肿瘤绿茶预防肿瘤RCT与队列研究与队列研究n2222项队列研究项队列研究n平均样本量平均样本量:38258/:38258/研究研究n暴露形式：常规饮茶暴露形式：常规
5、饮茶n平均随访时间平均随访时间:8.5yr(6-:8.5yr(6-11yr)11yr)n评价结局评价结局:癌症发生率、病死癌症发生率、病死率、复发率率、复发率 4 4项项RCTRCT 平均样本量平均样本量181/RCT181/RCT 干预：茶多酚干预：茶多酚(胶囊胶囊)平均随访时间：平均随访时间：1 1年年 评价结局：评价结局：8-OHdG8-OHdG、组、组织病理学指标、高危人群织病理学指标、高危人群肿瘤发生率肿瘤发生率队列研究时间时间暴暴露露水水平平非小细胞肺癌中医药治疗的队列研究非小细胞肺癌中医药治疗的队列研究n纯中医药疗法纯中医药疗法(晚期肺癌晚期肺癌)：少见：少见n中医综合方案中医综
6、合方案+西医化疗西医化疗/放疗放疗n中成药中成药(肿瘤相关肿瘤相关)+)+西医化疗西医化疗/放疗放疗n中成药中成药(非肿瘤相关非肿瘤相关)+)+西医治疗西医治疗n纯西医治疗纯西医治疗(早期肺癌根治手术早期肺癌根治手术)罕见罕见 （国际合作）（国际合作）假设：中医药暴露的剂量假设：中医药暴露的剂量-效应关系效应关系暴暴 露露 水水 平平队列研究资料分析(同RCT)结局结局 患病患病结局结局 不患病不患病暴露暴露(中医药中医药)非暴露非暴露(不接受中医不接受中医药药)不同暴露水平采用等级资料的统计分析！不同暴露水平采用等级资料的统计分析！11队列研究的实施n队列的形成：队列的形成：n多中心队列多中
7、心队列(分层分层)n连续病例连续病例(研究期间所有符合纳入研究期间所有符合纳入/排除标准的病例排除标准的病例)n中医辨证分型中医辨证分型(参考依据、动态信息参考依据、动态信息)n新诊断病例（基线）新诊断病例（基线）n复诊病例复诊病例(既往暴露既往暴露)n纳入纳入/排除标准（简化）排除标准（简化）n中医治疗方案（规范化）中医治疗方案（规范化）n随访计划（质量控制）随访计划（质量控制）队列研究的类型队列研究的类型n前瞻性队列研究前瞻性队列研究n回顾性队列研究回顾性队列研究(历史前瞻性研究历史前瞻性研究)队列研究方案设计n建立假说：前期工作建立假说：前期工作基础基础(经验经验-病例病例-对对照研究照
8、研究)n设计设计n样本量估算样本量估算n随访计划随访计划n实施实施n资料统计分析资料统计分析n报告报告设计设计n前瞻性前瞻性n地点地点n对象选择对象选择(诊断诊断/纳入纳入)n基线及暴露资料收集基线及暴露资料收集n结局随访结局随访n提高依从性措施提高依从性措施队列研究的阶段队列研究的阶段n研究问题研究问题/假设：假设：中医治疗提高肺癌患者生存时间和生活质量n选择研究人群：选择研究人群：肺癌术后患者(有或无放化疗)、晚期肺癌（不能手术及放化疗）n测量基线及暴露：测量基线及暴露：长期随访观察n随访（结局）：随访（结局）：生存/死亡、生活质量n分析和解释：分析和解释：不同暴露水平对生存的影响n结果外
9、推：结果外推：验证假说抽样：一个关键问题抽样：一个关键问题n选择适合的研究人群选择适合的研究人群(制定纳入标准制定纳入标准)n获得一个具有获得一个具有“代表性代表性”的样本的样本(来源来源)n连续病例：某研究期间所有符合纳入连续病例：某研究期间所有符合纳入 标准的病例（经治的病例）标准的病例（经治的病例）n计算入组率（参与率）计算入组率（参与率）Study population分组自然形成（非干预性研究）评价结局：8-OHdG、组织病理学指标、高危人群肿瘤发生率评价结局以替代指标为主中医辨证分型(参考依据、动态信息)队列研究在中医药在临床研究方案设计中的应用选择性偏倚(诊断准确性、连续病例、一
10、致的纳入标准与排除标准)性别、年龄、疾病病史（诊断时间、确诊证据）生存分析(Cox模型)Study population评价结局以替代指标为主队列研究资料分析(同RCT)对象选择(诊断/纳入)挖掘多种暴露与结局之间的关系选择研究人群：肺癌术后患者(有或无放化疗)、晚期肺癌（不能手术及放化疗）平均样本量181/RCT资料分析：依据研究目的进行统计学分析术后(分期或级别)无论有无放化疗(晚期？)临床结局“软”指标：生活质量基线调查：基线调查：目的判断合格性、金标目的判断合格性、金标准诊断、收集治疗前的基础资料准诊断、收集治疗前的基础资料n问卷或面谈问卷或面谈n性别、年龄、疾病病史（诊断时间、确诊证
11、据）n生活习惯n种族n既往治疗信息（非新诊病例，用于回顾队列）n基线检查基线检查n身高、血压、体重n肿瘤分期、是否手术、是否化疗/放疗n其他并发疾病n血样血样n其他相关基线特征其他相关基线特征随访中的注意事项随访中的注意事项n信息采集的即时性和准确性信息采集的即时性和准确性n注意采集中医证型注意采集中医证型n治疗信息的采集：治疗信息的采集：-来自患者及家属来自患者及家属 -来自于医生的信息来自于医生的信息n减少测量、提高依从性减少测量、提高依从性结局测量结局测量n临床结局临床结局“硬硬”指标：生存指标：生存/死亡死亡n带瘤生存带瘤生存n无瘤生存无瘤生存n临床结局临床结局“软软”指标：生活质量指
12、标：生活质量n其他：经济学成本（直接成本）其他：经济学成本（直接成本）n失访率（失访率（1 1、2 2、3 3年失访例数年失访例数/观察例数）观察例数）问题和缺陷问题和缺陷n参与率参与率(入组病例入组病例/收治病例收治病例)n选择性偏倚选择性偏倚(诊断准确性、连续病例、一致诊断准确性、连续病例、一致的纳入标准与排除标准的纳入标准与排除标准)n暴露状况的错误分类（基线）暴露状况的错误分类（基线）n定义暴露定义暴露(专业知识专业知识)n不可分别的不可分别的/可分别的可分别的n暴露状况的变化（随访）暴露状况的变化（随访）不同阶段、不同暴露不同阶段、不同暴露队列研究的优点队列研究的优点n分组自然形成（
13、非干预性研究）分组自然形成（非干预性研究）n适合研究综合治疗（暴露）适合研究综合治疗（暴露）n暴露和非暴露组的结局发生率暴露和非暴露组的结局发生率n允许复杂性（暴露数据允许复杂性（暴露数据 多个结局）多个结局）n挖掘多种暴露与结局之间的关系挖掘多种暴露与结局之间的关系n暴露状况的无偏性评估暴露状况的无偏性评估n新的假设新的假设巢式病例对照研究巢式病例对照研究n“黄金般的财富黄金般的财富”（信息量大）（信息量大）缺点缺点n不适合研究罕发疾病不适合研究罕发疾病 (事件事件)n花费较大而且耗时花费较大而且耗时n暴露易产生分类错误暴露易产生分类错误n易失访易失访n易有混杂效应易有混杂效应n选择性偏倚选
14、择性偏倚n外推性？西部外推性？西部300家医院家医院非小细胞肺癌和中医药治疗非小细胞肺癌和中医药治疗n确定病例的纳入标准确定病例的纳入标准n病理学或细胞学确诊的非小细胞肺癌病人病理学或细胞学确诊的非小细胞肺癌病人n术后术后(分期或级别分期或级别)无论有无放化疗无论有无放化疗(晚期？晚期？)n年龄在年龄在18-7518-75岁岁n根据研究的要求和自然选择治疗计划能够并根据研究的要求和自然选择治疗计划能够并愿意参加本项研究愿意参加本项研究n样本量样本量n足够样本量足够样本量非小细胞肺癌和中医药治疗非小细胞肺癌和中医药治疗n分层：早期分层：早期(?)、中期、晚期病例、中期、晚期病例n暴露暴露n既往暴
15、露既往暴露n只接受适当的中医治疗只接受适当的中医治疗n接受适当的中西医治疗接受适当的中西医治疗n只接受西医治疗只接受西医治疗n新确诊病例新确诊病例n只接受适当的中医治疗只接受适当的中医治疗n接受适当的中西医治疗接受适当的中西医治疗n只接受西医治疗只接受西医治疗非小细胞肺癌和中医药治疗非小细胞肺癌和中医药治疗n结局结局n生存率：生存率：1 1年、年、2 2年、年、3 3年年n生活质量（评估目标及阶段）生活质量（评估目标及阶段）n治疗花费（直接成本、间接成本）治疗花费（直接成本、间接成本）效应指标效应指标n计数资料，常用的效应测量指标为：计数资料，常用的效应测量指标为：-危险比率危险比率(risk
16、 ratio,RR),又称为相对危险又称为相对危险度度(relative risk,RR)为相对效应指标，即治疗与对照比较何者为为相对效应指标，即治疗与对照比较何者为优优生存分析(Cox模型)http:/www.-危险比率(risk ratio,RR),又称为相对危险度(relative risk,RR)为相对效应指标，即治疗与对照比较何者为优队列研究属于观察性研究建立假说：前期工作基础(经验-病例-对照研究)中医辨证分型(参考依据、动态信息)生活质量（评估目标及阶段）Study population中医辨证分型(参考依据、动态信息)新的假设巢式病例对照研究平均样本量181/RCT非小细胞肺癌
17、和中医药治疗中成药(肿瘤相关)+西医化疗/放疗-来自于医生的信息评价结局：8-OHdG、组织病理学指标、高危人群肿瘤发生率外推性？西部300家医院暴露状况的变化（随访）选择性偏倚(诊断准确性、连续病例、一致的纳入标准与排除标准)5yr(6-11yr)组间比较2x2表生存分析生存分析(Cox模型)n1年生存率年生存率=存活病例数/观察病例数n2年生存率年生存率=n3年生存率年生存率=RR大小与联系强度大小与联系强度RR危险因素与结局的危险因素与结局的关联强度关联强度RR保护因素与结局的保护因素与结局的关联强度关联强度1.01.1不相关不相关0.91.0不相关不相关1.21.4弱弱0.70.8弱弱
18、1.52.9中中0.40.6中中3.09.0强强0.10.3强强10很强很强0.1很强很强队列研究的注意事项n研究对象选择是否存在选择性偏倚？研究对象选择是否存在选择性偏倚？n资料收集的质量：完整性、准确性、失访率资料收集的质量：完整性、准确性、失访率、盲法、盲法n资料可比性：纳入标准掌握是否准确？是否资料可比性：纳入标准掌握是否准确？是否为连续病例资料？中心偏倚为连续病例资料？中心偏倚n混杂因素：分层、匹配，多元分析混杂因素：分层、匹配，多元分析n资料分析：依据研究目的进行统计学分析资料分析：依据研究目的进行统计学分析n机遇的作用：事件率发生大小机遇的作用：事件率发生大小不同暴露水平采用等级
19、资料的统计分析！选择性偏倚(诊断准确性、连续病例、一致的纳入标准与排除标准)对象选择(诊断/纳入)队列研究资料分析(同RCT)选择性偏倚(诊断准确性、连续病例、一致的纳入标准与排除标准)评价结局以替代指标为主Study population这一概念已被引入疗效评价，此时暴露即为治疗措施，结局即为治疗结果，判断治疗与结局之间的关系（治疗-效果关联）。队列研究在中医药在临床研究方案设计中的应用回顾性队列研究(历史前瞻性研究)队列研究资料分析(同RCT)群组研究(group study)评价结局以替代指标为主评价结局：8-OHdG、组织病理学指标、高危人群肿瘤发生率http:/www.队列研究资料分
20、析(同RCT)分层：早期(?)、中期、晚期病例标准的病例（经治的病例）资料分析：依据研究目的进行统计学分析对象选择(诊断/纳入)生存率：1年、2年、3年分层：早期(?)、中期、晚期病例失访率（1、2、3年失访例数/观察例数）评价结局：8-OHdG、组织病理学指标、高危人群肿瘤发生率-来自患者及家属资料分析：依据研究目的进行统计学分析危险因素与结局的关联强度根据研究的要求和自然选择治疗计划能够并愿意参加本项研究评价结局：8-OHdG、组织病理学指标、高危人群肿瘤发生率建立假说：前期工作基础(经验-病例-对照研究)5yr(6-11yr)测量基线及暴露：长期随访观察根据研究的要求和自然选择治疗计划能
21、够并愿意参加本项研究为流行病学观察性研究的经典方法之一。org/content/pdf/1749-8546-3-12.为相对效应指标，即治疗与对照比较何者为优事件研究(Incidence study)适合研究综合治疗（暴露）绿茶预防肿瘤RCT与队列研究暴露和非暴露组的结局发生率队列研究在中医药在临床研究方案设计中的应用暴露状况的变化（随访）根据研究的要求和自然选择治疗计划能够并愿意参加本项研究危险因素与结局的关联强度证据级别仅次于随机对照试验暴露状况的错误分类（基线）非小细胞肺癌和中医药治疗5yr(6-11yr)Study population性别、年龄、疾病病史（诊断时间、确诊证据）不同暴露
22、水平采用等级资料的统计分析！性别、年龄、疾病病史（诊断时间、确诊证据）暴露状况的变化（随访）为相对效应指标，即治疗与对照比较何者为优非小细胞肺癌和中医药治疗-危险比率(risk ratio,RR),又称为相对危险度(relative risk,RR)研究问题/假设：中医治疗提高肺癌患者生存时间和生活质量历史性队列研究(Historical cohort study)平均样本量181/RCT中医治疗方案（规范化）危险因素与结局的关联强度参与率(入组病例/收治病例)队列研究在中医药在临床研究方案设计中的应用其他：经济学成本（直接成本）暴露和非暴露组的结局发生率选择研究人群：肺癌术后患者(有或无放化疗)、晚期肺癌（不能手术及放化疗）中医辨证分型(参考依据、动态信息)选择适合的研究人群(制定纳入标准)病理学或细胞学确诊的非小细胞肺癌病人纵向研究(Longitudinal study)标准的病例（经治的病例）中成药(肿瘤相关)+西医化疗/放疗分析和解释：不同暴露水平对生存的影响证据级别仅次于随机对照试验假设：中医药暴露的剂量-效应关系http:/www.队列研究的基本概念治疗花费（直接成本、间接成本）干预：茶多酚(胶囊)谢谢观看！
