1、刘建平刘建平北京中医药大学循证医学中心 2011-08-27国家中医临床研究基地培训班国家中医临床研究基地培训班 北京九华山庄北京九华山庄n 中医走向国际的需要：针灸、中药中医走向国际的需要：针灸、中药n 循证实践的需要循证实践的需要n 高水平临床科研的需要高水平临床科研的需要n 医疗保险的需要医疗保险的需要n 政府决策的需要政府决策的需要中医临床评价需要科学的方法；中医临床评价需要科学的方法；而选择恰当的方法需要创新的思维；而选择恰当的方法需要创新的思维；评价方法研究使我们找到正确的方向评价方法研究使我们找到正确的方向临床流行病学的基本内容临床流行病学的基本内容DME设计、测量与评价设计(原
2、则:对比、均衡、重复、盲法、伦理)1.根据研究目的，选择恰当的受试对象；根据研究目的，选择恰当的受试对象；2.设置合理的对照设置合理的对照3.分组和抽样均应当尽可能采用随机化分组和抽样均应当尽可能采用随机化4.试验因素要明确、标准化与量化试验因素要明确、标准化与量化5.选定恰当的设计方案；选定恰当的设计方案；6.评定指标与标准要求客观、可靠、量化；评定指标与标准要求客观、可靠、量化；7.科学估计合适的样本数量；科学估计合适的样本数量；8.选择正确的收集、整理与分析数据的方法；选择正确的收集、整理与分析数据的方法；9.注意防治机遇、偏倚、混杂与交互作用所造成注意防治机遇、偏倚、混杂与交互作用所造
3、成的误差的误差测 量指用定量的方法来衡量临床工作科研中所发生各种问题与指用定量的方法来衡量临床工作科研中所发生各种问题与现象，主要包括：现象，主要包括：-疾病发生频数与分布的测量即各种率和比；疾病发生频数与分布的测量即各种率和比；-症状体征症状体征(证候证候)分布规律及其变化；分布规律及其变化；疾病带来的肉体、精神、经济及社会影响；疾病带来的肉体、精神、经济及社会影响；-费用及经济学成本费用及经济学成本评 价诊断性研究的评价诊断性研究的评价防治措施效果的评价防治措施效果的评价预后研究的评价预后研究的评价病因病因/危险因素评价危险因素评价经经 验验 信信 息息 知知 识识 证据证据中医临床疗效评
4、价过程中医临床疗效评价过程 观察观察 理论理论 验证验证保持中医特色与循证的关系保持中医特色与循证的关系循证的思维起源于中医循证的思维起源于中医循证医学证据积累过程循证医学证据积累过程证据绝非仅仅限于随机对照试验证据绝非仅仅限于随机对照试验评价中医与中药的区别评价中医与中药的区别中医疗效评价不能脱离实践中医疗效评价不能脱离实践 （个体化、整体观）（个体化、整体观）注重临床结局注重临床结局(包括患者报告的结局包括患者报告的结局)重视成本重视成本-效果经济学研究效果经济学研究西医临床防治研究的模式提出假说提出假说基础研究：寻求理论根据基础研究：寻求理论根据动物实验：安全性评价动物实验：安全性评价人
5、体研究：人体研究：-观察性研究：提出假说，为进行试验性研究提供依据观察性研究：提出假说，为进行试验性研究提供依据 -小样本随机试验：初步研究，探索性，为大样本研究小样本随机试验：初步研究，探索性，为大样本研究提供证据提供证据 -大样本随机试验：结论性临床试验，帮助临床决大样本随机试验：结论性临床试验，帮助临床决 策策 可靠证据可靠证据 -多个随机试验的系统评价多个随机试验的系统评价最佳证据最佳证据中医临床防治研究的模式临床使用：经验积累、历史性验证临床使用：经验积累、历史性验证观察性研究观察性研究：个案、病例系列、对比研究，获得疗效：个案、病例系列、对比研究，获得疗效及安全性初步证据及安全性初
6、步证据临床试验：临床试验：验证疗效和安全性验证疗效和安全性基础研究：基础研究：-鉴定有效成分：提出作用假设鉴定有效成分：提出作用假设 -动物实验动物实验：作用机制研究：作用机制研究 -发展和完善理论发展和完善理论如何看待中医药的基础研究？如何看待中医药的基础研究？需从继承和发展的眼光看问题需从继承和发展的眼光看问题必须以疗效证据为前提必须以疗效证据为前提动物试验主要用于安全性研究、机理研究动物试验主要用于安全性研究、机理研究动物模型的疗效难以在人体身上重复动物模型的疗效难以在人体身上重复开展应用型研究：疗效驱动的基础研究开展应用型研究：疗效驱动的基础研究从循证医学的定义想到的从循证医学的定义想
7、到的循证医学的定义：谨慎、明智、合理地使用证据，循证医学的定义：谨慎、明智、合理地使用证据，结合医生的专业技能和经验，尊重患者的选择结合医生的专业技能和经验，尊重患者的选择。决定研究模式必须基于临床实践决定研究模式必须基于临床实践选择多种研究方法：疗效评价与选择多种研究方法：疗效评价与相结合相结合 -卫生服务研究：挪威，加拿大卫生服务研究：挪威，加拿大 -卫生经济学研究卫生经济学研究 -社会医学定性研究社会医学定性研究 -整合中西两种医学模式整合中西两种医学模式临床干预证据分级的临床干预证据分级的“金字塔金字塔”病例报告病例报告观察性研究观察性研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究内部真
8、实性内部真实性外部真实性外部真实性定性研究定性研究定量研究定量研究依据经验依据经验的观点的观点描述性描述性研究研究调查调查队列队列研究研究随机对随机对照试验照试验非随机非随机试验试验循循 证证 医医 学学 的的 研研 究究 方方 法法表象学表象学实证论实证论依据社会科学解释自然依据社会科学解释自然假设社会是由群体构建假设社会是由群体构建探索性，产生假设探索性，产生假设关心意义和价值关心意义和价值强调对象的观点所涉及的问题强调对象的观点所涉及的问题建立在自然科学基础上建立在自然科学基础上关心外部真实性关心外部真实性检验假设检验假设依据客观的观察与测量依据客观的观察与测量强调测量与描述的问题强调测
9、量与描述的问题试图建立统计学上的显著性关系试图建立统计学上的显著性关系关注相关与因果关注相关与因果方法：深度访谈、案例研究、参与方法：深度访谈、案例研究、参与者观察、焦点组、人种志者观察、焦点组、人种志方法：随机对照试验、队列研究、方法：随机对照试验、队列研究、病例对照研究、调查、统计学分析、病例对照研究、调查、统计学分析、资料库分析资料库分析常用临床研究设计干预性研究干预性研究 -随机对照试验随机对照试验 -半随机对照试验半随机对照试验 -非随机对照试验非随机对照试验观察性研究观察性研究 -队列研究队列研究 -病例对照研究病例对照研究 -病例系列研究病例系列研究 -个案报告个案报告个案研究的
10、适用情况预后清楚且不好的疾病，如肿瘤、中风、冠心病等预后清楚且不好的疾病，如肿瘤、中风、冠心病等经过中医药治疗后发生超出预期的效果：如病情长经过中医药治疗后发生超出预期的效果：如病情长期稳定或存活期稳定或存活经过中医药治疗后出现的严重副作用经过中医药治疗后出现的严重副作用报告的要求：诊断明确、治疗经过详实、有随访记报告的要求：诊断明确、治疗经过详实、有随访记录和客观检查结果录和客观检查结果无对照病例系列研究的要求记录完整的病史和基线记录完整的病史和基线 -既往治疗史既往治疗史 -疾病病程疾病病程疾病稳定疾病稳定(进展缓慢进展缓慢)预后清楚预后清楚患者对治疗有明显的选择倾向患者对治疗有明显的选择
11、倾向无其它可使用的或可接受的治疗选择无其它可使用的或可接受的治疗选择无对照组的病例系列研究的要求无对照组的病例系列研究的要求(续续)长期随访长期随访病例数多病例数多疗效显著疗效显著案例：案例：-没有常规治疗方法的疾病，不能自愈没有常规治疗方法的疾病，不能自愈 -终末期癌症患者的治疗终末期癌症患者的治疗 -HIV/AIDS患者治疗患者治疗 -最佳最佳-最差案例注册资料库分析研究最差案例注册资料库分析研究如何设计“病例系列研究”？目的明确目的明确有纳入标准和排除标准，连续病例有纳入标准和排除标准，连续病例治疗经过记录详实：包括中医辨证论治过程治疗经过记录详实：包括中医辨证论治过程观察指标明确：观察
12、指标明确：随访至终点随访至终点报告并发表研究结果报告并发表研究结果病例-对照研究回顾性病例分析回顾性病例分析根据结局分组根据结局分组根据暴露分组根据暴露分组前提条件：资料可查阅前提条件：资料可查阅建立关联性，但不能推断为因果关系建立关联性，但不能推断为因果关系用于疗效的总结和初步分析，建立假说为前瞻性研究奠定用于疗效的总结和初步分析，建立假说为前瞻性研究奠定基础基础可行性高、费用低，常用于暴露与结局之间关系的研究，可行性高、费用低，常用于暴露与结局之间关系的研究，如饮食与疾病发生关系，中医药治疗与疾病结局之间的关如饮食与疾病发生关系，中医药治疗与疾病结局之间的关系系还可用于分析药物副作用还可用
13、于分析药物副作用队列研究前瞻性研究前瞻性研究根据暴露分组根据暴露分组简化纳入标准：与临床实际相吻合简化纳入标准：与临床实际相吻合样本量较大样本量较大随访时间较长，通常至终点随访时间较长，通常至终点可用于关联性分析，可以推断因果关系可用于关联性分析，可以推断因果关系用于疗效的初步验证，探索可能的治疗因素及预后因素用于疗效的初步验证，探索可能的治疗因素及预后因素可行性较临床试验高，费用不低可行性较临床试验高，费用不低常用于综合性治疗措施及复杂干预的总体效果评价，安全常用于综合性治疗措施及复杂干预的总体效果评价，安全性评价性评价随机对照试验的前提随机对照试验的前提前提前提：“不确定性不确定性”原则原
14、则(符合伦理符合伦理)适用于探讨干预措施的特异性疗效适用于探讨干预措施的特异性疗效其改良的方法可用于效果的评价其改良的方法可用于效果的评价 随机对照试验的局限性严格的纳入与排除标准限制其结果的推广应用严格的纳入与排除标准限制其结果的推广应用 接受随机分配的对象与没有接受随机分配的对象接受随机分配的对象与没有接受随机分配的对象治疗效应差异较大治疗效应差异较大患者对治疗的选择质疑随机分配的伦理性患者对治疗的选择质疑随机分配的伦理性巨大的研究经费投入，研究周期较长巨大的研究经费投入，研究周期较长不一定适用于不一定适用于“复杂性复杂性”干预干预(个体化治疗个体化治疗)的评的评价价不适于评价干预的副作用
15、不适于评价干预的副作用其它类型的随机对照试验实用型随机对照试验实用型随机对照试验(pragmatic trial)：宽松的纳入：宽松的纳入标准，尽量与临床实际相符，综合性的干预措施，结标准，尽量与临床实际相符，综合性的干预措施，结局评价指标简单、易测局评价指标简单、易测分层随机：分层因素如中医分层随机：分层因素如中医/针灸师，辨证分型针灸师，辨证分型单病例随机对照试验单病例随机对照试验集团随机试验，比如集团随机试验，比如SARS治疗治疗以专业技能为基础的随机对照试验以专业技能为基础的随机对照试验(BMJ 2005;330:88)疗效评价的问题与备选方法疗效评价的问题与备选方法特异疗效特异疗效两
16、种干预的效果比较两种干预的效果比较总体疗效与安全性总体疗效与安全性与疾病自愈不同的疗与疾病自愈不同的疗效效双盲随机对照试验双盲随机对照试验实用型随机对照试验实用型随机对照试验队列研究，观察性研究队列研究，观察性研究等待名单对照开放性随等待名单对照开放性随机临床试验机临床试验比较效果研究比较效果研究（CER,comparative effectiveness research）实用型随机对照试验实用型随机对照试验模式：模式：A+B vs B 常规治疗基础之上的常规治疗基础之上的“添加添加”试验试验(add-on trial)比如：比如：-头痛头痛 针刺针刺+常规治疗常规治疗 vs 常规治疗常规治
17、疗 -糖尿病糖尿病 中药中药+常规降糖治疗常规降糖治疗 vs 常规降糖治疗常规降糖治疗 考虑成本考虑成本-效果效果分层随机的设计分层随机的设计RMRMRR:随机化分配决定治疗顺序随机化分配决定治疗顺序；M:结局测量结局测量 单病例随机对照试验设计的示意图单病例随机对照试验设计的示意图集团随机试验随机分配的单位不是个体，而是由个体构成随机分配的单位不是个体，而是由个体构成的集团，如家庭、班级、村庄、社区等。的集团，如家庭、班级、村庄、社区等。主要探讨干预措施对特定群体的干预效果，主要探讨干预措施对特定群体的干预效果，用于预防性干预或群体治疗。用于预防性干预或群体治疗。专业技能型随机对照试验适用于
18、非药物干预，如外科手术、针灸、按摩、适用于非药物干预，如外科手术、针灸、按摩、推拿等操作性疗法。患者被随机分配到接受具推拿等操作性疗法。患者被随机分配到接受具有有A技能的医生、技能的医生、B技能的医生、或技能的医生、或C技能的医技能的医生的治疗。生的治疗。临床试验的样本量计算临床试验的样本量计算最适样本量最适样本量根据试验类型决定样本量估算的方法根据试验类型决定样本量估算的方法 -优劣性临床试验：优劣性临床试验：A B,A 1000例，例，Mega trial 10,000例例 阿司匹林试验纳入阿司匹林试验纳入12万例病人万例病人临床试验样本量大小取决于：1.干预措施的效应大小(组间结局的差异
19、)，差异越大，样本量要求就越低；2.P=0.05(1 in 20),0.01(1 in 100)3.P=0.20:20%的机会发生假阴性错误(chance of missing true differences);4.资料的特征：对象变异越大，统计效能越低。455401050501008515X2=1.96;P 0.059010802010010017030200X2=1.96;P 0.05样本量过小，可能出现假阴性结果优劣性临床试验优劣性临床试验(superiority trial(superiority trial或或inferiority inferiority trial)trial)
20、，其目的是要验证试验干预与对照干预效果之，其目的是要验证试验干预与对照干预效果之间是否存在差异，通常是验证试验干预效果优于对照，间是否存在差异，通常是验证试验干预效果优于对照，如验证某一新药的疗效优于老药或安慰剂。如验证某一新药的疗效优于老药或安慰剂。等效性临床试验等效性临床试验(equivalence trial)(equivalence trial)，其目的是验证，其目的是验证试验干预与对照之间效果相当，即差异不显著。通常试验干预与对照之间效果相当，即差异不显著。通常见于不同的有效治疗如抗生素之间的比较，也用于比见于不同的有效治疗如抗生素之间的比较，也用于比较同一种药物的不同剂型、不同给药
21、途径疗效的比较。较同一种药物的不同剂型、不同给药途径疗效的比较。估计样本量之前研究者需要考虑三个要素：试估计样本量之前研究者需要考虑三个要素：试验干预与对照干预效应差异的大小、对试验精验干预与对照干预效应差异的大小、对试验精确度的要求和试验对象的依从性。确度的要求和试验对象的依从性。效应差异的大小需要研究者根据该药物前期的效应差异的大小需要研究者根据该药物前期的临床研究和临床的实际意义决定，如试验组生临床研究和临床的实际意义决定，如试验组生存率比对照组提高存率比对照组提高10%10%就可认为有临床意义就可认为有临床意义临床试验的精确度也称为试验的把握度临床试验的精确度也称为试验的把握度(pow
22、er)(power)。在此需要掌握。在此需要掌握2 2个基本概念，即统计个基本概念，即统计学上的学上的I I型错误和型错误和IIII型错误，前者又称为假阳型错误，前者又称为假阳性性()错误，后者又称为假阴性错误，后者又称为假阴性()错误，把握错误，把握度度=1-=1-。两个治疗组间统计检验与真实性之间差异的关两个治疗组间统计检验与真实性之间差异的关系系 n=(U+U)22P(1-P)/(P1-P0)2n为每一治疗组所需的样本量，一般各组样本数应均等；U、U为、所对应的U值，当为0.05，为0.1时，查正态分布分位数表得到：U(0.05)=1.65,U(0.1)=1.28；P0 和P1分别代表原
23、有的疗效和预计可达到的疗效 如何计算样本含量？例例：用复方地榆散治疗消化性溃疡，以安慰剂为对照。用复方地榆散治疗消化性溃疡，以安慰剂为对照。查文献消化性溃疡的自然病程查文献消化性溃疡的自然病程6 6周内的自愈率为周内的自愈率为40%40%，要求该药在要求该药在6 6周内的治疗率达到周内的治疗率达到75%75%方认为有推广价方认为有推广价值，请估计样本量。定值，请估计样本量。定=0.05;=0.05;=0.1.=0.1.已知已知P P1 1=75%,P=75%,P0 0=40%,=40%,故故P=75+40/2P=75+40/2*100%=57.5%100%=57.5%U U(0.05)=1.6
24、5;U(0.05)=1.65;U(0.1)=1.28 (0.1)=1.28 单单侧检验。侧检验。N=(U+U)2 4P(1-P)(P1-P0)2=(1.65+1.28)2*4*0.575(1-0.575)(0.75-0.4)2=68.5=69 例/组研究对象选择时的注意事项合格标准与知情同意（考虑依从性）合格标准与知情同意（考虑依从性）纳入标准纳入标准诊断标准诊断标准辨证分型依据辨证分型依据排除标准应当是在符合纳入标准的对象中进行限定，排除标准应当是在符合纳入标准的对象中进行限定，而非纳入标准的否定而非纳入标准的否定 “中止标准中止标准”退出与脱落病例的分析（退出与脱落病例的分析（ITT分析）
25、分析）干预与对照设置干预与对照设置 中医辨证论治中医辨证论治 中成药中成药 针灸针灸 中医综合方案中医综合方案 加载或替代？加载或替代？A vs B,A+B vs B对照对照标准西医治疗标准西医治疗 (按照国际临床实践指南按照国际临床实践指南)常规西医治疗常规西医治疗联合（综合）治疗联合（综合）治疗盲法的实施盲法的实施方案方案 (剂量剂量,给药途径给药途径,疗程疗程,随访随访)结局测量结局测量患者自我报告结局的重要性受到重视患者自我报告结局的重要性受到重视 -与健康相关的生活质量与健康相关的生活质量(如如 SF36)SF36)功能状态功能状态 心理状态心理状态 -总体感受、疼痛、抑郁、焦虑、生
26、活满意度总体感受、疼痛、抑郁、焦虑、生活满意度 -个体自定义的预期治疗目标个体自定义的预期治疗目标 (目标获取度量表目标获取度量表化测量化测量)总体疗效总体疗效(effectiveness)与特异性疗效与特异性疗效(efficacy)独立资料来源独立资料来源成本：费用、住院时间、病休时间成本：费用、住院时间、病休时间 中医疗效评价中存在的问题中医疗效评价中存在的问题科研与临床实践脱节：科研成果转化不足科研与临床实践脱节：科研成果转化不足疗效评价方法生搬硬套：如随机双盲安慰剂对照疗效评价方法生搬硬套：如随机双盲安慰剂对照试验试验干预措施简单化：按新药研究对待，不能体现中干预措施简单化：按新药研究
27、对待，不能体现中医特色医特色疗效评价指标陈旧、落后：如按照疗效评价指标陈旧、落后：如按照中药新药临中药新药临床研究指导原则床研究指导原则缺乏应用型研究缺乏应用型研究问题与挑战问题与挑战方法学（多样性）方法学（多样性）疗效评价的结局疗效评价的结局中医疗效评价中的人文特征中医疗效评价中的人文特征国际化：寻求共同语言、国际发表中医临床研究、注重国际化：寻求共同语言、国际发表中医临床研究、注重研究人员的培训与国际交流研究人员的培训与国际交流循证医学对中医药研究的推动重点院校开设重点院校开设EBM课程课程 传播传播EBM知识：培训班、学知识：培训班、学术会议、继续医学教育术会议、继续医学教育 中医药研究人员方法学培训中医药研究人员方法学培训出版卫生部出版卫生部“十一五十一五”全国高全国高等中医院校研究生规划教材等中医院校研究生规划教材循证中医药临床研究方法循证中医药临床研究方法谢 谢！
