1、2内 容 冠心病的分类及受体阻滞剂的机制 受体阻滞剂的应用：慢性稳定性冠心病慢性稳定性冠心病STST段抬高的段抬高的MIMI非非STST段抬高的急性冠脉综合征段抬高的急性冠脉综合征 受体阻滞剂在冠心病二级预防的应用要点冠心病的分类 冠心病可分为稳定性冠心病和急性冠脉综合征（ACS）两大类型：前者包括稳定型劳力性心绞痛和有（或无）症状的陈旧性心梗（MI）后者包括ST段抬高的心梗、ST段不抬高的心梗，以及不稳定型心绞痛受体阻滞剂治疗冠心病的机制 通过降低心肌收缩力、心率和血压，使心肌耗氧量减少；同时延长心脏舒张期而增加冠脉及其侧支的血供和灌注，从而减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作，提高生
2、活质量 可缩小梗死范围，减少致命性心律失常，降低包括心脏性猝死在内的急性期病死率和各种心血管事件发生率 长期应用可改善患者的远期预后，提高生存率，即有益于冠心病的二级预防循证医学证据 受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的 临床研究表明，受体阻滞剂控制运动引起的心绞痛极为有效，可改善运动耐受性，减少或抑制有症状和无症状的心肌缺血事件 受体阻滞剂和钙拮抗剂控制心肌缺血的疗效相仿 受体阻滞剂和硝酸酯类药物联用的效果优于两者单用 受体阻滞剂可以和二氢吡啶类药物合用，但与维拉帕米或地尔硫卓合用会增加心动过缓和房室阻滞的风险循证医学证据 受体阻滞剂资料汇总项目对有心绞痛病史的亚组所做的分析表明1，受体阻滞剂使死
3、亡率明显降低；一些随机对照研究的结果也肯定了受体阻滞剂对无心梗史或高血压的稳定型心绞痛患者的有益作用 因此有理由推论：该药具有预防死亡、特别是预防心源性猝死和心梗的作用，既往无心梗情况下也是如此1、The beta-blocker pooling project research group.Eur Heart J 1988;9:816.8美托洛尔有效降低稳定性心绞痛发作 Bongers V,Sabin GV.Clin Drug Invest.1999;17(12):103-110.121086420稳定性心绞痛：稳定性心绞痛：缓释片缓释片100mg/天天n=52P0.001缓释片缓释片安慰剂
4、安慰剂30天内心绞痛发生次数天内心绞痛发生次数102.149美托洛尔显著改善不稳定性心绞痛患者的心肌缺血Kaul UA,Bhargava M,Singh PP,Bhat A,Jain P,Khalilullah M.Indian Heart J.1991;43:377-9.0100200300400500心肌缺血发生次数心肌缺血发生次数445无症状心肌缺血发生次数无症状心肌缺血发生次数149P0.001治疗前治疗前4周周治疗后治疗后4周周0100200300400500409140100-200mg/天天n=20P0.001治疗前治疗前4周周治疗后治疗后4周周受体阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病1.
5、适应证 受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石，所有的此类患者均应长期使用，以控制心肌缺血、预防心梗和改善生存率，不论既往有无心梗病史（类，B级）慢性心绞痛或心肌缺血伴高血压、既往有心梗或左心室功能低下患者应首选受体阻滞剂（类，A级）受体阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病2.种类和剂量 临床首选1受体阻滞剂，常用、和 非1选择性的受体阻滞剂副作用多，基本不用 受体阻滞剂宜从小剂量开始（如1/4目标剂量），若能耐受可渐加到目标剂量：平片50100mg 每日2次或缓释片200mg每日1次，2550mg每日2次，10mg 每日1次 原则上使静息心率降至理想水平(5560次/min)为宜。给药剂量应个体化，可根据
6、症状、心率及血压随时调整受体阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病3.注意事项 需特别注意的是，若用药后出现有症状的严重的心动过缓（心率低于50次/min），应减量或暂时停用，而非完全停药,否则易致心率反跳性增加，有引起心肌缺血或心绞痛症状频发的风险.循证医学证据 1.急性期 早期的两项大样本临床试验（哥德堡研究和MIAMI研究），以及再灌注治疗广泛应用于AMI后的大型临床研究如TIMI-、美国国家MI注册登记2、GUSTO-I、PAM1和CADILLAC等均证实，受体阻滞剂口服或静脉给予可降低AMI急性期病死率，改善长期预后Jose Lopez-Sendon,et al.European Heart J
7、ournal.2004;25:13411362.15哥德堡美托洛尔研究：美托洛尔显著降低心梗急性期和长期死亡率Herlitz J,et al.Am J Cardiol 1984;53:9D-14D.s哥德堡哥德堡研究：研究：安慰剂安慰剂（n=697）120100806040200累积死亡患者数累积死亡患者数（n=698）P=0.024P=0.017P=0.04331224时间（月）时间（月）16MIAMI研究：美托洛尔显著减少急性期（15天）高危组的死亡率European Heart Journal 1985;6:199-226死亡率（死亡率（%）危险因素个数危险因素个数3 4 5121086
8、420P=0.0333安慰剂安慰剂高危患者高危患者17MIAMI研究：美托洛尔减少急性期室上速的发生European Heart Journal 1985;6:199-226累积室上速事件累积室上速事件时间（天）时间（天）02468101214100806040200安慰剂安慰剂天天 安慰剂安慰剂 0-5 42 436-15 54 2418心梗5项研究汇总分析：美托洛尔显著降低心梗患者的猝死风险 Olsson G et al.Eur Heart J 1992;13(1):28-32.MERIT-HF Study Group.Lancet 1999;353(9169):2001-7.哥德堡哥德堡
9、研究、斯德哥尔摩研究、阿姆斯特丹研究、贝尔法斯特研究和研究、斯德哥尔摩研究、阿姆斯特丹研究、贝尔法斯特研究和Lopressor研研究，究，5474例心梗患者分别接受例心梗患者分别接受 200 mg/天或安慰剂治疗天或安慰剂治疗相对相对风险性风险性下降下降42%安慰剂安慰剂（n=2721）（n=2753）P=0.002心肌梗死心肌梗死5项研究汇总分析：项研究汇总分析：0123随访（年）随访（年）120100806040200累计猝死病例数累计猝死病例数n=547419美托洛尔显著降低急性心肌梗死的再梗风险TIMI-研究：研究：2.718.85.124.1051015202530再梗再梗心绞痛再发
10、心绞痛再发发生率（发生率（%）组（组（n=720）对照组（对照组（n=714）P=0.02P0.02Circulation.1991;83:422-437.20循证医学证据 2.心梗后的二级预防 长期临床试验对3.5万例以上的MI后存活患者随访表明，受体阻滞剂可降低心源性死亡、心源性猝死和再梗死发生率，从而提高患者生存率达20%25%与安慰剂相比，、噻吗洛尔、醋丁洛尔和的临床试验均得到阳性结果，而其他一些受体阻滞剂如阿普洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔等未获有益的阳性结果Jose Lopez-Sendon,et al.European Heart Journal.2004;25:13411362.21
11、受体阻滞剂的长期治疗降低心梗后死亡风险对多达（其中31项为长期随访）所做的荟萃分析表明，长期应用受体阻滞剂的患者，尽管同时也用了阿司匹林、溶栓药物或ACEI，AMI后的发病率和死亡率均显著降低。Freemantle N,et al.BMJ;1999;318:1730-1737.0-5-10-15-20-25长期治疗长期治疗短期治疗短期治疗死亡风险死亡风险-4%-23%82项随机对照研究项随机对照研究meta回归分析回归分析22受体阻滞剂降低心肌梗死后死亡风险不受其他因素影响在心血管合作项目中对超过20万例MI患者的回顾性分析表明，受体阻滞剂的应用与死亡率降低有关，并与其他因素如年龄、种族、伴肺
12、部疾病、糖尿病、血压、射血分数、心率、肾功能以及冠脉血运重建术等无关Gottlieb SS,et al.New Engl J Med.1998;339(8):489-97.年龄（岁）年龄（岁）收缩压（收缩压（mmHg）美国心血管合作项目：美国心血管合作项目：05101520253035 7070-79 80 100100-139 140随访随访2年中的死亡危险（年中的死亡危险（%）用用受体阻滞剂受体阻滞剂不用不用受体阻滞剂受体阻滞剂23荟萃分析显示：美托洛尔用于心肌梗死二级预防，降低死亡的风险达20%Freemantle N,et al.BMJ.1999;318(7200):1730-1737
13、.未接受未接受受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗接受接受治疗治疗00.20.40.60.81.0优势比优势比相对风险相对风险降低降低20%24MERIT-HF心肌梗死亚组:美托洛尔作为心肌梗死二级预防，全面改善预后Jnosi A,et al.Am Heart J.2003;146(4):721-728.安慰剂安慰剂n=976缓释片缓释片初始剂量初始剂量12.5/25mg目标剂量目标剂量200mgn=950020406080100120140事件数事件数总死亡总死亡P=0.0004心血管死亡心血管死亡P=0.0001猝死猝死P=0.0004因心衰恶化死亡因心衰恶化死亡P=0.021MERIT-HF心肌
14、梗死亚组：心肌梗死亚组：40%45%50%49%25循证医学证据 3.安全性 有证据显示，受体阻滞剂长期应用降低死亡率和再梗死的益处显著大于风险。即使对于伴2型糖尿病、慢性阻塞性肺病（COPD）、严重外周血管疾病、P-R间期达0.24秒，以及中度心室功能障碍的患者，益处也显著大于风险。受体阻滞剂治疗ST段抬高的心梗1.适应证 ST段抬高的心梗急性期口服受体阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者（I类，A级）静脉应用受体阻滞剂适用于较紧急或严重的情况如急性前壁心梗伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，且其他处理未能缓解的患者（I类，B级）所有的患者急性期后仍应长期口服受体阻滞剂（I类，A级）；早期因禁忌未能使
15、用者，出院前应进行再评估，以便应用受体阻滞剂进行二级预防（I类，C级）受体阻滞剂治疗ST段抬高的心梗2.应用方法（1）口服：从小剂量开始，逐渐递增，可达到下列剂量并维持应用：2550mg,每日2次；50100mg,每日1次；2550mg,每日2次；1080mg,每日23次；510mg,每日1次受体阻滞剂治疗ST段抬高的心梗2.应用方法（2）静脉给药：针剂首剂2.5mg缓慢静注（510分钟），如需要，30分钟后可重复一次其他静脉制剂亦可应用，但经验较少：首剂0.25mg/kg缓慢静注（510分钟），必要时以0.0250.15mg/kg/min维持510mg静注（35分钟），必要时以13mg/mi
16、n维持 静脉给药后均应口服受体阻滞剂维持受体阻滞剂治疗ST段抬高的心梗3.注意事项 2007年美国ACC/AHA主要根据COMMIT/CCS-2研究的结果，对此前颁布的ST段抬高的心梗指南作了修改，首先强调了应用受体阻滞剂的禁忌证，具有禁忌证的患者不得静脉应用受体阻滞剂受体阻滞剂治疗ST段抬高的心梗 4.禁忌证 有急性心衰临床表现（如Killip级）伴低心排出量状态如末稍循环灌注不良 伴较高的心源性休克风险（包括年龄70岁、基础收缩压110mmHg、心率110次/min等）、度房室阻滞 对于伴严重的慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘、基础心率60次/min的患者,受体阻滞剂亦须慎用。ST段抬高的
17、心梗应用受体阻滞剂的基本原则 对患者有益，也有风险，但利显著大于弊 既积极又慎重积极：无禁忌证的患者均可应用慎重：主要应用口服制剂，只有少数急重患者伴难以控制的剧烈胸痛和高血压才适用静脉制剂 应用前必须评估是否有上述禁忌证 受体阻滞剂不得应用于有禁忌证的患者，应用静脉制剂尤其须掌握适应证和禁忌证.循证医学证据非ST段抬高的急性冠脉综合征包括不稳定性心绞痛和非ST段抬高的心梗早期的荟萃分析表明，受体阻滞剂可将进展为心梗的风险降低13%1，另一项早期的回顾性研究显示非Q波心梗患者接受受体阻滞剂死亡风险较低2Ellis等汇总了5项在经皮冠脉介入术时应用阿昔单抗的随机试验数据,包括2894例急性冠脉综
18、合征患者。结果发现，受体阻滞剂可以降低30天、60天，以及6个月的死亡率3COMMIT/CCS2研究的患者有3%是非ST段抬高的心梗，故其结果在某种程度上也适用41、Yusuf S,et al.JAMA,1988,260(15):2259-22632、Gottlieb SS,et al.N Engl J Med,1998,339(8):489-497.3、Ellis K,et al.J Interv Cardiol,2003,16(4):299-3054、Chen ZM,et al.Lancet.2005;366:162232.34受体阻滞剂降低非Q波心梗患者的死亡风险Gottlieb SS,
19、et al.New Engl J Med.1998;339(8):489-97.生存概率生存概率无无受体阻滞剂，非受体阻滞剂，非Q波心梗波心梗无无受体阻滞剂，受体阻滞剂，Q波心梗波心梗使用使用受体阻滞剂，非受体阻滞剂，非Q波心梗波心梗使用使用受体阻滞剂，受体阻滞剂，Q波心梗波心梗1.00.80.60.40.200 6 12 18 24时间（月）时间（月）受体阻滞剂治疗非ST段抬高的急性冠脉综合征 临床应用 非ST段抬高的急性冠脉综合征在无禁忌证的情况下，受体阻滞剂应及早口服应用(类，B级)急性期后所有患者均应给予受体阻滞剂长期治疗作为二级预防（类，A级）急性期一般不静脉应用受体阻滞剂，但如患者
20、有剧烈的缺血性胸痛，或伴血压显著升高，其他处理未能缓解且无禁忌证的患者可静脉应用受体阻滞剂(a类，B级)受体阻滞剂应用的方法和注意事项参见ST段抬高的心梗.应用的要点 所有的稳定型冠心病尤其劳力性心绞痛患者需应用受体阻滞剂；伴陈旧性心梗、心衰或高血压者应优先使用 首选1受体阻滞剂，口服从小剂量（约相当于目标剂量1/4）开始，逐渐递增，使静息心率降至5560次/min受体阻滞剂抗心绞痛的目标剂量39ST段抬高的心梗急性期 口服受体阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者口服方法同稳定型冠心病 静脉应用受体阻滞剂适用于较紧急或严重状况如急性前壁心梗伴剧烈的缺血性胸痛或显著的高血压，其他处理未能缓解且无禁忌证
21、的患者静脉给药多选择，首剂2.5mg缓慢静注（510分钟），必要时30分钟后可重复一次亦可考虑用静脉制剂末次静脉给药后应以口服制剂维持 非ST段抬高的急性冠脉综合征应用受体阻滞剂的适应证和方法与ST段抬高的心梗相仿二级预防 所有冠心病患者均应长期应用受体阻滞剂作为二级预防 ST段抬高的心梗或非ST段抬高的急性冠脉综合征患者如在急性期因禁忌证不能使用，则在出院前应再次评估，尽量应用受体阻滞剂，以改善预后注意事项 应用受体阻滞剂前必须评估患者有无下列禁忌证：有心衰临床表现（如Killip级）伴低心排出量状态如末稍循环灌注不良伴心源性休克较高风险（包括年龄70岁、基础收缩 压110mmHg、心率110次/min等）、度房室阻滞 有禁忌证的患者不得应用受体阻滞剂，尤其不得静脉应用受体阻滞剂42总 结 受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的ST段抬高心梗急性期口服受体阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者，且急性期后仍应长期使用。非ST段抬高的急性冠脉综合征在无禁忌证的情况下，受体阻滞剂应及早口服应用。冠心病患者应长期口服受体阻滞剂治疗作为二级预防。
