1、Pharmaceutics(Pharmacy)of T.C.M.第二十章第二十章 中药制剂的稳定性中药制剂的稳定性 学习目的及要求：学习目的及要求：掌握：掌握：中药制剂稳定性的考察方法及有效期的求解熟悉：熟悉：影响中药制剂稳定性的主要因素及常用的稳定化措施了解：了解：研究药剂稳定性的意义；包装材料与药剂稳定性的关系2系指药物制剂在使用之前的制备、流通、贮存等一系列过程中质量变化的速度和程度 评价药物制剂质量的重要指标 核定药物制剂使用期限的主要依据3 揭示变化的实质 探讨其影响因素 采取相应的措施 确定其有效期41.药物的基本要求：安全、稳定、有效，稳定是保证有效与安全的重要因素。2.新药审批
2、办法规定，新药申请审批时必须呈报稳定性实验资料材料（说明组方和设计生产工艺）。5四、研究范围 药物制剂稳定性主要包括化学、物理和生物学三个方面。l化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化，产生新的物质制剂变质（危害较大）6 受某些物理因素的影响，制剂的物理性能发生变化。如：混悬液中的微粒粗化、沉淀和结块等；如片剂的硬度、崩解度的改变，乳剂的乳析、破乳；固体制剂吸湿后可引起成分的水解或发霉等。以上情况不仅引起制剂原有质量下降，不符医疗使用，而且还会引起化学和生物学变化。物理稳定性7沈阳无痛人流医院 1981年：威灵仙注射液中原白头翁素稳定性的 研究 19
3、85年：作为新药申报资料项目之一列入新药审批办法 20多年来：研究报道很多，其深度和广度有待提高 五、中药制剂稳定性研究的现状五、中药制剂稳定性研究的现状9一、影响因素 处方因素-如pH值、溶剂、辅料、离子强度等 外界因素-如制剂工艺、水分、空气(氧)、温度、光线、金属离子、包装材料等 第二节影响中药制剂稳定性第二节影响中药制剂稳定性 的因素及稳定化方法的因素及稳定化方法10 提取分离工艺-如大黄、柴胡 浓缩干燥工艺-如丹参、虎杖 成型工艺-如元香止痛丸(一一)制剂工艺的影响制剂工艺的影响11 原因：水分是化学反应的媒介 结果：引起药物制剂稳定性的变化 临界相对湿度（CRH）：衡量固体药物制剂
4、吸湿难易程度的指标 实验方法-不同含水量的样品-不同湿度环境中的样品(二二)水分的影响水分的影响12 原因：空气中含氧21%，药物易发生自氧化反应 自氧化反应：游离基的链反应(三步)，受光、热、氧气、金属离子等影响 结果：引起药物制剂稳定性的变化(三三)空气空气(氧氧)的影响的影响13 Vant Hoff经验规则：温度每升高10，反应速度约增加24倍 Arrhenius指数定律(经验方程)：K=Ae-E/RT 对数形式：logK=-E/2.303RT+logA 式中，k为速率常数；A为频率因子；E为活化能；R为气体常数；T为温度。(四四)温度的影响温度的影响14 影响药物的水解和氧化 专属酸碱
5、催化反应中：K=k0+kH+H+kOH-OH-pH较低，以 H+值为主；pH较高，以OH-值为主。pH中间范围：可能与pH无关，也可能是OH-、H+共同作用。pH速度图：lgK-pH关系图 各种形状：如V型图、S型图等 最稳定最稳定pH(pHm)：pH速度曲线最低点所对应的横坐标(五五)pHpH值的影响值的影响15 原因：光提供活化能，引发化学反应 影响因素-光的辐射强度、波长-药物分子的化学结构 光加速试验法-人工强光源的要求：光谱能量分布接近日光、光照强度大，光源热效应低-稳定性考核指标的选择(六六)光线的影响光线的影响16二、中药制剂稳定化的措施二、中药制剂稳定化的措施 延缓水解的方法
6、防止氧化的方法 其它稳定化方法171.调节pH值 确定pHm是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题 1)通过pH一速度图可得到pHm 方法：恒温加速试验(成分不变，pH由低到高，以lgk对pH作图，求pHm)2)通过计算求pHm pHm=pkw/2-lg(kOH-/kH+)/2 药物的pHm随温度变化而变化 调pH值同时考虑：稳定性、溶解性、人体适应性(一一)延缓水解的方法延缓水解的方法182.降低温度降低温度-原因：温度升高，反应速度加快 3.改变溶剂改变溶剂-适用水中很不稳定的药物 4.制成干燥固体制成干燥固体-适用极易水解的药物(一一)延缓水解的方法延缓水解的方法19（二）防止氧化的方
7、法（二）防止氧化的方法1.1.降低温度；降低温度；2.2.避免光线；避免光线；3.3.驱氧：驱氧：通入惰性气体 N2、CO2 加入抗氧剂：强还原剂，本身被消耗；阻化剂，本身不被消耗204.4.控制微量金属控制微量金属金属离子是氧化反应的催化剂 使用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使 用金属器具；加入螯合剂（EDTA）除去已引入的金属离子 5.5.调节调节pHpH值：值：pH升高，氧化速度加快（二）防止氧化的方法（二）防止氧化的方法21 制备稳定的衍生物制备稳定的衍生物 -结构改造：制成盐类、酯类、酰胺类等-制成前体药物 如：鱼腥草素加成鱼腥草素 制成微囊或包合物制成微囊或包合物 制成固体剂型制
8、成固体剂型 改进工艺条件改进工艺条件(三三)其他稳定化方法其他稳定化方法22第三节中药制剂的稳定性第三节中药制剂的稳定性 考察方法考察方法 化学动力学简介 中药制剂稳定性考察项目 中药制剂稳定性考察方法 中药制剂稳定性实验应注意的问题23一、化学动力学简介一、化学动力学简介 化学动力学是药物制剂稳定性加速试验方法的理论依据 反应速度常数与反应级数 dC/dt=kCn 式中,dC/dt为药物的降解速度；k为反应速度常数；C为反应物的浓度；n为反应级数，n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。多数药物及其制剂的降解反应可按零级、一级、伪一级反应处理 24零、一、二级反应的积
9、分式零、一、二级反应的积分式 零级反应：CKt+C0 (t0.9=0.1C0/K,t1/2=C0/2K)一级反应：lgC=Kt/2.303+lgC0 (t0.9=0.1054/K,t1/2=0.693/K)二级反应：1/C=Kt+1/C0(两种反应物初始浓度相同)25反应级数反应级数(n)的测定的测定 常用方法：图解法 步骤：-恒温加速试验-定时取样检测C-作图解析 零级反应：Ct图为一直线 一级反应：lgC-t图为一直线 二级反应：1/C-t图为一直线26二、中药制剂稳定性考察项目二、中药制剂稳定性考察项目 申请临床试验时，提供初步稳定性试验资料 临床试验用包装 常温考察或加速试验(37-4
10、0,RH=75%)时间不少于3个月 申请生产时提供稳定性试验资料 市售包装 室温考察 时间12年 考核项目：表考核项目：表211 样品量：样品量：3批批 27 留样观察法 加速试验法 常规试验法 经典恒温法 简化法：T0.9法、温度指数法、初均速法、温度系数法(Q10法)、活化能估算法 台阶型变温法 三、中药制剂稳定性考察方法三、中药制剂稳定性考察方法28留样观察法留样观察法 样品置于通常的室温贮存条件下（记录温度与湿度），按表211内容进行考察及记录-初步稳定性试验：0、1、2、3月-稳定性试验：0、1、2、3、6、12、18、24月等291.1.常规试验法常规试验法 美国FDA提出：供试品
11、三批，在3740和RH75保存，每月考核1次，连续3个月，如稳定，相当于样品可保存2年 3031 2.2.经典恒温法经典恒温法 理论依据：理论依据：Arrhenius指数定律指数定律 其对数形式为：lgK=-E/2.303RT+lgA 实验步骤 实验设计：选择考核指标、建立其分析方法、确定试验温度(3-5个)和取样时间点(4个)进行加速试验：将样品置于不同温度的恒温器中，定时取样检测 数据处理 图解法 统计学法：线性回归法31有效期确定的统计分析方法有效期确定的统计分析方法 参照中国药典2000年版二部附录药物稳定性指导原则：由实测数据以lgK对1/T进行线性回归，由回归方程求出lgK25，计
12、算lgK25的95%单侧可信限的置信区间(lgK25 z)323.简化法简化法 减少加速实验的温度数：温度减少加速实验的温度数：温度系数法和温度指数法；系数法和温度指数法；减少取样次数：初均速法和单减少取样次数：初均速法和单测点法测点法 简化数据处理的方法：简化数据处理的方法：t0.9t0.9法法和活化能估算法；和活化能估算法；33(1)T0.9法法 原理：不同温度下的K值与t0.9成反 比关系，故lgt0.91/T图为一直线 特点：试验工作量不变，数据处 理相对简化 34(2)温度指数法温度指数法 特点：选用两个较高温度进行加速试验 计算公式：t0=t1(t1/t2)T2(T1-T0)/T0
13、(T2-T1)式中，t1、t2分别为温度T1、T2时的贮存期贮存期，t0 为室温下有效期，为温度为温度指数指数35(3)初匀速法初匀速法 特点：各温度(79个)下样品取样测定一次 计算公式：lgV0i=-E/(2.303RTi)+lgA V0i=(C0-Ci)/ti 式中，V0i为温度Ti时药物分解的初匀速度初匀速度，C0为药物的初始浓度，Ci为药物在温度Ti时，经历ti时间后的剩余浓度36(4)温度系数法温度系数法(Q10法法)原理：据Vant Hoff规则，在温度变化不大时温度系数温度系数 可看作常数，不同温度下药物分解同一百分数所需时间与K成反比 计算公式：K2/K1=0.1(T2-T1
14、)=1/2=Q100.1(T2-T1)式中，1、2为药物在温度T1、T2时分解同一百分数所需时间37 原理：根据大多数药物41.86E83.72(KJmol-1)可估算出在某一温度下，样品需加速试验多长时间，若其含量不低于标示量90%时，即能确定t0.9在设定的时间之内 计算公式：lg(K2/K1)=lg(1/2)=E(T2-T1)/(2.303RT1T2)(5)活化能估算法活化能估算法384.台阶型变温法台阶型变温法 特点：按台阶升温规律升温，工作量较少，数据处理简单 步骤：选择变温的起始和终了温度、恒温段时间及台阶升温的时间间隔 确定反应级数，求出K值 Kf(C0)-f(C)/t 建立ln
15、K-1/T回归方程，求出K25 求出t0.939四、中药制剂稳定性试验四、中药制剂稳定性试验应注意的问题应注意的问题 正确选择稳定性考核指标 建立专属性强、灵敏度高的测定方法 注意适用范围：活化能范围 加速试验中反应级数和反应机理不变 加速试验和留样观察法结果对照，才能确定实际有效期 加速试验方法适用于均相系统40第四节第四节 中药固体制剂的稳定性中药固体制剂的稳定性 概述 湿度加速试验 光加速试验41固体制剂稳定性的特点固体制剂稳定性的特点 固体药物反应速度缓慢：观察时间长、分析方法灵敏 固体制剂不均匀：分析结果难重现 固体剂型是多相系统：增加难度 42湿度加速试验湿度加速试验 带包装湿度加
16、速试验：考察湿度的影响 C样品置于25和RH90或100%的密闭容器中考核3个月 去包装湿度加速试验：考察对湿度的敏感性 样品置于25、RHCRH的开口称量瓶中，定时观察外观、测定含量、计算吸湿量 平衡吸湿量与CRH测定43平衡吸湿量与平衡吸湿量与CRH测定测定 样品置于盛有恒湿溶液的干燥器中，25放置7天，精密称重，其差值即为平衡吸湿量平衡吸湿量 绘制吸湿平衡曲线(吸湿量为纵坐标、相对湿度为横坐标)延长曲线陡直部分，与横坐标的交点即为样品的CRH CRH：判断制剂吸湿性大小的指标：判断制剂吸湿性大小的指标 恒湿溶液：无机盐类的饱和水溶液恒湿溶液：无机盐类的饱和水溶液44光加速试验光加速试验
17、方法：供试品开口置于装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内,于照度为4500500lx的条件下放置10天,于第5天和第10天取样检测(特别要注意供试品的外观变化)漫反射光谱法漫反射光谱法(DRS)测定固体制剂颜色变化测定固体制剂颜色变化=(1-)2/2=AC 光加速试验中：lgt=-KIt/2.303+lg0 式中，为反射率为反射率；Remission函数愈大，颜色愈深，愈小；C为有色物质浓度；A为比例常数；It为光照强度与时间的乘积 45沈阳无痛人流医院 玻璃玻璃 特点：理化性质稳定，不易与药物作用，气体不透过 缺点：释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片 塑料塑料 高分子材料：PVC、PS、PE、PP、PET、PB等 问题：透气、透湿性；泄漏与吸附 橡胶橡胶：存在泄漏与吸附，药物易污染 金属金属：锡、铝461、简述影响药物氧化的因素及其解决办法有哪些？2、药物稳定性测试方法有哪些？各有何优缺点？思考题思考题47
