1、浅谈生物制剂在中重度银屑病中的应用 哈尔滨医科大学附属第二医院哈尔滨医科大学附属第二医院 皮肤科皮肤科柏冰雪柏冰雪一、中重度银屑病现状 中国银屑病患者率呈上升趋势 中重度银屑病特点：病程长，共患病多 中重度银屑病严重影响患者生活质量1.我国银屑病患病率呈上升趋势q 2008年流调结果显示：银屑病发病率0.47%1，总患病人数约624万2q 从银屑病临床分型看，寻常型银屑病占97.06%1q 近30年来，我国银屑病患病率有升高趋势31984银屑病抽样调查24个省4不同省份的6个城市1样本量(人)6,616,91717,345患病率(%)0.123%0.47%中国银屑病患者群体（万人）128#62
2、4*20081.丁晓岚,等.中华皮肤性病学杂志.2010;24(7):598-604 2.http:/ 4.全国银屑病流行调查组.皮肤病与性病.1989;11(1):60-71*2008年末我国总人口132802万人，我国银屑病患病人数：1328020.47%624万#1984年末我国总人口104357万人，我国银屑病患病人数：1043570.123%128万数据来源于中华人民共和国国家统计局22.银屑病病程与疾病严重程度、共患病发生均相关1.Hernnz JM,et al.Actas Dermosifiliogr.2012;103(10):897-9042.Mazlin MB,et al.M
3、ed J Malaysia.2012 Oct;67(5):518-21.卒中 超重 肥胖 糖尿病 高血压血脂异常 患者百分比(%)银屑病病程10年10-20年20年q 银屑病严重程度与病程显著相关，病程越长，银屑病越严重q 银屑病病程与共患病发生率相关，病程越长，银屑病共患病发生率越高一项横断面研究，共纳入2267例成人银屑病患者，观察银屑病病患病的发生情况缺血性心脏病P0.05一项观察性、横断面研究，共纳入442例中重度银屑病患者，观察患者临床特征和治疗情况2.1中国北方中重度银屑病患者心血管疾病危险因素增加中国北方中重度银屑病患者心血管疾病危险因素增加6银银屑病病程与高血屑病病程与高血压压
4、相关；高血脂、吸烟、相关；高血脂、吸烟、饮饮酒与疾病酒与疾病严严重程度呈正相关。重程度呈正相关。73.银屑病严重程度越高，对患者生活质量影响越大石继海,等.中华皮肤科杂志.2003;36(3):156-8一项调查共纳入498例寻常型银屑病患者，探讨不同严重程度银屑病对患者生活质量的影响q 中国调查显示，中重度银屑病占36.75%q 随着病情严重程度增加，对患者工作学习、社会交往和心理影响越大二、中重度银屑病的治疗策略 结合病情、患者需求、共患病等情况制定治疗方案 了解常规系统药物的使用现状 重视银屑病共患病1.银屑病的治疗原则强调使用目前皮肤科学界公认的治疗药物和方法正规各种治疗方法均应以确保
5、患者的安全为首要，不能为追求近期疗效而导致严重不良反应的发生安全 在选择治疗方案 时，要全面考虑 到银屑病患者的 病情、需求、耐 受度、经济承受 能力、既往治疗 史及药物的不良 反应等，合理制定治疗方案个体化1.Zhao Y,et al.Patient Preference and Adherence 2014:8 8658722.中国银屑病指南2013q 鉴于中重度患者在传统系统性治疗中获益受限，临床医生尤其需要根据 中重度患者的病情、治疗需求给予更安全、有效、方便使用的系统性治疗药物1中国银屑病治疗指南20132迅速控制病情减缓向全身发展的进程减轻红斑、鳞屑、局部斑片增厚等症状稳定病情避免
6、复发尽量减少不良反应提高患者生活质量0102030405062.银屑病治疗的目的1.Brezinski E,et al.Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery.2014;33(2):91-7.2.中国银屑病指南2013q 明确治疗目的有助规律性地评估治疗应答情况，当疗效不佳及时调整治疗方案1中国银屑病治疗指南201323.中重度银屑病的治疗流程（中国指南）中国银屑病指南2013中国银屑病指南2013 成人斑块状银屑病的治疗模式外用药物治疗UVB光疗或UVB+辅助外用药阿维A如果没有光疗，直接进入系统治疗Goeckerman疗法*PUVA+阿维A甲氨
7、蝶呤或环孢素阿维A或生物制剂一旦病情稳定，过渡到外用药治疗如果耐受，联合治疗联合治疗，利用：系统治疗+外用治疗 或系统治疗+光疗 或系统治疗+外用治疗+光疗外用药物治疗，如果外用药治疗失败，按中度治疗维持治疗（序贯或交替）阿维A 中度(2%-10%BSA)到重度(10%BSA)轻度(2%BSA)*焦油与UVB联合使用的治疗称为Goeckerman生物制剂4.常规系统性药物存在较多潜在不良反应q 阿维A、环孢菌素、甲氨蝶呤是中重度银屑病的常用系统性治疗药物q 权威指南对常用系统性治疗药物的不良反应有较全面的论述药物加拿大斑块状银屑病指南2009瑞士斑块型银屑病系统性治疗指南2016阿维A致畸性高
8、，孕妇禁用不能用于育龄期女性，除非患者愿意在停药后避孕3年致畸性高 非常常见的不良反应：维生素A毒性(干燥症、唇炎)常见不良反应：结膜炎症、脱发、光敏性、高脂血症环孢菌素免疫抑制剂；可导致累积肾毒性，可加重高血压和高甘油三酯血症 常见不良反应：肾功能衰竭(剂量依赖)，不可逆肾损害(长期治疗)，高血压，牙龈增生，可逆的肝胃不适(剂量依赖)，震颤，疲倦，头痛，手脚灼烧感，可逆的血脂升高(尤其是联合糖皮质激素治疗)，多毛症甲氨蝶呤存在肝脏毒性风险，临床应用有一定的限制，需要进行肝功能监测 非常常见的不良反应：恶心、感觉不适，脱发 常见不良反应：转氨酶升高、骨髓抑制、胃肠道溃疡、肺炎1.Canadia
9、n Guidelines for the management of plaque psoriasis 1sth edition.20092.Kolios AG,et al.Dermatology.2016;232:3854065.关注银屑病伴发疾病，慎重选择治疗药物q 银屑病伴发疾病包括银屑病关节炎、心血管疾病及其危险因素如肥胖、高血压、血脂异常、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、炎症性肠道疾病等q 为预防疾病进展，对银屑病相关伴发疾病的治疗应越早越好，同时在选择系统性治疗药物时应考虑药物副作用如高血压或高脂血症q 对于可能加重银屑病的药物（-阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂，抗疟药，锂，干扰素
10、等）尽量避免使用，尤其对新发银屑病患者Kolios AG,et al.Dermatology.2016;232:385406 1.生物制剂的不断研发推进银屑病治疗发展 2.生物制剂优势：改善症状，耐受性佳 3.对于银屑病共患病，生物制剂潜在获益良多三、生物制剂是银屑病治疗中的新生代力量什么是生物制剂？什么是生物制剂？生物制剂是指从组织提取，或利用重组DNA技术大规模合成的具有一定药理活性的生物蛋白分子 生物制剂根据生物学特性可以分为三类，重组人细胞因子或生长因子，单克隆抗体以及融合蛋白1.1 生物制剂：从机制出发 直击银屑病“目标因子”q 生物制剂通过阻断银屑病发病过程中的关键因子，从而干预疾
11、病发生及进展q 生物制剂能有效控制银屑病症状，同时降低银屑病潜在炎症反应Aldredge LM,et al.J Dermatol Nurses Assoc.2016 Jan;8(1):14-26.生物制剂作用靶点：生物制剂作用靶点：1、TNF-：英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗 2、IL-12：Ustekinumab（优特克单抗/乌司奴单抗）3、IL-17：苏金单抗、伊西贝单抗Ixekizumab、布罗达单抗 Brodalumab 4、IL-23：Ustekinumab优特克单抗/乌司奴单抗、古塞库单抗 Guselkumab、蒂尔他昔单抗Tildrakizumab、BI-6550
12、66 5、小分子磷酸二酯酶：阿普斯特apremilast 6、CD6单抗：伊曲珠单抗Itolizumab 7、GM-CSF：奈米布单抗MT203/Namilumab 1.2.生物制剂：从机制出发 直击银屑病共患病“目标因子”1.Aurangabadkar S.Indian Journal of Dermatology,Venereology,and Leprology.2013;79(supple1):S10-S172.Shlyankevich J,et al.Am J Med.2014;127:1148-1153葡萄膜炎心血管疾病(血管)银屑病关节炎慢性阻塞性肺疾病呼吸睡眠暂停综合征银屑病克
13、罗恩病代谢综合征（糖尿病、血脂异常）心血管疾病（心脏）抑郁、疲劳、失眠、认知障碍TNFq TNF-在银屑病及其伴发疾病中扮演中扮有重要角色q 抗TNF-生物制剂在治疗银屑病的同时，可能对伴发疾病带来潜在获益阿达木单抗全球第一个完全人源化的TNF-单克隆抗体后缀生物制剂英文名称构成-ximabinfliximab嵌合单克隆抗体鼠源和人源结合-ceptetanercept抗体融合蛋白-umabAdalimumab全人源单克隆抗体Sauder DN,et al.J Cutan Med Surg.2004 Jul-Aug;8(4):205-12.1.3.生物制剂：自我革新 从鼠源到人源的全面升级 阿达
14、木单抗在中国已获批的适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎1.4.TNF-拮抗剂：银屑病治疗领域的主流生物制剂通用名商品名作用机制US FDA批准银屑病适应症的时间1EU EMA批准银屑病适应症的时间1依那西普恩利TNF-拮抗剂20042004英夫利西单抗类克TNF-拮抗剂20062005阿达木单抗修美乐TNF-拮抗剂20082007通用名商品名作用机制中国 CFDA 批准银屑病适应症的时间英夫利西单抗类克TNF-拮抗剂2013依那西普生物类似药益赛普TNF-拮抗剂20072安佰诺 20153,41.Leonardi CL,et al.Dermatol Clin.2015 Jan;33(1):11
15、1-252.http:/ 目前，我国用于治疗银屑病的生物制剂主要为TNF-拮抗剂依那西普在中国没有获批银屑病适应症阿达木单抗在中国已获批的适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎1.4.1 TNF-拮抗剂：获众多权威指南强烈推荐美国皮肤病学会(AAD)-银屑病和银屑病关节炎管理指南200811.Menter A,et al.J Am Acad Dermatol 2008;58:826-50.2.Smith CH,et al.British Journal of Dermatology.2009;161:987-10193.Kerdel F,et al.Dermatol Ther.2015;28(6)
16、:390-403.4.Hsu S,et al.Arch Dermatol.2012;148(1):95-102药物推荐强度推荐水平阿达木单抗AI依那西普AI英夫利西单抗AI英国皮肤科医师协会-银屑病生物制剂治疗指南20092药物推荐强度推荐水平阿达木单抗A1+依那西普A1+英夫利西单抗A1+美国医学会银屑病共识（2012）药物名称评论阿达木单抗 可作为斑块型银屑病的一线系统性治疗用药 相较甲氨蝶呤，疗效更佳，不良反应更少依那西普通常作为慢性斑块型银屑病的一线系统性治疗药物英夫利西单抗药物起效快速，通常作为慢性斑块型银屑病的二线或三线生物制剂鉴于生物制剂较传统系统性治疗药物更有效、更安全，更好的
17、改善皮损3，在中重度银屑病的治疗中，生物制剂的治疗地位逐渐提升至一线用药4阿达木单抗在中国已获批的适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎生物制剂是银屑病治疗中的新生代力量 1.生物制剂的不断研发推进银屑病治疗发展 2.生物制剂优势：改善症状，耐受性佳 3.对于银屑病共患病，生物制剂潜在获益良多2.1 生物制剂尤其TNF-拮抗剂有效改善PASI和BSA评分2.522.92433.833.53.300.511.522.533.544.5PASIBSA单药治疗下，PASI/BASA中位值阿达木单抗依那西普乌司奴单抗甲氨蝶呤窄谱UVBP=0.01TNF-拮抗剂常规系统治疗药物P=0.02Gelfand J
18、M,et al.Arch Dermatol.2012 April;148(4):487494一项横断面研究，共纳入713例斑块型银屑病患者，接受甲氨蝶呤、阿达木单抗、依那西普、乌司奴单抗或窄谱UVB光疗，主要终点：PAG0/1，次要终点：PASI，BSA和DLQI评分TNF-拮抗剂常规系统治疗药物 阿达木单抗在中国已获批的适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎2.2TNFi治疗斑块型银屑病能够快速有效改善皮损6周时，英夫利昔单抗组PASI75反应率显著高于安慰剂组Journal of Dermatological Science 59(2010)40492.3TNFi治疗斑块型银屑病能够快速有效改
19、善PGA6周时，英夫利昔单抗组PGA(0/1)反应率显著高于安慰剂组 Journal of Dermatological Science 59(2010)404928PASI 75PASI 9012周时，依那西普 PASI 75,90 应答率Leonardi CL,et al.N Engl J Med.2003;349:2014-2022.50mg twice weekly25mg twice weekly25mg once weekly2.4TNFi治疗斑块型银屑病能够快速有效改善皮损TNFi治疗斑块型银屑病能够快速有效改善皮损达到PASI75患者百分比（%）*P0.001，相比安慰剂组B阶
20、段和开放性扩展的疗效转归*REVEAL研究:16周时PASI75反应率 阿达木单抗在中国已获批的适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎4周时，阿达木单抗组PASI75反应率为19%，显著高于安慰剂组的1%Menter A,et al J Am Acad Dermatol.2008;58:106-115 阿达木单抗治疗斑块型银屑病能够快速有效改善皮损*第3周时p=0.002；第7，12周时p0.001 ADA vs.PBOPoster 2014 EADV中国3期研究:12周时PASI75反应率3周时，阿达木单抗组PASI75反应率为9.8%，显著高于安慰剂组的0%J Eur Acad Dermato
21、l Venerol.2017 Jan;31(1):89-95 阿达木单抗在中国已获批的适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎中国3期研究:12周时PASI 90反应率*第7、12周时p0.001阿达木单抗治疗斑块型银屑病能够快速有效PGA*p0.001中国中国3期研究期研究:12周时周时PGA(0/1)反应率反应率3周时，阿达木单抗组PGA(0/1)反应率为20.1%，显著高于安慰剂组的0%阿达木单抗在中国已获批的适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎J Eur Acad Dermatol Venerol.2017 Jan;31(1):89-95阿达木单抗治疗斑块型银屑病能够快速有效改善患者生活质量a
22、第16周时N=84b 第16周时N=328；*p0.001Poster 2014 EADV中国中国3期研究期研究:12周时周时DLQI改善改善3周时，阿达木单抗组DLQI改善显著优于安慰剂组 阿达木单抗在中国已获批的适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎J Eur Acad Dermatol Venerol.2017 Jan;31(1):89-95阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病的疗效显著优于甲氨蝶呤 Saurat JH,et al.Br J Dermatol.2008;158:558-566.PASI 75应答率(%)P=0.001 阿达木单抗 vs 安慰剂*P0.001阿达木单抗 vs 安慰剂
23、P0.001阿达木单抗vs甲氨蝶呤*一项双盲、对照III期研究，旨在比较阿达木单抗与甲氨蝶呤治疗中重度斑块型银屑病的疗效与安全性。共纳入271例患者按2:2:1随机分成3组，阿达木单抗组(n=108):第0周时给予初始剂量80mg，随后从第1周开始每隔1周给予40mg阿达木单抗，甲氨蝶呤组(n=110):每周给药7.5-25mg，安慰剂组(n=53),主要研究终点：第16周时，达到PASI 75的患者比例。PASI 90应答率(%)*#*P0.001阿达木单抗对比安慰剂P0.001阿达木单抗对比甲氨蝶呤#P=0.03 阿达木单抗对比甲氨蝶呤阿达木单抗治疗4周PASI 75/90应答率显著高于甲
24、氨蝶呤 阿达木单抗在中国已获批的适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎其他药物转为生物制剂治疗后显著提高患者生活质量Norlin JM,et al.Dermatology.2012;225:326332一项观察性研究，纳入267例之前未接受过生物制剂治疗的患者换用生物制剂治疗后评估DLQI，PASI和EQ-5D转为生物制剂治疗后转为生物制剂治疗前P0.001生物制剂治疗银屑病 患者满意度较高Schaarschmidt ML,et al.Acta Derm Venereol 2015:95:572578一项德国研究，纳入200例中重度一些内部患者，评估银屑病治疗满意度满意情况 平均满意情况非常满意满
25、意非常失望失望难以决定患者百分比(%)局部治疗光疗传统系统治疗生物制剂局部治疗光疗传统系统治疗生物制剂非常失望失望非常满意满意难以决定真实世界中，多个登记研究评估了生物制剂的安全性36OBSERVE-51依那西普的长期安全性5年，2006年开始PSOLAR2英夫利西单抗和乌司奴单抗的长期安全性8年，2007年开始PsoBest3德国系统性用药的长期登记研究10年，2008年开始ESPRIT4阿达木单抗长期安全性10年，2008年开始1.Kimball AB,et al.J Am Acad Dermatol.2013;68:756764;2.https:/clinicaltrials.gov/c
26、t2/show/NCT00508547;3.https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01848028;4.Thai AM,et al.J Am Acad Dermatol.2015;73:410419;5.http:/www.badbir.org/Clinicians/GeneralInformation/Publications.aspx;6.Gniadecki R,et al.Brit J Dermatol.2011;164:10911096.BADBIR5英国干预性登记研究（生物制剂 vs 传统系统性药物）2007年开始DERMBIO6丹麦接受生物制剂
27、治疗的银屑病患者的全国性数据库2007年开始生物制剂是银屑病治疗中的新生代力量 1.生物制剂的不断研发推进银屑病治疗发展 2.生物制剂优势：改善症状，耐受性佳 3.对于银屑病共患病，生物制剂潜在获益良多TNF-拮抗剂对代谢综合症几乎无负面影响Gisondi P,et al.Front Med(Lausanne).2015 Jan 21;2:1.甲氨蝶呤环孢菌素阿维ATNF-拮抗剂高脂血症高血压肥胖糖尿病非酒精性脂肪性肝病肾功能下降表示药物对银屑病常见共患病代谢综合症有负面影响1.Abuabara,et al.Brit J Dermatol 2011;165:106673.2.Hugh J,et
28、 al.J Am Acad Dermatol 2014;70:16877.3.Ahlehoff O,et al.J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29:112834。4.Wu JJ,et al.Arch Dermatol 2013;148:124450.5.Ahelhoff O,et al.J Intern Med 2013;273:197204.6.Jkai H,et al.J Am Acad Dermatol 2013;69:5239.7.Angel K,et al.Hypertension 2010;55:3338研究类型N结果Abuabara等人，20
29、111银屑病：队列研究25,554 接受全身治疗与光疗相比，银屑病患者MI风险没有明显降低，尽管有减少趋势 MI风险可因年龄而异Ahlehoff等人，20133银屑病：队列研究2400 生物制剂和MTX降低了MACE的发生率Wu等人，20134银屑病：回顾性队列研究8845 与外用制剂治疗组相比，MI的风险和发生率降低；与口服药物/光疗相比，MI发生率降低，但无显著统计学差异 在校准了MI的风险因素后，TNF抑制剂队列与局部治疗队列相比，危险性显著降低（调整后HR，0.50；95%CI，0.320.79）TNF抑制剂、口服/光疗、局部治疗队列的MI发生率分别为3.05、3.85和6.73每10
30、00 PYsAhlehoff等人，20155银屑病队列6902 丹麦重度银屑病患者队列研究中，TNF抑制与CV事件发生率的降低相关（危险比0.46；95%CI 0.220.98），而乌司奴单抗则没有（HR 1.52；95%CI 0.474.94）Jkai等人，20136银屑病患者16 试点研究：依据内膜中层厚度测量值，TNF抑制剂治疗6个月可防止亚临床动脉粥样硬化进展Angel等人，20107银屑病、RA和AS患者60 TNF抑制剂治疗改善了炎症性关节病患者的主动脉硬化抗炎治疗可能有利于降低炎症性关节病患的CV风险TNF抑制剂可降低银屑病患者的CV疾病风险TNF-拮抗剂-阿达木单抗有助改善内皮
31、功能和动脉硬化Pina T,et al.J Dermatol.2016 Apr 7.doi:10.1111/1346-8138.13398.FMD(%)P=0.008P=0.03FMD：肱动脉血流介导的血管扩张；PWV：颈动脉硬化程度一项前瞻性研究，纳入29例完成阿达木单抗6个月治疗的中重度银屑病患者，观察阿达木单抗治疗能否改善银屑病患者内皮功能和动脉硬化 阿达木单抗在中国已获批的适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎TNF-拮抗剂-阿达木单抗有效改善银屑病患者抑郁症状 阿达木单抗 安慰剂协方差分析 平均差=-6.0(95%Cl:-9.5,-2.5);P0.001与基线相比，抑郁评分(ZDS)平均
32、变化值Menter A,et al.J Am Acad Dermatol.2010;62:812-8.一项随机、安慰剂对照、双盲研究，纳入96例中重度银屑病患者，随机分为阿达木单抗组(n=44)：阿达木单抗第0周80mg 皮下注射 第1周起每周或每隔1周给予40mg，疗程12周；安慰剂组(N=52)，主要观察：Zung抑郁量表(ZDS)自基线变化值 阿达木单抗在中国已获批的适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎The immunological insights that can be gained from genetic dataSNP in IL-23R,IL23A,IL12B,TYK2 a
33、nd STAT3TNFAIP3,TNIP1,NFKBIA,REL and TRAP3IP2Secukinumab,ixekizumab,BrodalumabUstekinumab,TildrakizumabGuselkumabAP1S3,CARD14Anakinra,MABp1,CanakinummabGenetic BackgroundInhibitors医生如同裁缝，应根据个体情况（疾病严重程度和共患病）定制治疗方案医生如同侦探，需层层剖析患者既往治疗情况，调整治疗方案生物制剂初始使用既要严谨，又需规范，才能实现患者的全面获益生物制剂治疗生物制剂治疗银屑病的银屑病的临床图片临床图片谢 谢！
