1、支气管扩张剂作用的支气管扩张剂作用的分子药理机制分子药理机制Control of airway diameterEpidemiology/pathology支气管扩张剂作用的分子药理机制2 自主神经参与调节许多气道功能，影自主神经参与调节许多气道功能，影响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。神经机制在气道炎症疾病中可放大或神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。起气道收缩的主要因素。支气管扩张剂作用的分子药理机制3Incre
2、ased maximal airway narrowing in asthma Thickening and increased stiffnessInner airway wallHypertrophy and increased contractilityAirway smooth muscleLoss of elastio parenchymal recoil支气管扩张剂作用的分子药理机制4NormalCOPDDisrupted alveolarattachments(emphysema)Mucosalinflammationand fibrosisMucushypersecretion
3、Airway held open byalveolar atteachments Airway obstructed byllossof attachmentslMucosal inflammationand fibrosislMucus obstruction of lumenAirway pathology in COPD支气管扩张剂作用的分子药理机制5抗胆碱能药物抗胆碱能药物2-受体激动剂受体激动剂茶碱茶碱平滑肌细胞平滑肌细胞收缩收缩舒张舒张cAMPAMPM1M2M3三大类支气管扩张剂作用机制三大类支气管扩张剂作用机制cGMP支气管扩张剂作用的分子药理机制6 肾上腺素能受体激动剂做为最主
4、要肾上腺素能受体激动剂做为最主要的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性阻塞性肺病（阻塞性肺病（COPD）等慢性气道疾）等慢性气道疾病的治疗中得到了广泛的应用。病的治疗中得到了广泛的应用。支气管扩张剂作用的分子药理机制7b2-AgonistsEosinophilMast cellCholinergicnerveb2-AgonistsSmooth muscleAcetylcholineHistamineLTD4-?支气管扩张剂作用的分子药理机制8 所有受体激动剂都是苯乙胺的衍生物，其儿茶酚环上的羟基位置与作用持续时间相关，改变羟基位置，如间羟异丙肾上腺素、或加上其他基团作
5、为替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷类），可防止儿茶酚氧甲基转移酶（COMT）的代谢；而N端的结构则关系到作用的选择性，其取代基越大对受体的选择性就越强，而受体的活性就下降（如异丙肾上腺素），还可促进对单胺氧化酶（MAO）的抵抗，进一步增加N端的结构则对2受体的选择性更强。支气管扩张剂作用的分子药理机制9b受体激动剂的母核a ab bCHCHNH苯乙胺核支气管扩张剂作用的分子药理机制10b2-agonists化学结构Formoterol:medium side chainSalbutamol:short side chainSalmeterol:long side chainOHNHOCHCH2NH
6、CHCH2HOCH3OHCH3CHCH2NHCH2OHCH3CH3CH3OHOHCHCH2NHCH2OHOH OOHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2 CH2支气管扩张剂作用的分子药理机制11人类b b2肾上腺受体的分子结构糖基化413氨基酸b2激动剂结合点TMD I胞浆COOHIIIIIIVVVIVII432IL1EL123细胞外细胞膜NH2棕榈酰化榈支气管扩张剂作用的分子药理机制12 受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而介导其活化过程。介导其活化过程。受体的信号转导系统受体的信号转导系统是核苷酸调节蛋白是核苷酸调节蛋白Gs，
7、受体和腺苷酸环受体和腺苷酸环化酶的偶联是通过三维体化酶的偶联是通过三维体Gs蛋白，包括蛋白，包括、亚单位，亚单位，G蛋白可以兴奋（蛋白可以兴奋（Gs）或）或抑制（抑制（Gi）腺苷酸环化酶，因此可以增）腺苷酸环化酶，因此可以增加或减少细胞加或减少细胞cAMP的浓度。的浓度。支气管扩张剂作用的分子药理机制13b b2激动剂激动b b2受体(b b2 AR)程序图Blocked by CHARYBDOTOXINCellmembranea sbga sbgb2-Agonistb2ARGSGSATPCyclic 35AMPCa2+-activated K+channel activationPI hyd
8、rolysisNa+/Ca2+exchangeNa+/K+ATPaseMLCKPKGPKAACK+GS：兴奋型G鸟核苷酸结合蛋白（Gs）；AC：腺苷酸环化酸；PKA：蛋白激酶API：磷酸肌醇；MLCK：肌凝蛋白轻链激酶Barnes PJ AJRCCM 1995支气管扩张剂作用的分子药理机制14Anderson.,Life Sci 1993Aqueous biophaseCell membranewith 2-receptorSalbutamolHydrophilicShort durationFast onsetFormoterolIntermediateLong durationFast o
9、nsetSalmeterolLipophilicLong durationSlow onset微动力弥散理论支气管扩张剂作用的分子药理机制15福莫特罗中度亲脂性长作用起效快微动力学支气管扩张剂作用的分子药理机制16微动力学沙美特罗亲脂性长作用起效慢油/水23000/1膜吸收(methachaline/histamine protection=Mast cell stabilising effectAllergenAdenosineHistamineLTD4IndirectMast cellHistamineMethacholineMAST CELL b b2-DRENOCEPTIORSDire
10、ctAirwaySmooth muscleb2-Agonists支气管扩张剂作用的分子药理机制23EFFECT OF INHALED b b2-AGONWISTS ONPLASMA EXUDATION IN AIRWAYSGuinea pig tracheaFormoterolSalbutamolb2-AgonistHistaminePlasma exudation?control706050403020100支气管扩张剂作用的分子药理机制24PtopranololFormoterolContraction(%control)e-NANCVenceen G et al:J Appl Physi
11、ol 1992100806040200EFFECT OF FORMOTEROL ON AIRWAYSENSORY NERVESGuines pig bronchiinvitroEFS:40v,0.5ms,6HzSPSPSPSPSensorynerveb b2-receptorSmooth5P支气管扩张剂作用的分子药理机制25减敏机制减敏机制包括三个主要过程：1.受体从腺苷酸环化酶上解偶联；2.解偶联的受体从细胞膜上内陷；3.内陷后的受体磷酸化。支气管扩张剂作用的分子药理机制26PPPPPPCell membraneB ArrestinCOOHBARK(GRK)asNH2b2-AgonistcA
12、MPPKAPKCPTKb 受体磷酸化，导致受体功能缺失。磷酸化过程中，通过b2受体特异激酶活化，使受体与G蛋白介偶联 该 过 程 涉 及CAMP依赖蛋白激酶A(PKA),b肾上腺素受体激酶(b ARK)和 其 他G 蛋 白 受 体 激 酶(GRK)支气管扩张剂作用的分子药理机制27B2ACDOWN-REGULATIONCell membranemRNANucleusB2-Receptor GeneCREBATPcAMPPKAb2-AgonistB2asgBPPcAMPPKACREBB2mRNA STABILITY TRANSCRIPTION UNCOUPLING发生在接触激动剂后数小时,可能是
13、抑制了受体基因的转录或是增加了细胞内mRNA转录后的分解代谢 细细 胞胞 表表 面面 受受 体体 数数 目目 减减 少少(下下 调调 现现 象象)受体从细胞膜的内陷，引起细胞表面受体某种程度的缺失，该过程又称为隔离。支气管扩张剂作用的分子药理机制28支气管扩张剂作用的分子药理机制29CNSNodoseganglionLaryngealEsophagealafferentsC fibreA fibreC fibre receptorsIrritant receptorsAirway irritants,mediatorsAirwayepitheliumVagus nerveParasympath
14、etic nerveAChParasympathetic ganglionAChAChSubmucosalglandInflammatorycellCholinergic PathwaysBarnes PJ(1999)支气管扩张剂作用的分子药理机制30PPUncouplingDown-regulationReduced adrenergicresponsivenessB2GsACPKCPLCRGqIP3DlacylglycerolCa2+Infammatory mediatorAcetylcholineb2-agonist 炎 症 介 质，乙酰胆碱及M 受 体 的 关 系支气管扩张剂作用的分子
15、药理机制31+-节前神经节前神经副交感神经节副交感神经节NM1节后神经节后神经M2ACHM3气道平滑肌气道平滑肌胆碱能受体胆碱能受体支气管扩张剂作用的分子药理机制32ReceptorLocation in Human LungM1Autonomic gangliaSubmucosal glandsAlveolar wallsM2Post-ganglionic parasympathetic nervesM3Airway smooth muscleSubmucosal glandsEndothelial cellsM4Not detectedM5Not detectedMuscarinic Re
16、ceptors in the Lungs支气管扩张剂作用的分子药理机制33Para sympatheticPost-ganglionic Airway ganglioncholinergic nervesmooth muscleM1 M2 M3 AgonistMcN-A-343Pilocarpine AntagonistPirenzepineGallamine4-DAMPTelenzepineAF-DX 116HHSiFMethoctramineMuscarinic Receptor SubtypesM1M2M3支气管扩张剂作用的分子药理机制34Pre-ganglionicnerveParas
17、ympatheticganglionPost-ganglionicnerveAChAirway smoothmuscleNicotinic receptors(+)M1 receptors(+)M2 receptors()M3 receptors(+)Muscarinic Receptor Subtypes in AirwaysBarnes PJ.Eur Respir Rev(1996)支气管扩张剂作用的分子药理机制35抗胆碱药物 神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。它表现为迷走神经张力增加，乙酰胆碱释放增多，作用气道平滑肌细胞膜上的M3受体，
18、通过偶合G蛋白（GP/GQ）使磷脂酶C活化，后者促使二磷酸肌醇转化为三磷酸肌醇，从而使细胞内钙离子释放，导致平滑肌收缩，乙酰胆碱还作用于M2受体，通过耦合抑制性G蛋白（Gi），降低腺苷酸环化酶的活性，从而减少cAMP的生成，胆碱能拮抗剂的应用，有其重要意义。支气管扩张剂作用的分子药理机制36抗胆碱药物 有效的支气管扩张剂1,2 通过抑制胆碱能受体来防止支气管收缩。作用时间长于沙丁胺醇1 异丙托溴铵:4-6 小时 噻托溴铵:24 小时 2 适合用于维持治疗 和其它支气管扩张剂一起使用，可增加运动量和改善症状及生活质量2,31.Pauwels et al.20012.Casaburi et al.
19、20023.Vincken et al.2002支气管扩张剂作用的分子药理机制37正常COPD迷走张力迷走张力迷走神经迷走神经乙酰胆碱乙酰胆碱抗胆碱能药物抗胆碱能药物阻力阻力1/1/半径半径4 4COPDCOPD没有支气管没有支气管痉挛时也可明显痉挛时也可明显降低气流阻力，降低气流阻力，缓解呼吸困难。缓解呼吸困难。COPDCOPD稳定期，胆稳定期，胆碱能张力为气流碱能张力为气流阻塞主要可逆因阻塞主要可逆因素。素。-Peter J.Barnes,-Peter J.Barnes,“Theoretical aspects“Theoretical aspects of anticholinergic
20、of anticholinergic treatment”treatment”异丙托溴铵异丙托溴铵的作用不仅限于解除支气管痉挛的作用不仅限于解除支气管痉挛支气管扩张剂作用的分子药理机制38调节胆碱能张调节胆碱能张力，有效舒张气道。力，有效舒张气道。爱全乐与气道平滑肌爱全乐与气道平滑肌上上M M受体受体(毒蕈碱受毒蕈碱受体体)结合，阻断由胆结合，阻断由胆碱能神经引起的支碱能神经引起的支气管痉挛气管痉挛 支气管痉挛支气管痉挛胆碱能阻断剂胆碱能阻断剂胆碱能阻断剂解除支气管痉挛的机制胆碱能阻断剂解除支气管痉挛的机制支气管扩张剂作用的分子药理机制39PPUncouplingDown-regulation
21、Reduced adrenergicresponsivenessB2GsACPKCPLCRGqIP3DlacylglycerolCa2+Infammatory mediatorAcetylcholineb2-agonistb2 受 体 激动剂和 抗胆碱能药物支气管扩张剂作用的分子药理机制40茶碱相对其它支气管扩张剂来说，应用的较少 仅当吸入支气管扩张剂无法使用时才考虑使用缓释茶碱适度的支气管扩张剂在治疗剂量范围内可常见有副作用 治疗指数窄，因此其它支气管扩张剂优先考虑和许多药物有相互作用吸烟能影响茶碱的代谢Pauwels et al.2001支气管扩张剂作用的分子药理机制41 茶碱的支气管扩张
22、作用是通过抑制磷酸茶碱的支气管扩张作用是通过抑制磷酸二酯酶（二酯酶（PDE）而产生的，该作用打断）而产生的，该作用打断了细胞内核苷的循环途径，从而使细胞了细胞内核苷的循环途径，从而使细胞内环磷酸腺苷（内环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷）和环磷酸鸟苷（cGMP）的浓度升高。茶碱是一种非选）的浓度升高。茶碱是一种非选择性择性PDE抑制剂。抑制剂。支气管扩张剂作用的分子药理机制42Theophylline as an inhibitor of phosphodiesterasesCyclicadenosinemonophosphateAgonistReceptorGuanylate cyclase
23、GuanosinetriphosphateCyclicguanosinemonophosphateGuanosinemonophosphateAgonistReceptorAdenylate cyclaseAdenosinetriphosphateAdenosinemonophosphateProtein kinase AInflammatory cell inhibitionProtein kinase G BronchodilatationTheophyllinePhosphodiesterase 3,4Phosphodiesterase 5InhibitionInhibition支气管扩
24、张剂作用的分子药理机制43 腺苷酸受体抑制剂（包括A1和A2受体)，这提示了其支气管扩张作用的基础，增强儿茶酚胺的释放，茶碱可增加肾上腺髓质分泌肾上腺素 支气管扩张剂作用的分子药理机制44Multiple action of theophylline in asthmaEosinophilT lymphoctyeMast cellMacrophageEndothelial cellAirway smooth muscleBronchodilatationMechanism?Effects?Bone marrowDiaphragmSensory nerve Phosphodiesterase M
25、ediators Mediators Mediators Neuropeptides Leak Migration ofLymphocytes?Numbers Trafficking?Cytokines?Strengththeophylline支气管扩张剂作用的分子药理机制45联合治疗 联合不同作用机理和持续时间药物进行治疗可以增加支气管扩张的程度，而副作用相等或更少1 已确定的联合用药:短效b2-受体激动剂+短效的抗胆碱剂 新的联合用药:长效的b2-受体激动剂+吸入激素1.Pauwels et al.2001支气管扩张剂作用的分子药理机制46Effect of wall area on ai
26、rway resistance duringAirway smooth muscle shorteningR=airway resistanceASM=airway smooth muscleWall area=20%R=1R=1Wall area=40%R=1.8R=80R=7.830%ASMshorteningASMshortening30%支气管扩张剂作用的分子药理机制48症症 状状炎炎 症症致致 敏敏重重 塑塑气道高反应性气道高反应性 支气管扩张剂作用的分子药理机制49激发因子，气道高反应性及哮喘症状的关系序贯激发因子气道炎症BHRBHR可变性气道堵塞症状 分离旁路激发因子气道炎症BH
27、RBHR 症状症状可变性气道堵塞 平行激发因子 激发因子气道炎症 BHRBHR气道上皮 可变性气道 损伤 堵塞 症状支气管扩张剂作用的分子药理机制50ASTHMA CONTROLAirway Smooth musclsMast cellsPlasma leakINFLAMMATIONSGenesAtopyEnvironmentalfactorsCPRTTCDSTERPODSLAb2-AgonistsSYMPTOMCONTROL支气管扩张剂作用的分子药理机制51CorticosteroidsVirus?AIRWAY HYPERRESPONSIVENESSMacrophageEosinophilT
28、-lymphocyteb2-AgonistsBRONCHOCONSTRICTIONTreatment of asthma:cellular effectsAntigenVirus?AdenosineExerciseFogMast cellAirway smooth muscle支气管扩张剂作用的分子药理机制52Cellular effects of glucocorticoidsCORTICOSTEROIDSEosinophilT-lymphocyteMast cellMacrophageDendritic cellNumbers(apoptosis)CytokinesNumbersCytok
29、inesNumbersInflammatory cellsEpithelial cellEndothelial cellAirway smooth muscleMucus glandCytokinesMediatorsLeak2-ReceptorsMucussecretionStructural cellsCytokines支气管扩张剂作用的分子药理机制53mRNAGRbhsp90CytokinesAdhesionmolsEnzymesLipocortion-1b2-AdrenoceptorsGRCorticosteroidNucleus+GRE-GRESteroid-responsiveTa
30、rget genes支气管扩张剂作用的分子药理机制54EFFECT OF STEROIDS ON b b2-ADRENOCEPTORSGREGRE GREb2-Receptor geneGlucocortiaidreceptorNucleusb2ARmRNACorticosteroid支气管扩张剂作用的分子药理机制55激素与激素与激动剂的协同作用示意图激动剂的协同作用示意图支气管扩张剂作用的分子药理机制56b b2 2-AGONISTS ACTIVATE GLUCOCORTICOID RECEPTORSb2-Agonistsl Nuclear localisation ofglucocorti
31、coid receptorsl Gre bindinglBlocked by propranolollMimicked by cgclic AMPl expression of a steroidlInducible gene(P21(WAF1/CIP1)Eickelberg O ct al:J Biol chem 1999AFR0 0.5 2.5 4 60 0.5 2.5 4 60 0.5 2.5 4 60 0.5 2.5 4 6FRBGR/GREcomplexunspecificbandfreeprobeGR/GREcomplexunspecificbandfreeprobe+flutic
32、asone+dexamothasone+salmeterol+salbutamol支气管扩张剂作用的分子药理机制57EFFECT PF b b-AGONIST ON GR NUCLEAR TRANSLOCATION1007550250ControlHuman airway smooth muscle cellsP0.01BudRatio of cytosolic:nuclearCarbitrary O.D.unitsControlBudesonide10-9McytosolnucleusGRGRRoth M et al:ATS 2001支气管扩张剂作用的分子药理机制58EFFECT OF b
33、b-AGONIST ON GR NUCLEAR TRANSLOCATION1007550250ControlHuman airway smooth muscle cellsBudRatio of cytosolic:nuclearCarbitrary O.D.unitsP0.01FormForm+BudControlBudesonide10-9McytosolnucleusGRGRP0.04P0.01Kom S et al Eur Respir J 2001支气管扩张剂作用的分子药理机制59互补的作用机制症状/恶化吸入激素吸入激素Adapted from Bousquet et al.Am J
34、 Respir Crit Care Med.2000;161:1720-1745.平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍气道炎症气道炎症 炎症细胞的渗出炎症细胞的渗出/活化活化 粘膜水肿粘膜水肿 细胞的增殖细胞的增殖 上皮损伤上皮损伤 基底膜增厚基底膜增厚 支气管狭窄支气管狭窄 气道高反应性气道高反应性 过度增生过度增生/增大增大 炎症介质释放炎症介质释放长效长效b b2 2受体受体激动剂激动剂支气管扩张剂作用的分子药理机制60b2-AgonistBronchodilatationINTERACTIONS BETWEENCORTICOSTEROIDS AND b b2-AGONISTSb2-AdrenoceptorGlucocorticoidreceptorCorticosteroidAnti-inflammatory effectlEffect of corticosteroids on b2-adrenoceptorslEffect of b2-agonists on glucocorticoid recptors支气管扩张剂作用的分子药理机制61Thank you支气管扩张剂作用的分子药理机制62
