1、抗微生物药物的合理应用抗微生物药物的合理应用南昌大学第一附属医院南昌大学第一附属医院张伟张伟2011年年11月月4日日抗感染药应用基本原则抗感染药应用基本原则1.按患者感染病原微生物用药2.按患者病理、生理情况用药3.按抗感染药药理作用特点选药4.药物经济学病原微生物病原微生物G+cG-c 金葡、表葡、其他凝固酶 脑膜炎球菌脑膜炎球菌 阴性葡球、溶链、草绿链 淋球菌 卡他莫拉菌 肺球、肠球菌属G+bG-b 破伤风杆菌 大肠埃希菌 柠檬酸杆菌 产气荚膜杆菌 克雷伯菌属 沙雷菌属 炭疽杆菌 变形杆菌属 不动杆菌属 白喉杆菌白喉杆菌 沙门菌属 假单胞菌属 其他棒状杆菌 志贺菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 李
2、斯德菌 产气肠杆菌 黄杆菌属 阴沟肠杆菌 嗜血杆菌属 聚团肠杆菌 军团菌属厌氧菌厌氧菌消化球菌、消化链球菌、拟杆菌属(脆弱拟杆菌)、梭杆菌等真菌真菌念珠菌属、隐球菌、曲霉属、毛霉等其他其他支原体、衣原体、卡氏肺孢子虫等OHNOCOOHSCH2CH2NHC=NHH头孢菌素类头孢菌素类 抗抗G G+球菌球菌 抗抗G G-杆菌杆菌 酶稳定性酶稳定性第一代头孢菌素（第一代头孢菌素（）头孢拉定（头孢拉定（泛捷复泛捷复）第二代头孢菌素第二代头孢菌素 头孢呋辛（头孢呋辛（西力欣西力欣）第三代头孢菌素第三代头孢菌素 头孢噻肟（头孢噻肟（凯福隆凯福隆）头孢哌酮（头孢哌酮（先锋必先锋必）头孢曲松（头孢曲松（罗氏芬
3、罗氏芬）头孢他啶（头孢他啶（复达欣复达欣）第四代头孢菌素第四代头孢菌素 头孢吡肟（头孢吡肟（马斯平马斯平）t/hMICAUCMaximum peakSerum concentrationTimeMIC 2mg/LDrug AAntibiotic concentrationDoseDoseDrug BMICPeak concentration100.010.01.0MIC g/mL3030分钟点滴分钟点滴3 3小时点滴小时点滴TMIC增加增加30Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.氨基糖苷类氨基糖苷类(1)(1)特点：抗菌谱广、杀菌剂
4、、对G-b、金葡菌有效 蛋白结合率低、耳肾毒性，用于G-b，葡萄 球菌感染，有指征应用，不宜作为门急诊一 线药新霉素 毒性大，只作局部用链霉素 抗结核，心内膜炎、布氏杆菌病等的联合用药卡那霉素 耐药菌增多、毒性大、现应用较少，对铜绿假单胞菌无效氨基糖苷类氨基糖苷类(2)(2)庆大霉素Gentamicin细菌耐药现象严重，绿脓50，大肠30，肺杆4050，金葡50妥布霉素Tobramycin抗菌作用与庆大相仿，对铜绿假单胞菌作用略强，基本交叉耐药阿米卡星Amikacin抗菌活性高，宜作二线药奈替米星Netilmicin耳肾毒性较低，对金葡菌作用较好，对铜绿假单胞菌活性较低异帕米星Isepamic
5、in抗菌活性高、耳肾毒性低耐AMK某些MRSA可对其敏感沿用大环内酯类沿用大环内酯类 新新大环内酯类大环内酯类 红霉素 *克拉霉素clarithromycin 白霉素 *罗红霉素roxithromycin 麦迪霉素 地红霉素dirithromycin 交沙霉素 氟红霉素fluorithromycin 螺旋霉素 *阿奇霉素azithromycin 乙酰螺旋霉素 罗他霉素rokitamycin *米欧卡霉素miocamycin适用于各种G+c，G+b感染，包括葡萄球菌、肺炎链球菌、链球菌、肠球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、肺炎支原体、衣原体、军团菌等感染、厌氧菌(主要厌氧球菌)感染、空肠弯曲菌、幽门螺
6、杆菌感染肝、胆汁、前列腺、痰液中浓度较高 酯化物肝毒性，红霉素口服胃肠道反应 大环内酯类大环内酯类新大环内酯类与红霉素比较新大环内酯类与红霉素比较金金葡葡溶溶链链流流感感莫莫拉拉军军团团支支原原衣衣原原鸟分枝鸟分枝杆菌杆菌鼠弓鼠弓形虫形虫T1/2ke消化道消化道反应反应红霉素 1.4阿奇1457克拉 4.7罗红 13新大环内酯类临床适应证新大环内酯类临床适应证1.院外获得的上、下呼吸道感染 由常见病原菌(包括流感杆菌)、其他病原微生物所致者2.皮肤软组织感染：葡球、化脓性链球菌3.泌尿生殖系感染：衣原体、脲原体、淋球菌等4.免疫缺陷者感染：分枝杆菌(鸟、龟等)、鼠弓形体等5.其他：空肠弯曲菌肠
7、炎，莱姆 病(Lyme dis)林可霉素类林可霉素类林可霉素(洁霉素)Lincomycin克林霉素(氯洁霉素)Clindamycin耐药金葡菌、厌氧菌骨、骨髓中药物浓度可达血浓度0.3-2倍以上用于敏感葡萄球菌感染，与其他抗菌药联合用于厌氧菌感染不良反应：腹泻，氯洁发生率低于洁霉素 不可静注、静滴(林可2g至少250ml，克林600mg至少100ml)四环素类四环素类四环素、土霉素、金霉素、去甲金霉素 多西环素、甲烯土霉素、米诺环素常见病原菌对其耐药率高、生物利用度低(口服)不良反应多见(骨骼、齿、肝、肾等)适用于 支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病、布氏杆菌病、霍乱、回归热8岁以下小儿、孕妇
8、、乳妇避免用氯霉素氯霉素伤寒、副伤寒等沙门菌感染、流感嗜血杆菌、厌氧菌适用于敏感菌所致化脓性脑膜炎、脑脓肿等。不宜用于轻症感染，不可作为预防用药 应用中随访周围血象万古霉素、去甲万古霉素万古霉素、去甲万古霉素对葡萄球菌(MRSA等)、肠球菌、链球菌等 G+c高度抗菌活性，包括耐药菌MRST1/2 4-8h，主要自肾排出 24h 80-90%血药浓度 峰30-40mg/L，谷5-10mg/L用于上述菌所致严重肺部感染、心内膜炎、败血症等，不良反应、肾、耳毒性、皮疹等 万古 1-2g/日，去甲万古 0.8-1.6g/日，分2次缓慢静滴替考拉宁替考拉宁(teicoplanin(teicoplanin
9、)对甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌具良好抗菌作用，包括MRS，部分VRE 抗菌作用与万古霉素相仿，对溶血性葡萄球菌等CONS作用差于万古霉素。半衰期长 45100h，肾功减退者更长 尿排出50，血、腹透不能清除成人每日200400mg(3-6mg/kg/日)静或肌注 临床有效率85。耳肾毒性较轻，局部反应少。磷霉素磷霉素 FosfomycinFosfomycin全化学合成，结构简单，分子小广谱抗菌：金葡、大肠、沙雷、志贺菌抗菌活性高，抑菌率90%，铜绿假单胞79，奇异变形77，其他变形52体内分布广泛，不良反应轻微(胃肠，过敏皮疹)磷霉素钙盐：口服吸收较差，用于尿感、肠道感染 磷霉素钠盐：可用于
10、中、重症感染 4-12g/日，严重16g/日 磷霉素氨丁三醇(散剂)5.631g-3g磷霉素 单剂治疗单纯性下尿感对耐药革兰阳性球菌有效新药对耐药革兰阳性球菌有效新药链阳性菌素类 Streptogramins 奎奴普丁达福普汀(Quinupristin-Dalfopristin,synecid)恶唑 烷酮类(Oxazolidinones)：利奈唑烷linezolid酮内酯类(Ketolides)：Telithromycin,对MRSA作用差甘氨酰环素类(Glycylcyclines)：Tigecycline替加环素酸性环脂肽类 Daptomycin 达托霉素 治疗深部真菌病新药治疗深部真菌病新
11、药两性霉素两性霉素B含脂复合物含脂复合物 与沿用两性B(去氧胆酸盐)比，肾毒性，某些品种全身反应减少 两性B脂质复合体AmB lipid complex,ABLC,Abelcet 两性B胶质分散体AmB colloidal dispersion,ABCD,Amphotec 两性B脂质体Liposome AmB,L-AmB,AmBisome伏立康唑伏立康唑Voriconazole属新一代三唑类棘白菌素类棘白菌素类(echinocandins)卡泊芬净(caspoofungin)用于念珠菌病，其他药物无效的侵袭性曲霉病，对隐球菌无效。伊曲康唑注射剂伊曲康唑注射剂 曲霉病治疗超级细菌1.定义与简介产
12、NDM-1细菌产NDM-1细菌：全称“产型新德里金属-内酰胺酶（New Delhi Metallo-lactamase 1,NDM-1）肠杆菌科细菌”，简称“产NDM-1细菌”，是一种对多种抗菌药物广泛耐药的细菌，主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌；特点：l属于肠杆菌科细菌，致病力与普通肠杆菌科细菌没有差别；l由于产生NDM-1导致广泛耐药，为“泛耐药菌”；l主要导致医院感染；l源于南亚地区，已在全球播散。细菌耐药概念多重耐药（multiple drug resistance,MRD）:指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；泛耐药（pan-dr
13、ug resistance,PDR）:细菌对本身敏感的所有药物耐药；超级细菌（superbug）:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列：lMRSA/VRSA;lVRE;lMDR-PA,PDR-AB;lESBL(+)+AmpC(+)肠杆菌l产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产NDM-1细菌）细菌耐药机制PBPPBPPBPgggplasmidABAB III通透性降低I 抗菌药物钝化IV主动外排抗菌药物钝化酶II 抗菌靶位变异2.病原学显微镜下的超级细菌传播方式医院内感染l污染的医疗器械;l污染的医疗用品;l污染的手跨国传播l跨国医疗旅游3.临床特点产NDM-1细菌主要表现
14、为多重耐药，致病力与敏感细菌没有差别；主要引起医院感染；有社区感染报道；感染危险因素：l危重患者，入住ICU；l长期住院患者；l使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物；l插管或侵袭性操作；l免疫抑制；l呼吸机应用;l主要感染类型：l泌尿道感染；l伤口感染；l医院肺炎；呼吸机相关肺炎；l血流感染；l导管相关感染；感染表现没有特别之处。碳青霉烯治疗感染无效，提示该类细菌感染可能，需要及时进行检查。4.实验室诊断产NDM-1细菌感染临床表现与敏感菌没有差异，临床诊断困难；对碳青霉烯治疗无效的阴性菌感染需要考虑这类细菌感染可能；诊断主要依据实验室检查结果；实验室检查分为三步：产NDM-1细菌表型筛查美罗
15、培南或亚胺培南纸片法（K-B法，10g纸片）或最低抑菌浓度（MIC）测定法对肠杆菌科细菌进行初步筛查，达到以下标准，需进行表型确认。K-B法：美罗培南或亚胺培南抑菌圈直径22mm。MIC测定法：美罗培南MIC2mg/L；或亚胺培南对大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属和肠杆菌属MIC2mg/L。亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南产NDM-1细菌表型确认双纸片协同试验:采用亚胺培南(10g)、EDTA（1500 g）两种纸片进行K-B法，两纸片距离10-15mm，在含EDTA纸片方向处，亚胺培南抑菌圈扩大，即可判定产金属酶。产NDM-1细菌表型确认采用亚胺培南（美罗培南
16、）/EDTA复合纸片进行K-B法药敏试验，复合纸片比单药纸片的抑菌圈直径增大值5mm；亚胺培南（美罗培南）/EDTA 复合E试条协同试验测定MIC，单药与复合制剂的MIC比值8;即可判定产金属酶。产NDM-1细菌基因确证采用NDM-1的基因特异引物进行PCR扩增及产物测序。5.抗菌治疗治疗基本原则依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物。临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围，包括更多的非-内酰胺抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类、替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘菌素等），为临床用药提供参考。去除感染危险因素，尽量减少对患者的侵袭性操作，及时拨出导管、脓肿引流等；积极治疗原发疾病。替加环素四环
17、素类衍生物，超广谱抗菌药物，对产NDM-1细菌MIC90值为2-8mg/L，敏感率56%-67%。临床研究单用或联合用药治疗产碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效。多粘菌素属多肽类抗菌药物，包括多粘菌素B和粘菌素两种。粘菌素对产NDM-1细菌MIC90为2-32mg/L，敏感率89%-100%。小样本研究提示单用治疗效果差，需要和其它药物联合用药。口服不吸收，需要静脉注射给药，肾毒性明显。碳青霉烯类产NDM-1细菌对碳青霉烯类耐药，但体外MIC值差异较大，个别研究发现，对MIC值低（4mg/L）的菌株感染有一定疗效，需要和其它药物联合使用。氨基糖苷类不同药物间呈部分交叉耐药，我国临床分离的产金属-内酰
18、胺酶肠杆菌科细菌对阿米卡星、异帕米星具有一定敏感性。对轻、中度感染可以单用，重度感染需要与其它药物联合应用。用药期间注意药物耳肾毒性。其它药物氟喹诺酮类：肠杆菌科细菌对喹诺酮类耐药突出，需要根据药物敏感性测定结果选择药物。磷霉素：体外研究表明对部分耐药菌有效，但缺乏临床研究数据。治疗方案轻、中度感染：l敏感药物单用即可，如氨基糖苷类、喹诺酮类、磷霉素等；l也可联合用药，如氨基糖苷类+环丙沙星、环丙沙星+磷霉素等；l无效患者可以选用替加环素、多粘菌素。重度感染：l根据药物敏感性测定结果；l选择敏感或相对敏感抗菌药物联合用药（如替加环素+多粘菌素、替加环素+磷霉素、替加环素+氨基糖苷类、碳青霉烯类
19、+氨基糖苷类、碳青霉烯类+多粘菌素、喹诺酮类+碳青霉烯类等）；l应严密观察患者治疗反应，及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案。6.如何预防与控制超级细菌1.加强对产NDM-1细菌监测医院重视临床微生物检验，提高细菌耐药监测能力；临床参考细菌检验结果应用抗菌药物；定期公布各医院细菌耐药监测结果；定期回顾细菌耐药流行趋势，及时发现异常耐药现象，早期发现产NDM-1细菌加以控制。2.加强抗菌药物合理使用监管医疗机构应当有专门抗菌药物合理使用管理小组，开展教育、培训、监督、检查抗菌药物使用情况；严格执行相关管理规定，特别是抗菌药物分类管理规定。特殊使用抗菌药物卫生部卫办医政发(200
20、9)38号l第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；l碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；l多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；l抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等。碳青霉烯限制与非限制使用与碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌的发生情况比较Antimicrobial Agents and Chemotherapy,May 2009,p.1983-1986,Vol.53,No.5加强医务人员感染控制教育、培训，强化对NDM-1细菌等多重耐药菌感染的
21、预防、控制的认识。在进行各种侵袭性操作中，严格执行无菌操作。3.加强医院感染的预防与控制严格执行医务人员手卫生规范：l医疗机构必须提供充足的手卫生设施。l医务人员在接触病人前后、进行侵入性操作前、接触病人使用的物品或处理其分泌物、排泄物后，必须洗手或用含醇类速干手消毒剂擦手。加强对重点部门尤其是ICU物体表面的清洁、消毒。消毒剂：含氯消毒剂、0.5%过氧乙酸、2%戊二醛、0.5%醋酸环己啶-乙醇等；表面消毒方法：选择不同消毒液擦拭或浸泡。隔离疑似或确诊产NDM-1细菌感染或定植者，预防耐药菌传播。采用接触隔离，将病人安置单独房间，接触患者时需要穿隔离衣、戴手套，相关医疗器械或物品如听诊器、血压
22、计等专用，不能专用的物品，需用后严格消毒。隔离期间需要定期检测耐药菌情况。现病史：患者缘于9月23日无明显诱因出现发热伴全身酸痛，体温最高40度，在当地医院门诊予病毒唑、开林、左氧氟沙星抗感染治疗后，症状未见好转，遂送至吉安市人民医院，诊断为“肺炎”，予拜复乐、万古霉素抗感染治疗3天后，患者仍高热不退，并出现咳嗽、咳黄脓痰、呼吸困难进行性加重，遂120送至我院呼吸科。病例1主诉：发热、咳嗽、胸闷1周辅助检查：9月30日血常规 WBC 3.3*109/L，动脉血气：PO2 69mm/Hg(Fi O2 5L/min)，CK 1286U/L，Na 128mmol/l,血沉 12mm/h，乙肝、抗HI
23、V 抗体：阴性；10月1日WBC 2.3*109/L，CK 1519U/L，CK-MB 32U/L,ALT 230U/L，AST 246U/L，10月3日WBC 2.6*109/L，胸部影像学示：肺部斑片影进行性进展。胸部影像学改变2011年9月26日2011年10月3日2011年10月5日临床诊断：1.重症肺炎（病毒性）2.急性呼吸窘迫综合征 3.多脏器功能损害治疗：1.重症监护 2.磷酸奥司他韦抗病毒 3.拜复乐抗感染 4.替考拉宁抗感染 5.甲强龙抗炎症反应 6.丙种球蛋白增强免疫力 7.天晴甘美护肝 8.呼吸机辅助通气等结果：2011年10月7日，患者咳嗽、胸闷气逼明显好转，无发热，复
24、查血象示：WBC 8.1*109/L，2011年10月12日血生化示：肝功能、心肌酶、电解质正常。2011年9月28日复查胸部CT示病灶明显吸收。2011年10月10日现病史：患者缘于20天前受凉后出现高热，体温最高40.3，。病例2主诉：高热、咳嗽20余天2008/4/18男，男，18岁，咳嗽、咳痰岁，咳嗽、咳痰2周，发热伴胸痛周，发热伴胸痛3天。天。PE：左下肺可闻：左下肺可闻及湿罗音。肺炎链球菌（治疗及湿罗音。肺炎链球菌（治疗7天前后天前后CT）2008/4/252008/4/182008/4/25男，男，1414岁，发热岁，发热3 3天，呼吸困难天，呼吸困难1 1天，神智不清天，神智不清6 6小时。小时。WBC 2.7 WBC 2.7 109/L，LYM 0.4。金葡菌金葡菌06/5/2706/5/2706/5/3006/5/3006/5/3106/5/3106/6/106/6/106/6/506/6/506/5/2806/5/2806/5/2806/5/28侵袭性肺曲霉菌病侵袭性肺曲霉菌病甲型甲型H1NIH1NI流感肺炎影像学改变流感肺炎影像学改变 a 实变为主型b 多发斑片影型c 间质肺炎型
