1、健择耐药的胰腺癌二线化疗方案 进展与思考PP-GC-CN-0354 郑宇浙江大学附属邵逸夫肿瘤内科概 要 晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状 健择耐药胰腺癌二线治疗新探索概 要 晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状 健择耐药胰腺癌二线治疗新探索CA Cancer J Clin.2017 Jan;67(1):7-30.美国：2014癌症相关死亡最高的五种肿瘤胰腺癌：危及生命之恶性肿瘤2013:中国癌症相关死亡率陈万青等，2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析。中国肿瘤2017 年第26 卷第1 期转移性胰腺癌的治疗现状：化疗是主导健择单药成为一线标准健择联合厄洛替尼统计学阳性S-
2、1可作为标准治疗健择+S-1一线选择健择联合白蛋白紫杉醇1997200720115-FU vs.GemBurris/1997Gem vs.Gem+erlotinibMoore/2007Gem vs.Gem+nab-PTXMPACT，Von Hoff/2013Gem vs.FOLFIRINOXConroy/2011Gem vs.S-1 vs.GS GEST，Ueno/2013(nal-IRI)FU/FA/2015纳米脂质体伊立替康+5-FU/LVPC NCCN guideline 2017.V22017 NCCN 指南：美国乃至世界 健择是胰腺癌一线治疗基石 一线治疗方案：对体能状况良好者 健择
3、健择+白蛋白结合型紫杉醇（Grade A）FOLFIRINOX方案（Grade A）健择健择单药（Grade A）健择健择+S-1（Grade A）S-1（Grade A）健择健择+厄洛替尼（Grade A）健择健择+尼妥珠单抗推荐参加临床研究2016 CSCO:胰腺癌中国专家共识胰腺癌综合诊治中国专家共识（胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO 2016 年版）年版）健择是胰腺癌一线治疗基石对体能状况较差者：健择单药氟尿嘧啶类单药，S-1、卡培他滨 健择耐药二线化疗方案如何选择？概 要 晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状 健择耐药胰腺癌二线治疗新探索NCCN指南，2017 第二版 P
4、C NCCN guideline 2017.V2NCCN NCCN 指南：GEM耐药后选择择具体方案PC NCCN guideline 2017.V25-FU(希罗达)、CPT-11、OXA选择以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案，包括：纳米脂质体伊立替康+5-Fu/LV（Grade B）5-FU/LV/奥沙利铂S-1单药S-1/奥沙利铂 不同：不同：S-1单药S-1/奥沙利铂卡培他滨单药卡培他滨/奥沙利铂参加临床研究一线健择，二线治疗方案：CSCO指南：胰腺癌中国专家共识胰腺癌综合诊治中国专家共识（胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO 2016 年版）年版）二线化疗比最佳支持治疗更有效（Grad
5、e B）可选择健择或氟尿嘧啶为基础的单药化疗 最佳支持治疗胰腺癌综合诊治中国专家共识对体能状况较差者，二线治疗方案：胰腺癌综合诊治中国专家共识（胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO 2016 年版）年版）NAPOLI-1研究一线健择失败后，二线脂质体伊立替康(nal-IRI)FU/FA 转移性胰腺癌 既往接受健择为基础化疗进展后患者(n=417)1:1 MM-398 120 mg/m2 q3w5-FU/LV2000/200mg/m2 Weekly 4,q6wMM-398+5-FU/LV80 mg/m2+4000/400 mg/m2,q2w 主要研究终点：OS 次要研究终点：PFS,ORR,CA
6、19-9 反馈及安全性Lancet.2016,387(10018):545-57.PFSOSNal-IRI+FU/FA FU/FAP(Nal-IRI+FU/FA vs FU/FA)N117149PFS(m)3.11.50.0001OS(m)6.14.20.012一线健择失败后，二线脂质体伊立替康(nal-IRI)FU/FAOettle et al,JCO.2014,32(23):2423-9.NAPOLI-1研究主要研究终点OS达到统计学差异(6.1m vs 4.2m)次要研究终点PFS也达到统计学差异(3.1m vs 1.5m)最常见毒副作用：中性粒细胞减少、疲劳、腹泻、呕吐2015年10月
7、FDA批准脂质体伊立替康联合5-FU+FA作为一线健择治疗失败后转移性胰腺癌二线方案Oettle et al,JCO.2014,32(23):2423-9.NAPOLI-1研究结论 1:1 入组人群:n=168-CT/MRT确诊一线健择后复发-KPS评分6060-疼痛可控-足够的血液、肝肾功能l分层因素：-国家-R0 vs R1FF组(5-氟尿嘧啶2g/m2，24h+亚叶酸 200mg/m2，30分钟)D1、8、15、22OFF组(FF+奥沙利铂 85mg/m2)D8、22分层因素l一线持续时间l临床分期lKPS评分主要终点OS次要终点PFS,毒性Oettle et al,JCO.2014,3
8、2(23):2423-9.一线接受健择失败后，二线奥沙利铂 FU/FAOFFFFPN7684PFS(m)2.92.00.019OS(m)5.93.30.010Oettle et al,JCO.2014,32(23):2423-9.奥沙利铂联合5-FU/FA VS.5-FU/FA 显著延长总生存期、显著延缓疾病进展时间奥沙利铂联合5-FU/FA可作为健择治疗后进展胰腺癌二线治疗标准方案Oettle et al,JCO.2014,32(23):2423-9.S-1单药两项日本的II期研究年份年份研究者研究者入组标准入组标准患者数患者数年龄年龄中位（范围）中位（范围）PS研究研究方案方案ORRmPF
9、SmOS2009Chigusa Morizane含健择方案一线化疗失败的PAC4062(3674)KPS80-100S-1口服15%2.0月4.5月2011Kentaro Sudo含健择方案一线化疗失败的PAC2164(3275)ECOG PS 0-2S-1口服9.5%4.1月6.3月Cancer Chemother Pharmacol(2009)63:313319Cancer Chemother Pharmacol(2011)67:249254Jpn J Clin Oncol 2010;40(6)567572S-1单药回顾分析2.1m5.8m有一定效果，耐受好有一定效果，耐受好S-1/奥沙利
10、铂二线治疗：回顾性研究Cancer Chemother Pharmacol(2013)72:985990 入组30例含健择方案一线治疗失败的2线治疗晚期胰腺癌患者ORR、DCR分别为10%和50%Br J Cancer 2015;112(9):1428-34.2.8vs3.76.9vs7.4S-1/奥沙利铂II期临床卡培他滨/奥沙利铂II期研究，入组41例含健择方案一线治疗失败的晚期胰腺癌患者Cancer.2008 Oct 15;113(8):2046-52.中位OS和PFS分别为：23周和9.9周6个月和1年生存率分别为44%和21%34项已发表研究的综合分析 2000-2012期间发表或报
11、告的健择治疗失败后晚期胰腺癌二线治疗研究，共1503例患者Annals of Oncology 24:19721979,2013t：临床试验数a：研究组数n：患者例数34项已发表研究的综合分析 健择联合铂类：Rr方面较其他方案改善Annals of Oncology 24:19721979,201334项已发表研究的综合分析 健择联合铂类较其他方案有改善PFS趋势PFSOSAnnals of Oncology 24:19721979,2013 不同方案之间OS无差异34项已发表研究的综合分析OSPFSRR1996-2010年疗效变迁RR及PFS：有下降趋势OS无变化Annals of Onco
12、logy 24:19721979,2013无论如何：二线治疗，方案疗效有限概 要 晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状 健择耐药胰腺癌二线治疗新探索化疗：S1+亚叶酸钙对健择耐药的胰腺癌S-1联合亚叶酸钙无获益化疗：S1+亚叶酸钙Annals of Oncology 27:502508,20163.8vs2.7P=0.0036.3v6.1对健择耐药的胰腺癌S-1联合亚叶酸钙改善PFSBr J Cancer.2017 Feb 14;116(4):464-471.化疗：S1+伊立替康3.5vs1.96.8v5.8对健择耐药的胰腺癌PFS：IRIS有趋势与S-1单药相比Med Oncol.2
13、016 April;33(4):37.化疗：mFOLFIRI回顾性分析化疗：白蛋白结合紫杉醇对健择耐药的胰腺癌单药有获益，但样本量小J Gastrointest Oncol 2013;4(4):370-373靶向：厄洛替尼European Journal of Cancer(2014)50,1909 1915对健择耐药的胰腺癌厄洛替尼单药无获益J Clin Oncol.2007 Oct 20;25(30):4787-92.靶向：卡培他滨+厄洛替尼Cancer Chemother Pharmacol(2015)76:13091314靶向：Capecitabine+Lapatinib有反应无反应：
14、生存？靶向：联合抑制MEK与PI3K/AKTJAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2016.5383靶向：Ruxolitinib(JAK-STAT抑制剂)JAKs是一种家族激酶 包括JAK1、JAK2、JAK3和 TYK2JAKs通过激活STAT转录因子介导激酶信号Ruxolotinib是一种JAK1和JAK2抑制剂，阻滞通过许多炎症因子的信号通路Ruxolotinib可减少炎症因子水平，在临床试验中改善骨髓纤维化患者的症状和OS2014 ASCO Abs 4000靶向：卡培他滨 Ruxolitinib首要终点：OS次要终点：临床获益反应（包括疼痛，KPS，镇痛剂使
15、用，体重），ORR(RECIST,确定反应（4周），PFS，QoL,安全性n=64入组患者入组患者组织学确定为转移性PDACKPS 60健择治疗失败Ruxolitinib（15mg BID,1-21天）卡培他滨（1000mg/m2 BID,1-14天）安慰剂（BID，1-21天）卡培他滨（1000mg/m2BID,1-14天）随机化1:1n=632014 ASCO Abs 4000靶向：卡培他滨 RuxolitinibCRP13mg/L的患者OS显著改善ITT患者OS无显著改善Hurwitz H,et al.J Clin Oncol.2015;33:4039-4047.卡培他滨 Ruxolit
16、inib的III期研究 主要终点:OS 次要终点:PFS,ORR,DoR,安全性/耐受性安慰剂15 mg BID+卡培他滨 1000 mg/m2 BID Days 1-14(21-day cycles)Ruxolitinib 15 mg BID+卡培他滨1000 mg/m2 BID Days 1-14(21-day cycles)一线化疗失败的晚期胰腺癌患者(JANUS-1:计划入组 N=310)(JANUS-2:计划入组 N=270)ClinicalTrials.gov.NCT02117479.ClinicalTrials.gov.NCT02119663.Hurwitz H,et al.AS
17、CO 2015.Abstract TPS4147.OReilly EH,et al.ASCO 2015.Abstract TPS4146.靶向药物Ruxolitinib：前途？JANUS-1JANUS-2研究编号研究编号NCT02117479 NCT02119663入组标准入组标准转移性胰腺腺癌转移性胰腺腺癌复发转移性胰腺腺癌复发转移性胰腺腺癌首例患者入组时间首例患者入组时间2014/4/162014/4/17计划患者数，例计划患者数，例310270研究组研究组Ruxolitinib+卡培他滨卡培他滨Ruxolitinib+卡培他滨卡培他滨对照组对照组安慰剂安慰剂+卡培他滨卡培他滨安慰剂安慰剂
18、+卡培他滨卡培他滨主要终点主要终点OSOS次要终点次要终点PFS、ORR、缓解持续时间、缓解持续时间、安全性及耐受性安全性及耐受性PFS、ORR、缓解持续时间、缓解持续时间、安全性及耐受性安全性及耐受性目前状态目前状态进行中，停止入组进行中，停止入组入组入组86例时，例时，2016年年9月终止月终止ClinicalTrials.gov.NCT02117479.ClinicalTrials.gov.NCT02119663.Hurwitz H,et al.ASCO 2015.Abstract TPS4147.OReilly EH,et al.ASCO 2015.Abstract TPS4146.C
19、ancer Sci 107(2016)18181824其它：牛蒡提取物GBS-01 新进展？无进展！老药？新药？靶向？换个角度看世界？追踪热点-精准医学？转移性胰腺癌健择+厄洛替尼间断治疗一个月（不能耐受）20个转移灶，最大4-5cmJ Gastrointest Oncol 2015;7(2):E6-E12靶点筛选:TS（-）：卡培他滨ATM突变：HDACiJ Gastrointest Oncol 2015;7(2):E6-E12治疗效果J Gastrointest Oncol 2015;7(2):E6-E12精准检测指导下胰腺癌的成功治疗精准检测指导下胰腺癌的成功治疗p参加临床研究p可选方案：u纳米脂质体伊立替康+5-Fu/LV u5-FU/LV/奥沙利铂uS-1单药或联合奥沙利铂u卡培他滨单药或联合奥沙利铂小结：健择耐药胰腺癌二线治疗选择 白蛋白结合紫杉醇+S1：有期待 靶向治疗 ：待突破精准及免疫治疗 ：赢未来 NGS+PDX：分子分型 免疫检查点抑制剂治疗思 考：
