1、1分析方法的建立与验证分析方法的建立与验证2分析方法的建立与验证0.引言1.分析方法在药品开发中的应用2.分析方法开发的基本问题3.分析方法的验证与转移30.引言引言4药物质量体系药物质量体系Investigational ProductsPharmaceuticalDevelopmentTechnologyTransferCommercialManufacturingProductDiscontinuationGMPManagement ResponsibilityKnowledge ManagementQuality Risk ManagementProcess Performance&P
2、roduct Quality Monitoring SystemCorrective Action/Preventative Action(CAPA)SystemChange Management SystemManagement ReviewPQSelementsEnablers5强生技术转移模式强生技术转移模式Phase IPhase IIA Clinical TrialsPhase III Clinical TrialsFiling and LaunchEarly DevelopmentStarting Point -(Sourcing Decision)Registration Bat
3、ches(Phase III Clinical Trials)Pre-Validation(Final Scale-Up Activities)Validation*LaunchFilePAIFull DevelopmentEnd PointFiling and LaunchProcessOutputsDevelopment ActivitiesDevelopment ReportsPDIRTTPPTTSPIRPhase IIbTransfer Signoff AcceptanceAMTR(In-Process testing)Analytical Pre-TransferAnalytical
4、 Method TransferAMTRMicro Method TransferMDDSMMTRADDSPTRTimeline for ActivityTTS Technology Transfer StrategyTTPP Technology Transfer Project PlanPIR Product Introduction ReportPDIR Pharmaceutical Development Interim ReportReport Name AbbreviationsADDS-Analytical Development Documentation SetAMTR An
5、alytical Method Transfer ReportAMTR(In-Process Testing)Analytical Method Transfer Report for in-process testing transferPTR Product Transfer ReportMMTR Microbiological Method Transfer ReportMDDS Microbiological Development Documentation SetOngoing Activity(as required)*Validation may occur prior to
6、regulatory submission6分析方法的生命周期分析方法的生命周期(Life Cycle)方法的建立方法的建立方法的验证方法的验证方法的转移方法的转移71.分析方法在药品开发分析方法在药品开发过程中的应用过程中的应用8药品开发过程概要药品开发过程概要 药物发现药物发现(drug discovery/lead optimization)早期开发早期开发(early development)毒理毒理Toxicology 药代动力学药代动力学Pharmcokinetics 临床试验申请临床试验申请IND 临床研究临床研究(Clinical)I&II期临床试验期临床试验 Clinical
7、 phase I&II III期临床试验期临床试验 Clinical phase III 化学与生产控制化学与生产控制(CMC)化学开发化学开发 Chemical development 药品开发药品开发 Pharmaceutical development 分析开发分析开发 Analytical development 工艺放大工艺放大 Scale-up 输送技术开发输送技术开发 Delivery Development 技术转移技术转移 Technology Transfer 申报与审批申报与审批(Regulatory filings)生产及商业运作生产及商业运作(Manufacturin
8、g&commercialization)9药品开发中分析测试的作用药品开发中分析测试的作用 产品的安全性产品的安全性Product safety 制剂的生物利用性制剂的生物利用性 Dosage forms bioavailability 原料原料,中间体及产品规格的确定中间体及产品规格的确定 Spec setting for API,intermediates,and product 产品的有效期的确定产品的有效期的确定 Shelf-life of product 制剂配方的优化制剂配方的优化 Determining optimum formulation 杂质与降解物的定性杂质与降解物的定性
9、,定量和定量和“确认确认“ID,quantitation and“qualification”of impurities°radants 药物原料的晶体结构药物原料的晶体结构 Crystalline form determination 清洁工艺支持清洁工艺支持 Swab testing&cleaning validation 支持临床及临床前研究支持临床及临床前研究 Pre-clinical&clinical support(safety&efficacy)10CMC 中的主要分析方法及数据 Method validation(方法验证)Physical characterizatio
10、n of API&drug product(物理表征)In-process control(过程控制)Characterization of reference standards(标准物表征)Specification(规格)Evaluation of container/enclosure(包装材料评估)Drug product and API stability(产品及原料的稳定性)Reference to compendial testing methods and inactive(非活性成份的药典方法)Bioequivalence(生物等同性)Pharmaceutical deve
11、lopment report(药物开发报告)11分析方法及分析测试涉及多领域学科产品开发产品开发:剂型剂型包装包装分析测试分析测试临床试验支持临床试验支持过程开发过程开发/表征表征/控制控制稳定性稳定性/产品释放产品释放毒理毒理/药代动力学药代动力学法规申报支持法规申报支持12分析方法在药物发现阶段的作用 帮助确认新化学物种的结构 Confirmation of expected structure 初步的定量结果 Tentative content assay assignment 主要使用HPLC和LC/MS Mostly HPLC and LC/MS 不要求GMP No cGMP req
12、uirements13分析方法在PRE-IND阶段的作用 在PRE-IND阶段,研究和表征:毒理Toxocology profile 综合药理General pharmacology profile 临床前药理Preclinical pharmacology profile 化学和药剂学性质Some chemical&pharmaceutical property 上列数据将在IND/CTA申报中使用 生产和表征Pilot Batch(PB,100-300g)供PRE-IND使用 杂质和降解物确定identification for impurity°radants 稳定性Stabili
13、ty of NME for pre-formulation.溶剂中稳定性Solution stability:pH,ions,light,oxidants API稳定性API stability at 25/60 for provisional shelf life 方法HPLC for method,and profiling 物理表征X-ray,physical testing for characterization14分析方法在分析方法在PHASE I/II阶段的作用阶段的作用 PHASE I选择相对稳定剂型选择相对稳定剂型,对健康志愿人员临床研究对健康志愿人员临床研究(SAD,MAD
14、,etc.)安全性安全性Safety,容忍度容忍度tolerability,动力学动力学kinetics 分析方法要求分析方法要求定量方法定量方法初步的稳定性试验初步的稳定性试验IND方法认证方法认证支持过程放大支持过程放大,剂型开发剂型开发,等等15分析方法在分析方法在PHASE I/II阶段的作用阶段的作用 PHASE II 稳定性研究和释放规范稳定性研究和释放规范(release spec):API&DP稳定性指示稳定性指示纯度指示纯度指示确认主要的杂质和降解物确认主要的杂质和降解物如果没有标准物如果没有标准物,可使用可使用API面积面积%接近方法验证接近方法验证 配方精化配方精化 过程
15、放大过程放大16分析方法在分析方法在PHASE III阶段的作用阶段的作用 PHASE III 大规模多国多中心大规模多国多中心double-blind 临床试验临床试验 严格的方法开发和验证严格的方法开发和验证 耐用性耐用性,可转移性可转移性 最终确定最终确定:制剂配方制剂配方 方法方法 规格规格(规范规范)杂质和降解产物杂质和降解产物 检测检测:临床试验物品释放临床试验物品释放 正式稳定性正式稳定性 工艺过程放大及优化工艺过程放大及优化 清洁验证清洁验证17分析方法在申报与审批(Regulatory filings)阶段的作用 NDA/MAA申报申报Method transfer(方法转移
16、方法转移)Process validation(过程工艺验证过程工艺验证)Continued stability(继续进行的稳定性实验继续进行的稳定性实验)Continued clinical support(继续进行的临继续进行的临床试验支持床试验支持)Pre-approval inspection(PAI)(批准前检批准前检查查)18分析方法对剂型开发的支持分析方法对剂型开发的支持 决定最终剂型的影响因素决定最终剂型的影响因素:药物的治疗作用药物的治疗作用 Proposed indication of the drug 药物利用度药物利用度Bioavailability profile 用
17、药剂量用药剂量Drug potency 原料药的稳定性原料药的稳定性Stability of API,shelf-life 用药方便性与市场要求用药方便性与市场要求Patient convenience&marketing expectations 生产过程与成本的考虑生产过程与成本的考虑Manufacturing&cost consideration 释放要求释放要求Release characteristics(e.g.delayed release,etc)19常见剂型 Oral 口服剂型口服剂型(片剂片剂,口服液口服液,等等)Parenteral(IV,subcutaneous,etc
18、)注射剂注射剂 Inhalation 喷雾剂喷雾剂 Transdermal 透皮剂型透皮剂型 Topical(creams and ointments)表皮局部剂型表皮局部剂型20一些特殊剂型的分析方法会遇到很多技术挑战一些特殊剂型的分析方法会遇到很多技术挑战 Implant delivery(植入式药物输送植入式药物输送)Drug/device combinational drug delivery(药品药品/器械复合型药物输送器械复合型药物输送)Liposomal drug delivery(脂质体药物输送脂质体药物输送)21分析方法是剂型开发的基础分析方法是剂型开发的基础 API表征表征
19、Solubility(稳定性稳定性),crystal structure(晶体晶体结构结构),particle size(颗粒尺寸颗粒尺寸)制剂组份的兼容性制剂组份的兼容性 制剂的稳定性制剂的稳定性 制剂药释功能制剂药释功能溶解度溶解度,溶解速率溶解速率,等等 制剂工艺制剂工艺Uniformity,residual solvent from casting,etc(均匀性均匀性,残留溶剂等残留溶剂等)222.分析方法开发的基本问题分析方法开发的基本问题23分析方法的基本构成分析方法的基本构成 分析要求分析要求 ID(鉴别试验鉴别试验)Assay(含量测定含量测定)Impurity(杂质检查杂质
20、检查)Release Rate/Dissolution(功能检查功能检查)样品与样品制备样品与样品制备 API(原料药原料药)Excipient/functional ingredient/RS(辅料辅料/功能性辅料功能性辅料/残留料残留料)制剂制剂(Finished Product)Tablet(片剂片剂)Capsule(胶囊胶囊)Transdermal Patch(透皮贴片透皮贴片)IVInhale.分析仪器与操作参数分析仪器与操作参数(方法方法)HPLCGCUV.数据分析数据分析24分析要求分析要求Speed(速度速度)Resolution(解析度解析度)Cost(成本成本)Robust
21、ness(耐用耐用)25优先考虑优先考虑基本要求基本要求含量测定含量测定速度速度/解析能力解析能力1)与辅料分离与辅料分离 2)耐用性耐用性杂质杂质/降解物降解物解析能力解析能力/灵敏度灵敏度稳定性指示稳定性指示1)与辅料分离与辅料分离,杂质杂质/降解物分离降解物分离 2)杂质定杂质定量量(灵敏度灵敏度 0.1%)3)耐用性耐用性溶出度溶出度速度速度单峰定量单峰定量,耐用性耐用性26稳定性指示稳定性指示(Stability-Indicating)基于药品活性组分基于药品活性组分(AI)的结构特性，化学特性或生物特性的定量分析方的结构特性，化学特性或生物特性的定量分析方法，该方法能将活性组分（法
22、，该方法能将活性组分（AI）与降价组分（与降价组分（degradation product)区分开来，使活性组分能够被准确地确定。区分开来，使活性组分能够被准确地确定。(FDA Guideline for submitting documentation for the stability of human drugs and biologics)AI(活性组份活性组份):API(原料药原料药)Novel Excepients(全新辅料全新辅料)Functional Excepients(功能辅料功能辅料)Impurities Degradation Product(降阶产物降阶产物)Synt
23、hetic Impurities(合成杂质合成杂质)Residuals(残留物残留物)27方法案例方法案例:Fentanyl N H 2 Aniline purchased+N-Benzyl Piperidone purchased FC 1003 1155-56-2 Not Isolated Fentanyl HCl Precursor Synthesis:FC1003 N N H H N O Ti(O-iPr)4 NaBH 4 FC 1003 1155-56-2+1.Toluene reflux,18 hrs 2.MIBK 3.HCl/IPA FC 1002 5156-58-1 Fenta
24、nyl HCl Precursor Synthesis:FC1002 O O O N N H H N N H O.HCl 28方法案例方法案例:Fentanyl FC 1002 5156-58-1.HCl H 2,Pd on C,Methanol FC 1001 22353-81-4 Fentanyl HCl Synthesis:FC 1001 N N H O.HCl N N H O Preparation of Fentanyl HCl Recryst.from IPA Fentanyl HCl 1443-54-5 HCl in IPA Fentanyl Base 437-38-7 Not
25、isolated Na 2 CO 3,Acetone,Filter Phenethyl Bromide 103-63-9 B r+Fentanyl HCl 1443-54-5 N N H O H.HCl FC 1001 22353-81-4 N N H O.HCl.HCl N N H O N N H O.HCl 29方法案例方法案例:FentanylNNOHFC-1001NNHHImpurity AFentanylNNONNHImpurity BHNOPropionanilide30方法案例方法案例:Fentanyl31方法案例方法案例:Fentanyl Imp B 具有潜在致癌毒性，具有潜在
26、致癌毒性，FDA要求控制要求控制0.001%Incoming Material Control(进料控制进料控制)65%2 weeks60C/65%8 weeks50C/65%8 weeks40C/65%8 weeks39液体液体/胶体制剂强化方式胶体制剂强化方式Solutions/Suspensions/Creams Stressing Strategy(JNJ)Stressing CategoryExperimental ConditionMaximum Stressing DurationAcidOption 1:Formulation samples prepared at 2 pH
27、units below the marketed pH 50C*1 weekOption 2:0.01N 0.1 N HCl 50C*Add acid solution to sample,mix well and place in oven.Add up to 10%(v/v)for solutions and 10%(w/w)for suspensions/creams1 weekBaseOption 1:Formulation samples prepared at 2 pH units above the marketed pH 50C*1 weekOption 2:0.01N 0.1
28、 N NaOH 50C*Add base solution to sample,mix well and place in oven.Add up to 10%(v/v)for solutions and 10%(w/w)for suspensions/creams1 weekOxidativeEnriched Oxygen Atmosphere*/70 or 80C*2 weeksEnriched Oxygen Atmosphere*/60C8 weeksEnriched Oxygen Atmosphere*/50C8 weeksEnriched Oxygen Atmosphere*/40C
29、8 weeksPhotostability1 and 2 ICH Option 1 or 2NAThermal70 or 80C*2 weeks60C8 weeks50C8 weeks40C8 weeksThermal/HumidityNot Necessary40分析方法的正交性分析方法的正交性(Orthogonality)相互正交的分析方法相互正交的分析方法/技术是基于不同的分析技术是基于不同的分析/分离机理。混合物分离机理。混合物中具有不同性质的组分在相互正交的方法中的表现特征截然不同，中具有不同性质的组分在相互正交的方法中的表现特征截然不同，因此互补性地避免了在单一分析方法因此互补性地
30、避免了在单一分析方法/技术中得不到有效分析技术中得不到有效分析/分分离的误区。离的误区。正交分析技术正交分析技术 LC-UV LC-MS CE GC 正交分析方法正交分析方法 Reverse Phase,Normal Phase,IC,etc Reverse Phase:C18,Phenyl-,NH2-,PDA(不同波长不同波长)41正交方法正交方法/技术的应用技术的应用 应用：应用：API纯度纯度(API Purity)方法开发方法开发(Method Development)杂质剖析杂质剖析(Impurity Profiling)专属性验证专属性验证(Specificity Validati
31、on)稳定性实验稳定性实验(Stability Studies)要求要求 耐用性不重要耐用性不重要(Robustness is not a concern)效率和速度不重要效率和速度不重要(Efficiency&Speed is not a concern)不是一个日常方法不是一个日常方法(Not a routine method)42一个快速分析新方法一个快速分析新方法Fast Analysis for Skin Flux and Release Rate Determination in Transdermal Drug Delivery Systems Using NPS Based H
32、PLC ColumnJason Zhang,Richard Robertson and Steve FieldsALZA Corporation43Transdermal Systems-High Volume Sample Types(溶出度)Multiple Stability Conditions(多稳定性实验条件)Replicate Samples(重复样品)Multiple Timepoints(多时间点)50-200 Injections(50-200进样)Release Rate(Development&QC)TTS System44Transdermal Systems-Hig
33、h Volume Sample Types(透皮实验透皮实验)Multiple Formulations(多配方)Replicate Samples(重复样品)Multiple Timepoints(多时间点)100-1000 Injections(100-1000进样)TTS systemDrugSkinSkin Flux(Research)45What is NPS?(Non-Porous Silica)1.5 um diameter46NPS offers高添充密度高添充密度提高重复性提高重复性平稳的平稳的 van Deemter 曲线曲线47代表性实验参数代表性实验参数-方法方法:AL
34、ZA-33 D-TRANSTMNPS columnConventional HPLC columnColumn I.D.ODS-I standardMetachem Inertsil ODS3Diameter3.6x33mm150 x4.6mmparticle size1.5um5umFlow rate1mL/min2.5mL/minInj.Vol.1uL50uLTemperature50C50C48ALZA-33(含含 anti-irritant)024681012141618202224262830ConventionalNPSALZA-33anti-irritantmin.49透皮样品透
35、皮样品024681012141618202224262830ALZA-33matrixanti-irritantconventionalNPSSkin Flux Sample 6-850一个溶出度测定方法一个溶出度测定方法 by NPS00.511.522.530.37 min.minuteALZA-31151NPS 相对于 传统柱的优势(以一个典型的透皮实验为例(600 样品)020406080100120Analysis TimeMobile PhaseOrganic SolventConventionalNPS100hrs10hrs6.0L0.3L3.0L0.09L52方法验证方法验证
36、线性线性 0.9998 系统适用性系统适用性:保留时间保留时间 RSD0.08%峰面积峰面积 RSD0.19%拖尾因子拖尾因子1.7 0 13598960.0000.2400.610 12.20048.82097.640Area=-20.645e01+12.751e03*X1Coef of determination=.999808753样品制备样品制备(HPLC)基本要求基本要求:全部或准确定量部分全部或准确定量部分API 溶入溶剂中溶入溶剂中 可注射入可注射入 HPLC API 通常剂型通常剂型:片剂片剂 胶囊胶囊 注射剂注射剂 透皮透皮54透皮给药系统的结构透皮给药系统的结构释药层释药层
37、背衬层背衬层 药物储库与粘附层药物储库与粘附层(如如.Testoderm,Duragesic CII)55Trandermal 分析方法的几个问题 标签含量标签含量 vs.目标含量目标含量 样品的制备样品的制备 回收率的验证与溶解动力学实验回收率的验证与溶解动力学实验 IVIVC 分辩功能分辩功能(Discriminatory Power)基因毒性基因毒性Genotoxicity56分析样品的制备 目标提取药物目标提取药物,杂质杂质,辅料辅料 药物提取或溶出的策略药物提取或溶出的策略有选择性地有选择性地完全完全多相多相57选择性提取 有机溶剂有机溶剂 +水水 乙腈或甲醇乙腈或甲醇 聚合物骨架部
38、分分解聚合物骨架部分分解 要求进行充分的动力学研究要求进行充分的动力学研究 4 48 小时小时 搅拌搅拌 搅动搅动,震摇震摇,超声超声58完全提取完全提取 强的有机溶剂强的有机溶剂 THF 使聚合物完全溶解使聚合物完全溶解 非常快速非常快速 稀释可能会有问题稀释可能会有问题 相分离相分离 与与HPLC的兼容性的兼容性 可能会用到凝胶渗透可能会用到凝胶渗透-液相（液相（GPC-LC）连用柱）连用柱59多相提取多相提取 液液-液提取液提取 正己烷正己烷:ACN/H2O 体积测定的准确度和精密度是一个挑战体积测定的准确度和精密度是一个挑战 相关的问题相关的问题:药物药物,降解产物的分配系数降解产物的
39、分配系数 操作效率问题操作效率问题 固相提取固相提取 低压低压,低分辨率液相色谱柱低分辨率液相色谱柱 准确度准确度,精密度精密度,可重复性有挑战可重复性有挑战 操作效率问题操作效率问题603.分析方法的验证分析方法的验证61方法验证方法验证 FDA 对工业界的分析规程和方法验证指南草案对工业界的分析规程和方法验证指南草案:化学化学,生产生产,和控和控制文件制文件.2000年年8月月 药品评价与研究中心药品评价与研究中心(CDER)指南指南:递交方法验证的样品和分析递交方法验证的样品和分析数据的原则数据的原则.1987年年2月月 ICH Q2A:分析规程验证内容分析规程验证内容:定义和术语定义和
40、术语,国际协调协会国际协调协会.ICH Q2B:分析规程的验证分析规程的验证:方法学方法学,国际协调协会国际协调协会.ICH Q3A(R):新原料药中的杂质新原料药中的杂质,国际协调协会国际协调协会.ICH Q3B(R):新的药品中的杂质新的药品中的杂质,国际协调协会国际协调协会.ICH Q7A:药物活性成分的药物活性成分的GMP指南指南.ICH Q10:Pharmaceutical Quality System Global Analytical Network,Technical Guidance Document,Validation of Analytical Procedures G
41、lobal ChemPharm Development,Global SOPs.62Pharmaceutical Quality SystemInvestigational ProductsPharmaceuticalDevelopmentTechnologyTransferCommercialManufacturingProductDiscontinuationGMPManagement ResponsibilityKnowledge ManagementQuality Risk ManagementProcess Performance&Product Quality Monitoring
42、 SystemCorrective Action/Preventative Action(CAPA)SystemChange Management SystemManagement ReviewPQSelementsEnablers63不同阶段的方法验证不同阶段的方法验证 全球制药行业的当前实践全球制药行业的当前实践 IND 阶段阶段这些方法是用于临床试验用品的放行和稳定性测试这些方法是用于临床试验用品的放行和稳定性测试,通常通常在原料药和药物制剂最终的测定方法之前使用在原料药和药物制剂最终的测定方法之前使用.NDA 阶段阶段 这个阶段的测试方法是根据最终的合成路线和制剂制备这个阶段的测试方法
43、是根据最终的合成路线和制剂制备方法开发的，用于支持方法开发的，用于支持NDA/MAA的申报和商业原料药和的申报和商业原料药和药品的质量控制药品的质量控制.方法转移方法转移(Method Transfer)生产测试和连续改进生产测试和连续改进(Commercial Testing&Continued Improvement)64不同方法种类的方法验证不同方法种类的方法验证 常用方法的验证常用方法的验证 色谱方法的验证色谱方法的验证 溶出度溶出度,释药速率释药速率&功能性测试功能性测试 物理测试物理测试&湿化学测试湿化学测试 微生物检测微生物检测65不同测试类型的方法验证不同测试类型的方法验证 A
44、.鉴别试验鉴别试验 为了确保样品中被分析物的一致性为了确保样品中被分析物的一致性 B.DS和和DP样品中活性成分的检测样品中活性成分的检测-为了准确定量的为了准确定量的测定样品中含有的被分析物测定样品中含有的被分析物.这些方法包括含量分析这些方法包括含量分析(Assay)和含量均一性分析和含量均一性分析(Content Uniformity).C.杂质的定量检测杂质的定量检测-为了准确定量地测定样品中的杂为了准确定量地测定样品中的杂质水平质水平.D.杂质的限度检测杂质的限度检测-作为一个限度检测目的是准确地作为一个限度检测目的是准确地反映样品的纯度特性反映样品的纯度特性.限度检测还可以用于测定
45、安慰限度检测还可以用于测定安慰剂中是否含有活性药物成分剂中是否含有活性药物成分.66根据不同的测试类型目前所使用的分析测试实例根据不同的测试类型目前所使用的分析测试实例鉴别测试鉴别测试杂质和降解物的测定杂质和降解物的测定含量检测含量检测 定量定量限度限度-外观外观-IR-DSC-旋光性旋光性-熔点熔点/熔解曲线熔解曲线-HPLC,GC,CE-NMR-MS-AAS-干燥失重干燥失重-Coulometric 式式和和Karl-Fisher 式式水分测定水分测定-HPLC,GC,CE-透射透射-硫酸灰分硫酸灰分-重金属重金属-不溶物不溶物-色泽和澄明度色泽和澄明度-HPLC,GC,CE-滴定滴定-H
46、PLC,GC,CE 67方法验证特性方法验证特性 专属性(特异性)（Specificity)专属性是对抗可能存在的组分(如杂质,降解物等)干扰,准确可靠地测定被分析物的能力。专属性的含义：鉴别，纯度检查，含量准确测定 准确度(Accuracy)分析方法的准确度表示的是测定值与真实值或者参考值的接近程度.68方法验证特性 精密度精密度(Precision)分析方法的精密度表示的是指在指定的条件下同一类样品中不同的几份样品所得到的测定值之间的接近程度(分散程度).精密度可以分三种:可重复性(Repeatability)中间精密度(Intermediate Precision)再现性(Reprodu
47、cibility)69方法验证特性 可重复性可重复性 可重复性表示的是在相同的操作条件下每隔一小段时间的精密度.可重复性也叫批内精密度.系统可重复性系统可重复性系统的可重复性表示的是在相同的操作条件下每隔一小段时间时分析仪器的精密度,如.单份样品或参考制剂的多次分析时的精密度.分析方法可重复性分析方法可重复性分析方法的可重复性表示的是在相同的条件下，每隔一小段时间后由相同的分析人员测定的分析方法的精密度,如.多种样品制备方法的测试结果间的精密度.70方法验证特性 中间精密度中间精密度 中间精密度表示的是实验室内的变异性:不同日期,不同的分析人员,不同的设备等.再现性再现性 再现性表示的是实验室
48、之间的精密度(合作研究,通常用于方法的标准化).71方法验证特性 检测限度检测限度(DL)一个独立的分析方法的检测限指的是样品中被分析物的最低含量,这个只需要可以检测出来而不需要准确定量.定量限度定量限度(QL)一个独立的分析方法的定量限指的是在适当的精密度和准确度下可以定量测定的样品中的待测物的最低含量.定量限是样品混合物中低含量组分的定量参数,尤其适用于杂质和降解产物的定量.72方法验证特性 线性线性 线性是指分析方法得到测试结果的能力（在一定范围内）,测试结果应该与样品中被测定成分的浓度（含量）直接称正比.范围范围 分析方法的使用范围是样品中被分析物浓度（含量）的最大值和最小之间的间隔，
49、该范围内的准确度、精密度和线性的适用性水平应该已经过论证.73方法验证特性 稳健性（耐用性）稳健性（耐用性）稳健性是指分析方法不受一些小但是应该考虑的方法参数的变异性因素影响的能力，可以为正常的使用过程提供一些指示.溶液的稳定性溶液的稳定性 溶液的稳定性是测定目标分析物在所描述的条件下可以保持稳定的时间长度.过滤研究过滤研究 过滤研究考察的是过滤过程(如.结合目标分析物和过滤装置，以及污染物的提取等).这部分研究可以作为是准确性研究和专属性研究的一部分.74方法验证特性 系统适用性测试（系统适用性测试（System Suitability)已经提供了建议的系统适用性测试特征和限度,如果是可以适
50、用的，应该作为分析方法的组成部分.这可以在样品测试之前确保方法和仪器都可以按预期运行.方法比较方法比较/跨越性研究跨越性研究(Method Comparison/CrossOver Study)进行方法比较研究是为了证明不同分析方法之间是等价的.75IND/CTA方法验证分析性能特征分析性能特征鉴别测鉴别测试试杂质和降解产物测试杂质和降解产物测试分析测分析测试试 定量定量限度限度 特异性+准确度-1)-+精密度 -系统可重复性-+-+-分析可重复性-+-+-中间精密度-再现性-检测限(DL)-+-定量限(QL)-+-线性-+-+范围-+-+稳健性-溶解稳定性-+-+过滤研究-+-+系统适用性测
