1、第五章第五章 非线性药物动力学非线性药物动力学主要内容主要内容一、非线性药物动力学现象一、非线性药物动力学现象二、非线性药物动力学特点与识别二、非线性药物动力学特点与识别三、非线性药物动力学方程三、非线性药物动力学方程 四、血药浓度与时间的关系四、血药浓度与时间的关系五、参数的求算五、参数的求算 一、非线性药物动力学现象一、非线性药物动力学现象n线性动力学线性动力学血药浓度与剂量呈正比血药浓度与剂量呈正比 AUCAUC与剂量呈正比与剂量呈正比t1/2、k、V、CL与剂量无关与剂量无关n非线性动力学非线性动力学Dose-dependant PKDose-dependant PK动力学参数与剂量有
2、关动力学参数与剂量有关存在饱和现象存在饱和现象 AUCX0X0t1/2X0k注：图中实线表示非线性，虚线表示线性注：图中实线表示非线性，虚线表示线性线性药动学的基本假设线性药动学的基本假设v吸收速度为零级或一级速率过程吸收速度为零级或一级速率过程v与消除相比较，药物分布相很快完成与消除相比较，药物分布相很快完成v药物在体内消除为一级速率过程药物在体内消除为一级速率过程可能存在非线性药动学特征的体内过程可能存在非线性药动学特征的体内过程v与药物代谢有关的与药物代谢有关的可饱和可饱和的酶代谢过程；的酶代谢过程；v与药物吸收、排泄有关的与药物吸收、排泄有关的可饱和可饱和的载体转的载体转运过程；运过程
3、；v与药物分布有关的与药物分布有关的可饱和可饱和的血浆的血浆/组织蛋白组织蛋白结合过程；结合过程；v酶诱导酶诱导及及代谢产物抑制代谢产物抑制等其他特殊过程。等其他特殊过程。体内过程体内过程原原 因因吸收吸收可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱和的可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱和的肠或肝首过代谢肠或肝首过代谢分布分布可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入组织可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入组织的可饱和转运的可饱和转运肾排泄肾排泄主动分泌；主动重吸收；尿主动分泌；主动重吸收；尿pHpH的变化的变化胆汁排泄胆汁排泄胆汁分泌；肠肝循环胆汁分泌；肠肝循环肝代谢肝代
4、谢可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒；肝可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制作用血流的变化；代谢物的抑制作用可能存在非线性药动学特征的体内过程可能存在非线性药动学特征的体内过程v非线性动力学：非线性动力学：有些药物的体内过程，不有些药物的体内过程，不能用一级速度过程或线性过程表示，存在能用一级速度过程或线性过程表示，存在较明显的非线性过程，体内过程呈现与线较明显的非线性过程，体内过程呈现与线性动力学不同的药物动力学特征。称为。性动力学不同的药物动力学特征。称为。也称为剂量依赖药物动力学。也称为剂量依赖药物动力学。（一）特点：（一）特点：v药物消除为
5、非一级动力学，遵从米氏方程药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程v消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大一定程度时，半衰期急剧增大vAUCAUC和和C C 与剂量不成正比与剂量不成正比v动力学过程可能会受到合并用药的影响动力学过程可能会受到合并用药的影响v代谢物的组成比例受剂量的影响代谢物的组成比例受剂量的影响二、非线性药物动力学特点与识别二、非线性药物动力学特点与识别1101001000012345678910 11 12150160 80 40 20 10 5 2.51.25非线非线 性性线线 性性 ln C9 9 药代动力学特
6、征药代动力学特征 线性或非线性动力学的比较线性或非线性动力学的比较 线性线性 非线性非线性AUC AUC 与剂量呈直线关系与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加T T1/2 1/2 基本不变基本不变 大剂量时大剂量时,T,T1/21/2延长延长CmaxCmax 与剂量基本呈正比与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加模型模型 房室模型房室模型 非线性模型非线性模型动力学动力学 一级动力学一级动力学 零级动力学零级动力学C-TC-T图图 曲线曲线 直线直线lnClnC-T-T图图 直线直线 曲线曲线消除特点
7、消除特点 恒比消除恒比消除 恒量消除恒量消除浓度变化浓度变化 无关无关 高段非线性高段非线性,低段趋线性低段趋线性药物药物 多数药物多数药物 少数药物少数药物线性、非线性动力学的比较线性、非线性动力学的比较 线性线性 非线性非线性AUC AUC 与剂量呈直线关系与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加T T1/2 1/2 基本不变基本不变 大剂量时大剂量时,T,T1/21/2延长延长CmaxCmax 与剂量基本呈正比与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加模型模型 房室模型房室模型 非线性模型非线性模型动力
8、学动力学 一级动力学一级动力学 非线性动力学非线性动力学 先零级先零级,后一级后一级 浓度变化浓度变化 无关无关 高段非线性高段非线性,低段趋线性低段趋线性药物药物 多数药物多数药物 少数药物少数药物（二）识别：（二）识别：v静注高、中、低不同剂量，静注高、中、低不同剂量，lnlnC C-t t几条曲线平行为线性动几条曲线平行为线性动力学，反之为非线性动力学；力学，反之为非线性动力学；v以以(C C/X X0 0)-)-t t作图，若明显不重合，即为非线性动力学；作图，若明显不重合，即为非线性动力学；v以以AUCAUC分别除以相应的剂量，若比值明显不同，即为非线分别除以相应的剂量，若比值明显不
9、同，即为非线性动力学性动力学v比较不同剂量下比较不同剂量下t t1/21/2、k k、CLCL是否一致。是否一致。lnlnC Ct t高剂量高剂量低剂量低剂量mmddVCCtKC 为血药浓度在为血药浓度在t t时间的下降速率，表示消除时间的下降速率，表示消除速率的大小；速率的大小；V Vm m为药物在体内消除过程中理论上的最大消除为药物在体内消除过程中理论上的最大消除速率；速率；K Km m为为MichaelisMichaelis常数，是指消除速率为最大消除常数，是指消除速率为最大消除速率一半时的血药浓度，速率一半时的血药浓度，tCddmmd,d2VCKCt1.Michaelis-Menten
10、1.Michaelis-Menten方程方程三、非线性药物动力学方程三、非线性药物动力学方程mmddCCKVt时，mmmddVCKCCtK时，零级动力学零级动力学 一级动力学一级动力学-d-dC C/d/dt tC CK Km m2.Michaelis-Menten2.Michaelis-Menten方程的动力学特征方程的动力学特征 为零级速率过程为零级速率过程为一级速率过程为一级速率过程CCVKVCCt0mmm0ln0m0mmlnlnCCVCCtKK四、血药浓度与时间的关系四、血药浓度与时间的关系五、非线性动力学参数的求算五、非线性动力学参数的求算LineweaverLineweaver-B
11、urk-Burk方程式：方程式：mmm11KCtVCV中mmmCCKCtVV中中mm()CCtVKtC中Hanes-WoolfHanes-Woolf方程式：方程式：Eadie-HofsteeEadie-Hofstee方程式：方程式：（一）（一）K Km m及及V Vm m的求算：的求算：1.1.根据根据-d-dC C/d/dt t 求算求算以以平均速度平均速度代替瞬时消除速度，以代替瞬时消除速度，以平均血药浓度平均血药浓度代替瞬时浓度代替瞬时浓度Km及及Vm的估算的估算-举例举例C中(g/mL)-C/t(g/(mLh)-C/t/C中0.40.81.21.620.2.42.83.210.010.
12、410.811.211.60.4000.4440.4620.4720.4760.4800.4830.4850.4950.4950.4950.4960.4961.0000.5560.3850.2940.2380.2000.1720.1520.04950.04760.04590.04420.0427Km=0.1 C中(mol/ml)-C/t(mol/(mLmin)1/-C/t1/C中1611162126313641460.5001.6362.0622.2852.4232.5162.5832.5042.6732.7052.0000.6110.4840.4370.4120.3970.3370.3790
13、.3730.3691.0000.1660.0900.0620.0470.0380.0320.0270.0240.021Km=5 Km及及Vm的估算的估算-举例举例2.2.根据不同给药速度根据不同给药速度R R与与C Cssss计算计算mssmssVCRKCmssssmVCCKRmmssKRRVC以以C Cssss对对C Cssss/R R作图或回归，截距为作图或回归，截距为 K Km m，斜率为，斜率为以以R R对对R R/C Cssss回归，截距为回归，截距为 ，斜率为，斜率为 K Km mmVmV（2 2）直接计算：）直接计算：21m12ss1ss2RRKRRCCR R1 1和和R R2
14、2分别为给药速度分别为给药速度C Css1ss1和和C Css2ss2分别为对应的稳分别为对应的稳态血药浓度态血药浓度（1）K Km m求得后，代入原方程可求出求得后，代入原方程可求出 V Vm m当给药达到稳态时，药物的摄入速度等于消除速度。当给药达到稳态时，药物的摄入速度等于消除速度。1.1.清除率清除率CLCL （二）（二）其他动力学参数的求算其他动力学参数的求算mmmmddCldd(dd)ClXtCV CXtCtVVKCVVKC 当CKm时,CL与C成反比当KmC时,CL与C无关2.2.生物半衰期生物半衰期t t1/21/2m1 2m10.6932CKtV当当C CK Km m时时,t
15、 t1/21/2=C C/(2/(2V Vm m)当当K Km mC C时时,t t1/21/2=0.693=0.693K Km m/V Vm m3.3.药时曲线下面积药时曲线下面积AUCAUC2m000m12AUCdK CCC tV当当X X0 0/(2/(2V V)K Km m ，即剂量较大时，即剂量较大时，AUCAUC与剂与剂量的平方成正比。剂量的少量增加，会引起量的平方成正比。剂量的少量增加，会引起AUCAUC较大幅度增加。较大幅度增加。4.4.稳态血药浓度稳态血药浓度 m0ssm0K XCVX当增加剂量时，稳态血药浓度的升高幅度高于当增加剂量时，稳态血药浓度的升高幅度高于正比例的增加
16、程度。正比例的增加程度。注意：注意：非线性药物动力学对于临床用药安全性和有非线性药物动力学对于临床用药安全性和有效性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄效性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也会较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。药动学实验药动学实验v磺胺嘧啶注射液磺胺嘧啶注射液v鸡鸡v24小时取血样小时取血样v标准曲线、血浆样品处理、测定血药浓度、绘制药标准曲线、血浆样品处理、测定血药浓度、绘制药时曲线、数据处理和模型拟合时曲线、数据处理和模型拟合v5人一组，自由组合人一组，自由组合v分成两班进行实验，每班分成两班进行实验，每班10组，时间分别为组，时间分别为12月月14日下午到日下午到16日上午、日上午、16日下午到日下午到18日上午日上午
