1、质量风险管理与药品检查（优选）质量风险管理与药品检查（优选）质量风险管理与药品检查v 产品（药品）的质量维护贯穿整个产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期生命周期v 与药品质量相关的属性始终与与药品质量相关的属性始终与临床试验所用临床试验所用样品相一致样品相一致产品（药品）质量产品（药品）质量4药品生命周期中的风险管理药品生命周期中的风险管理研究研究临床前临床前 临床临床 上市上市质量质量ICH Q9安全安全有效有效 生产和销售生产和销售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止生命周期中止质量风险管理质量风险管理(QRM)定义定义在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控在整个产品生
2、命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。制、沟通和审核的系统过程。与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。以维护产品质量的过程。药品药品GMP（2010年修订）年修订）第四节第四节 质量风险管理质量风险管理v质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。审核的系统过程。v应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保应根据科学知识及经验对质量风险进行评估
3、，以保证产品质量。证产品质量。v质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。成的文件应与存在风险的级别相适应。质量风险管理质量风险管理(QRM)危害危害定义定义 对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。风险风险定义定义风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性危害的可能性可能性危害的可能性/频率。频率。严重性危害的后果的严重程度。严
4、重性危害的后果的严重程度。可能性可能性高高中中低低风险风险严重性严重性风险风险=可能性可能性 x 严重性严重性阶段阶段 1:风险要素风险要素阶段阶段 2:2:风险及可测性的相关性风险及可测性的相关性High riskLow detectabilityLow riskHigh detectability风险风险=可能性可能性 X R=P X S低可测性低可测性高风险高风险高可测性高可测性低风险低风险明显的，容易的发现失败原因明显的，容易的发现失败原因自觉型公司：符合药品GMP对于我们来讲是我们日常的生活方式。可能性、严重性、可测性(PSD)关键偏差应当被调查并且调查的过程和结论应以文件的形式记录
5、下来(典型的在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.(加拿大卫生部)(Health Canada)用数值范围表示高，中，低等级的风险常见问题质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。Aseptic filling process危害:可能无法确保无菌操作确定将会对高风险过程产生影响的所有系统危害可操作性分析(HAZOP)消毒剂验证&挑战性试验药品GMP（2010年修订）可能性、严重性、可测性可能性、严重性、可测性 (PSD)P 危害发生危害发生的概率的概率高高危害很可能发危害很可能发生生中中危害可能发生危害可能发生低低危害不太可能危害不太可能发生发生极极小小危害发生的可危害发生的可能性极
6、小能性极小S 危害影响的严重程度危害影响的严重程度严严重重后果严重后果严重非常重大的非常重大的 GMP违规违规可能对患者造成危害可能对患者造成危害中中等等后果严重程度中等后果严重程度中等严重严重GMP违规违规可能对患者造成不良影可能对患者造成不良影响响较较小小非严重后果非严重后果轻微轻微GMP违规违规对患者无不良影响对患者无不良影响D 可测性可测性 检测检测控制等级控制等级高高通过控制很可能检测通过控制很可能检测出危害或其影响。出危害或其影响。中中通过控制可能检测出通过控制可能检测出危害或其影响。危害或其影响。低低通过控制不太可能检通过控制不太可能检测出危害或其影响。测出危害或其影响。无无无适
7、当的检测控制手无适当的检测控制手段段质量风险管理程序质量风险管理程序启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险评估风险控制风险控制质量风险管理程序的输出质量风险管理程序的输出/结果结果风险回顾风险回顾风险管理工具风险管理工具风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价 Evaluation风险降低风险降低风险接受风险接受风险事件风险事件不可接受不可接受风险沟通风险沟通风险评估定义风险评估定义进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关
8、风险的分析和评估。风险的分析和评估。风险评估风险评估风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价 预估已确认预估已确认危害的风险危害的风险 系统的利用系统的利用信息确认潜在信息确认潜在的危害来源的危害来源 用定量或定性的方法，用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风的风险标准，以确定风险的级别。险的级别。风险评估风险评估风险控制风险控制风险降低风险降低风险接受风险接受 为降低危害发生为降低危害发生的可能性和严重性的可能性和严重性所采取的措施所采取的措施 接受风险接受风险的决定的决定风险控制：执行风险风险控制：执行风险管理决定的措施管理决定的措施风险控
9、制风险控制风险沟通风险沟通质量风险管理程序质量风险管理程序 决策者与其他相关方在风险决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。任意阶段进行交流。风险沟通风险沟通结合措施#2 和#2a影响评估(验证、稳定性)病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相当不错。轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是令人满意的进行最终压塞时还能保持轻微的真空；确认天平的称量范围和称重重量可能性危害的可能性/频率。(典型的在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.确定高风险和会对风险造成影响的系统在轧
10、盖的进口没有探测胶塞位置的装置；S 危害影响的严重程度系统的利用信息确认潜在的危害来源质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。西林瓶冻干后轧盖的风险评估反应型公司：符合规定很重要，所以每次出现问题的时候我们都做大量的工作。风险鉴定:对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度应有正式的偏差报告、调查和批准程序。(ICH Q10)风险回顾风险回顾风险事件风险事件 回顾并监控风险管理程序的输回顾并监控风险管理程序的输出出/结果。总结关于风险的新的结果。总结关于风险的新的认知及经验。认知及经验。风险回顾风险
11、回顾风险回顾风险回顾风险事件风险事件质量风险管理程序质量风险管理程序 应对风险管理程序的输出应对风险管理程序的输出/结果进结果进行回顾，总结新的认知和经验。行回顾，总结新的认知和经验。对产品过程控制对产品过程控制及变更控制等的及变更控制等的审核审核 对偏差等调查得对偏差等调查得出的根本原因；出的根本原因；召回等召回等 计划内计划内计划外计划外风险回顾风险回顾l 基本的风险管理促进方法（流程图、基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、检查表、过程映射、因果图、过程映射、因果图、鱼骨图）鱼骨图）l 故障模式与影响分析故障模式与影响分析(FMEA)l 故障模式、影响及严重性分析故障模式、影响及严重性
12、分析(FMECA)l 故障树分析故障树分析(FTA)l 危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点(HACCP)l 危害可操作性分析危害可操作性分析(HAZOP)l 初步危害分析初步危害分析(PHA)l 风险分级和过滤风险分级和过滤l 其他统计支持工具其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具风险管理工具风险管理工具20质量风险管理工具流程图质量风险管理工具流程图v用图表现一个过程用图表现一个过程v在选择步骤断开在选择步骤断开流程图流程图活动活动开始开始 判断判断结果结果活动活动活动活动NoYes21质量风险管理工具检查表质量风险管理工具检查表v 呈现有效信息、呈现有效信息、清晰的格式清晰的格式v
13、 可能完成一个可能完成一个简单的列表简单的列表检查表检查表 失控工艺调查失控工艺调查 常见问题常见问题是是 否否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是是 否否 是否不同的方法由不同人使用？是否不同的方法由不同人使用？是是 否否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是是 否否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是是 否否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是是 否否 工艺输入是否有变更？工艺输入是否有变更？是是 否否 是否人员疲劳影响工
14、艺？是否人员疲劳影响工艺？22质量风险管理工具过程图质量风险管理工具过程图配料配料终混终混 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣压片压片包装包装 整粒整粒混合混合 过筛过筛 过筛过筛Air空气空气Scale23v 片剂硬度因果片剂硬度因果关系图关系图 Alastair Coupe,Pfizer Inc.片子片子 硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉制粒制粒起始起始物料物料压片压片包衣包衣设施设施因素因素操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度 雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxy
15、lHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析分析方法 取样其它料斗e质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）定性风险优先等级定性风险优先等级风险类别风险类别等级等级/定义定义低低中中高高严重性严重性对于危害的影对于危害的影响低响低对于危害的影对于危害的影响中等响中等对于危害的影对于危害的影响严重响严重发生的可能性发生的可能性很少发生很少发生零星发生零星发生经常发生经常发生可发现性可发现性明显的，容易明显的，容易的发现失败原的发现失败原因因在控制下有可在控制下有可
16、能发现失败的能发现失败的原因原因几乎不容易发几乎不容易发现失败的原因现失败的原因决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。变更管理提出、评估、批准、执行及审核回顾变更的系统性方法。质量风险管理工具流程图S 危害影响的严重程度失控工艺调查关键偏差应当被调查并且结论应被记录;偏差与变更一样可能给制品带来风险。药品GMP（2010年修订）消毒剂验证&挑战性试验不频繁=每班少于一次 1 3变更控制的质量风险管理自觉型公司：符合药品GMP对于我们来讲是我们日常的生活方式。变更执行日期以及变更批准日期趋势分析与GMP观念的成熟度及其合规程度确认天平的称量范围和称重重量通过控制不太可能检测出危害或其
17、影响。前瞻型公司：我们积极应对自己存在的问题并积极采取措施。确定高风险和会对风险造成影响的系统轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是令人满意的关键偏差应当被调查并且结论应被记录;西林瓶冻干后轧盖的风险评估定量分级定量分级RPN风险优先数量等级判定风险优先数量等级判定危害危害:无法确保无菌操作无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险用数值范围表示高，中，低等级的风险测量范围测量范围1-10RPN 严重性严重性 x 发生的可能性发生的可能性 x 可测性可测性0-1000RPN范围范围RPN:风险优先数量等级判定风险优先数量等级判定v RPN:计算这条分装线的每个操作计算这
18、条分装线的每个操作v危害危害:可能无法确保无菌操作可能无法确保无菌操作测量范围测量范围1-10RPN 严重性严重性 x 发生的可能性发生的可能性 x 可测性可测性100RPN范围范围v危害性危害性:最高最高10分分=事件导致无法确保无菌操作因此其结果有事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响可能有对病人造成直接严重的影响v 发生的可能性发生的可能性:在在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞v 频繁频繁=每小时大于每小时大于1次次 8 10v 较小的频率较小的频率=每小时少于每小时少于1次次 4 7v 不频繁不频繁=每班少于一次每班少于一次 1
19、 3v可发现性可发现性:对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险降低风险v 对关键区域进行歇的人工检测对关键区域进行歇的人工检测 8 10v 对关键区域间歇的使用探头自动检测对关键区域间歇的使用探头自动检测 4 7v 对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测 1 3RPN:风险优先数量等级判定风险优先数量等级判定风险评估风险评估v 确定问题确定问题:准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据时常更新任何时候进行评估时所得的数据v 风险
20、鉴定风险鉴定:对于每个操作单元各组确定有可能造成非对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。终为高。v风险分析风险分析:严重性严重性,发生的（可能性）和可测性分配发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价风险评价(SEV,OCC,DEV 每栏分别用绿色，黄色和每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然)l 三个风险等级用于评价判定总体三个风险等级用于评价判定总体RP
21、R,并输入并输入 RPR 一栏中，一栏中，并决定是否接受风险并决定是否接受风险(不包含降不包含降低风险低风险)填写在填写在 risk accepted 一栏中一栏中可发现性可发现性低低(发现失败的机发现失败的机率高率高)中中高高(不太有可能的不太有可能的失败会发现失败会发现)发生的可能性发生的可能性高高中中高高高高中中中中高高高高低低低低中中中中风险评估模型基于风险评估模型基于.Ref工艺工艺步骤步骤/操作操作单元单元危害危害SEV原因原因/程序程序失败失败OCC现行的现行的控制控制DETRPR风险风险认可认可建议采取的建议采取的行动行动采取措采取措施后的施后的等级等级SEVOCCDETRPR
22、 危害性危害性 发生的可能性发生的可能性 可发现性可发现性 风险优先等级风险优先等级v 目的目的:由于预期到监管要求将有更改由于预期到监管要求将有更改(EU GMP 修订版修订版附件附件1 2008，在，在A级环境中进行西林瓶扎盖，级环境中进行西林瓶扎盖，2010年年3月强制执行。月强制执行。EU GMP revised Annex 1 2008,capping vials in Grade A,in force March 2010)对在非对在非A级环境中对冻干后的西林级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。按照工艺步骤进行风险评估按照工
23、艺步骤进行风险评估工艺流程图工艺流程图无菌灌装无菌灌装&胶塞压半胶塞压半塞塞 (A级级)西林瓶装载到托盘中西林瓶装载到托盘中 (A级级)冻干冻干胶塞清洗（硅化），胶塞清洗（硅化），灭菌灭菌西林瓶清洗，西林瓶清洗，灭菌灭菌胶塞，西林瓶和铝盖胶塞，西林瓶和铝盖的接收的接收来料质量单元来料质量单元铝盖存放和处理铝盖存放和处理 (非非 A级级)打开打开冻干机冻干机托盘转运托盘转运轧盖轧盖100%目检目检结束结束工艺描述工艺描述(1)(1)v 冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；进行最终压塞时还能保持轻微的真空；过滤空气；进行
24、最终压塞时还能保持轻微的真空；v 手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非A级的环境下转移到级的环境下转移到扎盖区；扎盖区；v 在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；v 轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况。多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况。工艺描述工艺描述(2)(2)v轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是令人满意的整性是令人满意的v 对
25、于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接收时进行和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接收时进行过确认过确认v 培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程v 西林瓶加塞和轧盖后要西林瓶加塞和轧盖后要100%进行物理外观检查进行物理外观检查Ref工艺步骤工艺步骤/操作单元操作单元危害危害SEV原因原因/程程序失败序失败OCC现行的现行的控制控制DETRPR风险风险认可认可建议采取的措施建议采取的措施采取措施后采取措施后的等级的等级SEVOCCDETRPR
26、1打开冻干柜打开冻干柜直到打开直到打开冻干柜没冻干柜没有任何明有任何明确的原因确的原因显示无菌显示无菌操作失败操作失败N/A2从冻干柜中从冻干柜中移走托盘，移走托盘，转移托盘至转移托盘至轧盖机轧盖机缺少无菌缺少无菌操作的保操作的保证证H胶塞挤出胶塞挤出或遗失或遗失M过程中胶过程中胶塞位置的塞位置的确认的控确认的控制程序制程序HH不认不认可可在轧盖的进料口加在轧盖的进料口加一个一个100%胶塞检胶塞检测装置测装置(这个将增减发现这个将增减发现的可能性因此降低的可能性因此降低了风险了风险)HMLM2a在在A级保护下转运级保护下转运(这个改变将会减这个改变将会减少发生的可能性因少发生的可能性因此从而
27、减低风险此从而减低风险)HLMM2b结合措施结合措施#2 和和#2aHLLLRef#工艺步骤工艺步骤危害危害危害性危害性原因原因/程序工艺程序工艺失败失败发生的可能性发生的可能性现行的控现行的控制制可发现性可发现性RPR3a使用轧盖机使用轧盖机对西林瓶进对西林瓶进行轧盖行轧盖缺乏无菌保证缺乏无菌保证工艺描述和流程图应当按照对工工艺描述和流程图应当按照对工艺原理的理解进行审核从而判艺原理的理解进行审核从而判定危害定危害Ref#工艺步骤工艺步骤危害危害严重性严重性原因原因/程序失败程序失败发生的可能性发生的可能性现行的控制现行的控制可发现性可发现性RPR3a轧盖使轧盖使用轧盖用轧盖机机缺乏无缺乏无
28、菌保证菌保证H(高高)在轧盖过程中胶塞在轧盖过程中胶塞挤走又处理挤走又处理.(起因起因:轧盖阶段胶轧盖阶段胶塞太高半压不够塞太高半压不够.)M(中中)设备设备&灌装密封灌装密封线设置程序线设置程序(起因起因)HHRef#SEV原因原因/程序程序失败失败OCC现行的现行的控制控制DETRPR风险认可风险认可建议采取的措施建议采取的措施采取措施后采取措施后的等级的等级SEVOCCDETRPR3aH在轧盖时胶在轧盖时胶塞被挤走塞被挤走.(典型的在典型的在轧盖步骤时轧盖步骤时胶塞半压不胶塞半压不到位，太高到位，太高了所造成了所造成.)M设备设备&灌装密灌装密封线封线 设设置程序置程序(原因识原因识别别
29、)HH无无(被挤出的胶塞可能被挤出的胶塞可能重新装置在轧盖过程重新装置在轧盖过程中中&因此使用现行的控因此使用现行的控制程序可能将不会被制程序可能将不会被发现发现)升级轧盖机的控制改进轧盖升级轧盖机的控制改进轧盖的控制程序控制抓紧力度和的控制程序控制抓紧力度和轧盖压力除去原因轧盖压力除去原因HLH M3b对真空进行检测对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性这是增加原因发现的可能性减少危害发生的风险减少危害发生的风险)HM L M参参考考编编号号#工工艺艺步步骤骤操操作作单单元元危危害害SEV危危害害性性原因原因/程序程序失败失败OOC发发生生的的可可能能行行现行现行的控的控制制DET可可发发
30、现现性性RPR风风险险认认可可建议采取的措施建议采取的措施采取措施采取措施后的等级后的等级SEVOCCDETRPR3c轧盖操作在轧盖操作在A级环境中进行操作级环境中进行操作(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低风险风险)H L H M3d结合采取的措施结合采取的措施#3,3a&3b(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因此这是进一步降低风险此这是进一步降低风险)H L L L确定高风险和会对风险造成影响的系统确定高风险和会对风险造成影响的系统v 运用运用PSD(可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中可能性
31、，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面须关注的高风险方面v 确定将会对高风险过程产生影响的所有系统确定将会对高风险过程产生影响的所有系统v 确定需要被检查的关键系统确定需要被检查的关键系统v 确定关键系统内的高风险步骤确定关键系统内的高风险步骤v 根据以上这些方面来准备检查清单计划（附件）根据以上这些方面来准备检查清单计划（附件）主要目标主要目标次要目标次要目标次要目标次要目标以主要目标和次要目标为基础进行检查以主要目标和次要目标为基础进行检查主要目标和次要目标主要目标和次要目标v 主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的高主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所
32、确定的高风险区域风险区域v 如无菌检测及围绕它的相关系统如无菌检测及围绕它的相关系统v 次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区v 如记录没有同步填写如记录没有同步填写v 设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等高风险高风险一般缺陷一般缺陷关键缺陷关键缺陷 中低风险中低风险一般缺陷一般缺陷主要目标主要目标次要目标次要目标基于质量风险管理的检查基于质量风险管理的检查系统的定义系统的定义:一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖所形成的一个复杂整体。所形成
33、的一个复杂整体。功能功能常见问题药品生命周期中的风险管理对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测 1 3明显的，容易的发现失败原因失控工艺调查风险等级高，中，低(H,M,L)决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。可能完成一个简单的列表不频繁=每班少于一次 1 3(不太有可能的失败会发现)预估已确认危害的风险质量风险管理(QRM)药品GMP（2010年修订）操作人员怎样使用天平的培训记录(WHO/PICs)(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)自觉型公司：符合药品GMP对于我们来讲是我们日常的生活方式。冻干机泄漏率经过验证；质量风险管理(QRM)例子 1:对于WFI的总微生物计数的
34、趋势分析例：无菌分装的一些相关系统和风险分级例：无菌分装的一些相关系统和风险分级无菌分装无菌分装洁净室消毒洁净室消毒QC 培训培训 HVAC 趋势分析趋势分析EMPWFI验证验证HHHHHHHLX确定子系统确定子系统 系统举例系统举例:洁净室的消毒洁净室的消毒 消毒剂的验证和挑战试验消毒剂的验证和挑战试验 消毒剂的相容性消毒剂的相容性 轮换使用消毒剂轮换使用消毒剂 消毒剂配制的消毒剂配制的SOPs 消毒剂高压灭菌消毒剂高压灭菌 消毒剂使用频率消毒剂使用频率 消毒剂的记录消毒剂的记录 消毒程序的培训消毒程序的培训 消毒剂供应商的评估消毒剂供应商的评估 监测环境监测监测环境监测例：确定无菌分装的子
35、系统例：确定无菌分装的子系统子系统子系统系统系统 Disinfectant ValidationX无菌无菌分装分装QC 培训培训 HVAC 趋势分析趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒洁净室消毒验证验证子系统子系统 风险等级高，中，低风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标首要检查目标消毒剂的验证和挑战试验消毒剂的验证和挑战试验H消毒剂的相容性消毒剂的相容性M轮换使用消毒剂轮换使用消毒剂H消毒剂配制的消毒剂配制的SOPsM消毒剂高压灭菌消毒剂高压灭菌L消毒剂使用频率消毒剂使用频率M消毒剂的记录消毒剂的记录M消毒程序的培训消毒程序的培训M消毒剂供应商的评估消毒剂供应商的评估M监测环
36、境监测监测环境监测H举例举例:洁净级别房间的消毒洁净级别房间的消毒子系统风险等级评定子系统风险等级评定例：无菌分装系统例：无菌分装系统系统和评级系统和评级 系统和风险评级系统和风险评级消毒剂验证消毒剂验证X无菌分装QC 培训培训 HVAC 趋势分析趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒洁净室消毒验证验证H应用质量风险管理的理念进行检查准备应用质量风险管理的理念进行检查准备风险风险PS-DAseptic filling processHVAC分装分装工艺工艺WFIQCQA系统系统子系统子系统元素元素l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低
37、 无菌分装系统无菌分装系统对子系统的元素进行分级对子系统的元素进行分级消毒剂验证消毒剂验证&挑战性试验挑战性试验 元素元素 风险分级风险分级(高高 H,中中M,低低L)检查计划检查计划中的中的检查重点检查重点确定可能污染洁净室的菌群确定可能污染洁净室的菌群M两种消毒剂的挑战性试验（轮换）两种消毒剂的挑战性试验（轮换）HSOPs/BPR 体现了真实的操作过体现了真实的操作过程程MSOPs/BPR体现了验证的程序体现了验证的程序MEMP 和趋势分析和趋势分析H消毒剂残留的年度评估消毒剂残留的年度评估L例用天平称量化学试剂例用天平称量化学试剂校验及有效期校验及有效期验证（确认）及有效期验证（确认）及
38、有效期使用前的确认使用前的确认用标准砝码确认砝码用标准砝码确认砝码合格合格天平使用记录天平使用记录操作人员怎样使用天平的培训记录操作人员怎样使用天平的培训记录确认天平的称量范围和称重重量确认天平的称量范围和称重重量天平使用操作和维护保养的天平使用操作和维护保养的SOP例子系统的元素例子系统的元素子系统的元素子系统的元素例其他系统例其他系统/子系统风险等级评定子系统风险等级评定子系统子系统 风险等级高，风险等级高，中，低中，低(H,M,L)首要检查首要检查目标目标校验及有效期校验及有效期H验证（确认）及有效期验证（确认）及有效期H使用前的确认和用标准砝码确认砝使用前的确认和用标准砝码确认砝码码合
39、格合格H天平使用记录天平使用记录M操作人员怎样使用天平的培训记操作人员怎样使用天平的培训记录录M确认天平的称量范围和称重重量确认天平的称量范围和称重重量M天平使用，称重和维护保养的天平使用，称重和维护保养的SOPH检查时应关注质量体系的有效性检查时应关注质量体系的有效性v趋势分析趋势分析v变更控制变更控制v偏差调查偏差调查对所有工艺和对所有工艺和分析参数的分析参数的100%汇编汇编 产品质量方面的总结产品质量方面的总结药品药品活性成分活性成分趋势分析的定义趋势分析的定义应运趋势分析的概念应运趋势分析的概念趋势分析趋势分析趋势分析图表趋势分析图表 平均值平均值纠偏限纠偏限纠偏限纠偏限 警戒限警戒
40、限警戒限警戒限+2-2+3-3数值范围数值范围标准标准标准标准不用采取行动不用采取行动调查并确定出根本原因调查并确定出根本原因带有问题嫌疑的产品带有问题嫌疑的产品 不合格产品不合格产品(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)消毒剂验证&挑战性试验自觉型公司：符合药品GMP对于我们来讲是我们日常的生活方式。可能性、严重性、可测性(PSD)例子 1:微生物计数进行最终压塞时还能保持轻微的真空；风险分析:严重性,发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价(SEV,OCC,DEV 每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然)铝盖存放和处理 (非
41、A级)通过此系统，有适当专业背景的有资质的代表对提议的或实际的可能影响到设施、系统、设备或工艺验证状态的变更进行审核。严重性危害的后果的严重程度。目的是确定保证和记录系统维持验证状态所需采取的措施。危害可操作性分析(HAZOP)RPN:计算这条分装线的每个操作主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的高风险区域进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。药品GMP（2010年修订）(典型的在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.质量风险管理(QRM)故障模式、影响及严重性分析(FMECA)Low detectabi
42、lity冻干机泄漏率经过验证；趋势分析中的限度趋势分析中的限度 内控限度内控限度纠偏限纠偏限趋势分析与趋势分析与GMP观念的成熟度及其合规程度观念的成熟度及其合规程度病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相当不错。病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相当不错。反应型公司：符合规定很重要，所以每次出现问题的时候我们反应型公司：符合规定很重要，所以每次出现问题的时候我们都做大量的工作。都做大量的工作。前瞻型公司：前瞻型公司：我们积极应对自己存在的问题并积极采取措施。我们积极应对自己存在的问题并积极采取措施。自觉型公司：符合药品自觉型公司：符合药品GMP对于我们来讲是我们日常的生活方对于我们来
43、讲是我们日常的生活方式。式。趋势分析和趋势分析和GMP观念与一致性的成熟度观念与一致性的成熟度自觉型公司自觉型公司前瞻型公司前瞻型公司反应型公司反应型公司病态型的公司病态型的公司平均值平均值纠偏限纠偏限纠偏限纠偏限 警戒限警戒限警戒限警戒限+2-2+3-3数值范围数值范围标准标准标准标准例子例子 1:对于对于WFI的总微生物计数的趋势分析的总微生物计数的趋势分析接受标接受标准准纠偏限纠偏限警戒限警戒限例子例子 1:1:微生物计数微生物计数v有两个用水点的结果达到了警戒限其他的用水点结果都在有两个用水点的结果达到了警戒限其他的用水点结果都在限度以内。限度以内。v可能造成该情况的原因是可能造成该情
44、况的原因是:v硅胶软管被污染了硅胶软管被污染了v取样出现问题取样出现问题.1.残余的微生物生长残余的微生物生长.药品生产企业药品生产企业验证验证产品实现产品实现(生产生产)技术转移技术转移产品开发产品开发建立并维护一种受控状态建立并维护一种受控状态如何保持如何保持?受控状态受控状态一致性一致性纠正措施和预防措施纠正措施和预防措施(CAPA)系统系统变更管理系统变更管理系统监控产品质量监控产品质量(年度产品回顾年度产品回顾APR)监控工艺性能监控工艺性能(趋势分析趋势分析)为什么要注意变更为什么要注意变更?v 变更可能会影响期望的受控状态。变更可能会影响期望的受控状态。可能影响产品有效性和安全性
45、。可能影响产品有效性和安全性。v 变更可能为制品带来风险变更可能为制品带来风险/对制品的风险也可能会给生命安对制品的风险也可能会给生命安全造成隐患。全造成隐患。变更的原因变更的原因变更变更改进改进内部引起的内部引起的法律规定法律规定目标目标成本成本有效性可有效性可利用性利用性陈旧过时陈旧过时CAPA(纠正纠正与预防措施与预防措施)定义定义v变更控制一个正式的系统。通过此系统，有适当专业背景变更控制一个正式的系统。通过此系统，有适当专业背景的有资质的代表对提议的或实际的可能影响到设施、系统的有资质的代表对提议的或实际的可能影响到设施、系统、设备或工艺验证状态的变更进行审核。目的是确定保证、设备或
46、工艺验证状态的变更进行审核。目的是确定保证和记录系统维持验证状态所需采取的措施。和记录系统维持验证状态所需采取的措施。(WHO/PICs)v变更控制是一项书面规程。说明了当药品生产、包装和检变更控制是一项书面规程。说明了当药品生产、包装和检测中涉及到对厂房设施、原材料、设备和工艺的变更，或测中涉及到对厂房设施、原材料、设备和工艺的变更，或出现其他任何可能对产品质量或支持系统产生影响的变更出现其他任何可能对产品质量或支持系统产生影响的变更时所应采取的行动和措施。时所应采取的行动和措施。(加拿大卫生部加拿大卫生部)(Health Canada)v变更管理提出、评估、批准、执行及审核回顾变更的系统变
47、更管理提出、评估、批准、执行及审核回顾变更的系统性方法。性方法。(ICH Q10)变更控制的质量风险管理变更控制的质量风险管理v 质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。v 提出的变更通常包括大量的资本开支和大型项目团队，提出的变更通常包括大量的资本开支和大型项目团队，而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。v 应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进行管理。应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进行管理。v 在变更控制提议被批准前，应明确该变更的潜在风险并在变更控制提议被批准前，应明确该变更的潜在
48、风险并确定管理这些风险的策略。确定管理这些风险的策略。评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受。过程中胶塞位置的确认的控制程序偏差与变更一样可能给制品带来风险。频繁=每小时大于1次 8 10冻干机泄漏率经过验证；应有正式的偏差报告、调查和批准程序。RPN:计算这条分装线的每个操作不频繁=每班少于一次 1 3说明了当药品生产、包装和检测中涉及到对厂房设施、原材料、设备和工艺的变更，或出现其他任何可能对产品质量或支持系统产生影响的变更时所应采取的行动和措施。风险等级高，中，低(H,M,L)S 危害影响的严重程度可能性、严重性、可测性(PSD)在轧盖的进料口加一个100%胶塞检测装置
49、质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；确定高风险和会对风险造成影响的系统变更控制的质量风险管理天平使用操作和维护保养的SOP变更执行日期以及变更批准日期变更的最终批准。变更许可变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项执行计划的活动事项确定执行提议的变更所应采取的措施。确定执行提议的变更所应采取的措施。评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受。批准开始进行变更批准开始进行变更定期回顾所有变更定期回顾所有变更 正式系统正式系统/书面规程书面规程(SOP)描述预审系统、变更提案、为
50、何变更描述预审系统、变更提案、为何变更组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？批准变更请求批准变更请求 确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性，并确认总体风险。确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性，并确认总体风险。在检查变更处理时应关注的方面在检查变更处理时应关注的方面v 影响评估影响评估(验证、稳定性验证、稳定性)v 评估变更可能产生的风险评估变更可能产生的风险v 降低风险所采取的措施，降低风险所采取的措施，v 负责审批负责审批
