1、何礼贤何礼贤 如何正确实施经验性抗生素治疗？如何正确实施经验性抗生素治疗？何时需要联合用药？何时需要联合用药？如何制定给药方案？如何制定给药方案？疗程怎样算合理？疗程怎样算合理？应对应对MDR如何评价和定位碳青霉如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？烯类抗生素？某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律 临床病情临床病情严重程度严重程度免疫状态免疫状态用药限制因素（肝、肾功能）用药限制因素（肝、肾功能）抗生素知识抗生素知识 当地耐药情况当地耐药情况 循征医学证据循征医学证据v 脓毒症低血压发生后第脓毒症低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：内接受有效
2、抗生素治疗者：存活率存活率 79.9%v 脓毒症低血压发生后接受有效抗生素每延误脓毒症低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治疗早期有效的抗生素治疗:6h黄金时间黄金时间 Crit Care Med 2006;34:15891596Mortality risktime两个评估：两个评估：1.病原体及其耐药性（流行病学、相关危险病原体及其耐药性（流行病学、相关危险因素）因素）2.病情严重程度病情严重程度两个参考两个参考1.指南指南2.所在医院、地方的资料所在医院、地方的资料 如何正确实施经验性抗生素治疗？如何正确实施经验性抗生素治疗？何时需要
3、联合用药？何时需要联合用药？如何制定给药方案？如何制定给药方案？疗程怎样算合理？疗程怎样算合理？应对应对MDR如何评价和定位碳青霉如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？烯类抗生素？联合抗生素治疗的适应症联合抗生素治疗的适应症 协同、相加作用协同、相加作用防止耐药性的產生防止耐药性的產生(?)多种細菌感染多种細菌感染严重感染症的经验性疗法严重感染症的经验性疗法 联合抗生素治疗可能的弊端联合抗生素治疗可能的弊端 增加耐药性增加耐药性增加毒性增加毒性拮抗作用拮抗作用增加花費增加花費 参加中心参加中心:美美、加、加28个个ICU.病例病例数数：740例疑例疑诊诊VAP患者患者.方法方法:美美罗罗培南培南1.
4、0q8h+环环丙丙0.4q12h Vs 美美罗罗培南培南1.0q8h 结结果果:d28 病死率病死率 RR 1.05;95%CI 0.78-1.42;P=0.74 住住ICU时间时间 住院住院总时间总时间 临临床和床和细细菌菌学学反反应应率率 NS 细细菌耐菌耐药药率率 艰难艰难梭菌出梭菌出现现率率 亚组亚组分析分析(铜绿铜绿,不不动动,MDR-GNB)细细菌菌清清除率除率 61.9%Vs 29.9%,P=0.05 临临床有效率床有效率 NS 结论结论:1.低危、低危、难难治性治性GNB:单药与联单药与联合治合治疗结疗结果相似果相似;2.高危高危、难难治性治性GNB:联联合治合治疗疗可以可以获
5、获得得较较好好细细菌菌学学和和临临床床疗疗效效.Weistein RA.2008 ICAAC/IDSA 敏感菌感染：单药敏感菌感染：单药 耐药菌感染：单药或联合耐药菌感染：单药或联合 MRSA：大多单药大多单药 ESBL：单药（碳青霉烯类）单药（碳青霉烯类）XDR：联合联合 NF-GNB：联合联合 CAP：争议（同时覆盖支原体争议（同时覆盖支原体/衣原衣原 体？）体？）HAP/VAP：联合（早发可以单药）联合（早发可以单药）01020304050601-7 Days8-14 Days 14 DaysDuration of therapyRisk of toxicity(%)如何正确实施经验性抗
6、生素治疗？如何正确实施经验性抗生素治疗？何时需要联合用药？何时需要联合用药？如何制定给药方案？如何制定给药方案？疗程怎样算合理？疗程怎样算合理？应对应对MDR如何评价和定位碳青如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？霉烯类抗生素？脓毒症改变脓毒症改变PKPK和和PDPD体外循环体外循环急性肾衰竭者，急性肾衰竭者，药物清除率改药物清除率改变，分布容积变，分布容积增加增加血浆药物浓血浆药物浓度度如果药物剂量不随之改变如果药物剂量不随之改变非最佳非最佳的治疗方案的治疗方案!非最佳的临床结局非最佳的临床结局毛细血管渗漏和毛细血管渗漏和/或或蛋白结合力改变蛋白结合力改变脓毒症脓毒症心输出量增加心输出量增加清除率
7、增加清除率增加表观分布容积增加表观分布容积增加低血浆药物浓度低血浆药物浓度器官功能正常器官功能正常表观分布容积不变表观分布容积不变正常的血浆浓度正常的血浆浓度终末期器官功能障碍终末期器官功能障碍（如肾脏、肝脏）（如肾脏、肝脏）清除率降低清除率降低高血浆药物浓度高血浆药物浓度 如何正确实施经验性抗生素治疗？如何正确实施经验性抗生素治疗？何时需要联合用药？何时需要联合用药？如何制定给药方案？如何制定给药方案？疗程怎样算合理？疗程怎样算合理？应对应对MDR如何评价和定位碳青霉如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？烯类抗生素？750 mg750 mg500 mg500 mg*Patients evaluab
8、le at 7-to 14-day posttherapy visitClinical success includes cured+improvedPatients(%)92.4n=19891.1n=19293.2n=10392.4n=92Dunbar LM,RG Wunderink,MP Habib et al Clin Infect Dis.2003;37:752-760.Microbiologic EradicationClinical Success10090080701020Clinically Evaluable PopulationsTennenberg AM,et al.Pr
9、esented at 99th American Thoracic Society International Conference,May 16-21,2003,Seattle,Washington.Abstract 2452.Characteristic750 mg(198)500 mg(192)Fever(symptoms)Fever(measured)Purulent sputumDyspnea67.4%49%41%35%54.6%36%31%28%P=.006P=.027P=.059P=.132轻中度轻中度CAP相同药物和相同剂量方案不同疗程的相同药物和相同剂量方案不同疗程的RCT研
10、究研究：*5项项（其中其中1项为双盲研究项为双盲研究），），共共913例（例（52510）;*药物和疗程设计分别是：头孢呋辛药物和疗程设计分别是：头孢呋辛7dVs 10d、头孢曲松、头孢曲松5dVs 10d、泰利霉素、泰利霉素5dVs 7d、阿莫西林、阿莫西林3d（静脉给药）（静脉给药）Vs 8d（静脉（静脉3d+口服口服5d）和吉米沙星）和吉米沙星5dVs 7d;*结果结果：短程治疗与长程治疗在临床治愈率、细菌清除率短程治疗与长程治疗在临床治愈率、细菌清除率、复发率、不良反应复发率、不良反应发生率和病死率等指标上发生率和病死率等指标上均无差异。均无差异。轻、中度轻、中度CAP不同药物、不同疗
11、程的不同药物、不同疗程的RCT研究研究：*主要是阿奇霉素短程治疗（主要是阿奇霉素短程治疗（3d、5d和高剂量和高剂量2克单剂治疗）与其他大环内酯克单剂治疗）与其他大环内酯类（红霉素、罗红霉素、克拉霉素）类（红霉素、罗红霉素、克拉霉素）10d（有（有1项为项为8d）和左氧氟沙星（）和左氧氟沙星（7d）的）的比较，计有比较，计有7项；另吉米沙星项；另吉米沙星7dVs 阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸10d和泰利霉素和泰利霉素5或或7d对克对克拉霉素拉霉素10d各各1项，合计项，合计9项共项共2361例。例。*结果结果：确认短程治疗与长程治疗确认短程治疗与长程治疗一样有效一样有效。Pinzone
12、MR,e Scientific World Journal,2014,.doi.org/10.1155/2014/759138Dimopoulos G。Drugs2008,68:18411854.Li JZ,Amer J Med2007,120:783790.VAP抗生素治疗：抗生素治疗：8d Vs 16d疗程疗效相似；疗程疗效相似；病死率病死率18.8 Vs 17.2；复发率；复发率28.9 Vs 26.0。但是，铜绿假单胞菌但是，铜绿假单胞菌等非发酵菌例外。等非发酵菌例外。JAMA 2003;290:2588疗程和累积存活率疗程和累积存活率01020304050600.00.20.40.6
13、0.81.015-day 8-day存活概率存活概率 复发患复发患MDRMDR菌的出现菌的出现支气管镜检查后天数支气管镜检查后天数42.1%62.3%020406080%“8-day”(n=197)“15-day”(n=204)p=0.038 需要参考需要参考 病原体病原体:如如MRSA、非发酵菌疗程、非发酵菌疗程2-3周周 病情严重程度和病程（急、慢性）病情严重程度和病程（急、慢性）宿主免疫状态宿主免疫状态 感染部位：心内膜炎、骨髓炎需要数月感染部位：心内膜炎、骨髓炎需要数月 为避免耐药，应尽可能缩短疗程为避免耐药，应尽可能缩短疗程Superinfection resistance 14 3
14、8 0.017MRSA 5 14Candida spp.8 14Pseudomonas aeruginosa 8 16VariableShort-course(Study)(%)Long course(Control)(%)p-valueSingh et al.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505511MRSA=methicillin-resistant Staphylococcus aureusAntibiotic therapy 如何正确实施经验性抗生素治疗？如何正确实施经验性抗生素治疗？何时需要联合用药？何时需要联合用药？如何制定给药方案？如何制定
15、给药方案？疗程怎样算合理？疗程怎样算合理？应对应对MDR如何评价和定位碳青霉如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？烯类抗生素？产产ESBL肠杆菌是院内感染的主要耐药菌肠杆菌是院内感染的主要耐药菌 G-菌是导致院内感染的主要致病菌是导致院内感染的主要致病菌，占菌，占71.6%G-菌菌以肠杆菌最为常见，其次为以肠杆菌最为常见，其次为不动杆菌属及铜绿假单胞菌不动杆菌属及铜绿假单胞菌数据来自数据来自2010年年CHINET耐药监测结果耐药监测结果我国耐药形式严峻，耐药我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出菌检出率高率高检出率检出率(%)产产ESBL大肠埃大肠埃希菌希菌产产ESBL肺炎克雷肺炎克雷伯菌属伯菌属不动杆
16、不动杆菌属菌属*铜绿假铜绿假单胞菌单胞菌*在在G-菌中的检出率菌中的检出率朱德妹等朱德妹等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329Extended-spectrum-lactamases in Gram Negative Bacteria需要关注：需要关注：a)misuse of carbapenems in uncomplicated cases will result in carbapenem resistance.b)uncomplicated infections like non-bacteremic urinary tract infectio
17、ns can be managed with a variety of antibiotics,depending on their susceptibility.c)among these carbapenems are the drugs of choice for serious infections with ESBL producers.Imipenem and meropenem are preferred in nosocomial infections,while etrapenam is preferred in community-acquired infections.R
18、awat D，J Glob Infect Dis.2010；2(3):263274.菌菌 种种 首首 选选 次次 选选 备备 注注产ESBLs肠 哌拉西林/他唑巴坦，头孢美唑，亚胺培南/西司他杆菌科细菌 头孢哌酮/舒巴坦,头孢米诺，汀、美罗培南、厄他培南 头孢西丁 帕尼培南/倍他 隆治疗有效；体 外敏感的环丙沙 星、头孢他啶、头孢吡肟临床可 能有效。人民卫生出版社，1912年12月。P.63MDR-GNB抗菌治疗抗菌治疗菌株株菌株株 首首 选选 备备 选选 说说 明明鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 多粘菌素多粘菌素+亚胺亚胺/美罗培南美罗培南 多粘菌素多粘菌素+利福平利福平 米诺环素米诺环素铜绿假单
19、胞菌铜绿假单胞菌 多粘菌素多粘菌素+碳青霉烯碳青霉烯 多粘菌素雾化吸入多粘菌素雾化吸入嗜麦芽嗜麦芽.单胞菌单胞菌 TMP-SMZ 替卡西林替卡西林-克拉维酸克拉维酸产产ESBL肠杆菌肠杆菌 碳青霉烯碳青霉烯 可用高剂量头孢吡圬可用高剂量头孢吡圬 尿路感染：尿路感染：磷民俗、磷民俗、呋呋 喃妥因喃妥因 产碳青霉烯霉产碳青霉烯霉 多粘菌素多粘菌素+碳青霉烯碳青霉烯 多粘菌素多粘菌素+利福平利福平GNB 热病（热病（43 rd-ed）2013产产ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类单药治疗肠杆菌感染：碳青霉烯类单药治疗碳青霉烯类治疗产碳青霉烯类治疗产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染肺炎克雷伯菌血流感染(菌血症
20、菌血症)患者患者14天死亡率最低天死亡率最低Paterson DL et al.Clin Infect Dis 2004;39:31-7.14天死亡率天死亡率(%)碳青霉烯类碳青霉烯类氟喹诺酮类氟喹诺酮类头孢菌素类头孢菌素类 内酰胺内酰胺/内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂(n=27)(n=11)(n=5)(n=4)2013年年CHINET:XDR-GNB分离率（分离率（%）年份年份 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌 2008 2.1 10.9 0.32009 1.7 17.0 1.82010 1.7 21.0 3.82011 1.8 21.2 2.3
21、2012 1.5 17.6 4.22013 2.0 14.6 2.3中国抗感染与化疗杂志2014,14（5）：365-374两药联合两药联合三药联合三药联合舒巴坦或其合剂为基础的联合舒巴坦或其合剂为基础的联合：（头孢哌酮（头孢哌酮/舒巴坦或氨苄西林舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦）舒巴坦）+替加环素替加环素 （头孢哌酮（头孢哌酮/舒巴坦或氨苄西林舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦）舒巴坦）+多西环素多西环素 舒巴坦舒巴坦+碳青霉烯类碳青霉烯类替加环素替加环素为基础的联合：为基础的联合：替加环素替加环素+（头孢哌酮（头孢哌酮/舒巴坦或氨苄西林舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦）舒巴坦）替加环素替加环素+碳青霉烯类碳青霉烯类
22、 替加环素替加环素+多粘菌素多粘菌素多粘菌素多粘菌素为基础的联合：为基础的联合：多粘菌素多粘菌素+碳青霉烯类碳青霉烯类 多粘菌素多粘菌素+替加环素替加环素 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦+替加环素替加环素+碳青霉烯类碳青霉烯类 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦+多西环素多西环素+碳青霉烯类碳青霉烯类 亚胺培南亚胺培南+利福平利福平+（多粘菌素或妥布霉素）（多粘菌素或妥布霉素）XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗方案推荐 （XDR-GNB感染诊治与防控专家共识 2014）XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐（XDR-GNB感染诊治与防控专家共识.2014）两药联合两药联合三药联合三药联合多粘菌素为基础的联
23、合：多粘菌素为基础的联合：多黏菌素多黏菌素+抗抗PA 内酰胺类内酰胺类 多粘菌素多粘菌素+环丙沙星环丙沙星 多粘菌素多粘菌素+磷霉素磷霉素抗抗PA内酰胺类为基础的联合：内酰胺类为基础的联合：抗抗PA内酰胺类内酰胺类+氨基糖苷类氨基糖苷类 抗抗PA内酰胺类内酰胺类+环丙沙星环丙沙星 抗抗PA内酰胺类内酰胺类+磷霉素磷霉素环丙沙星为基础的联合：环丙沙星为基础的联合：环丙沙星环丙沙星+抗抗PA内酰胺类内酰胺类 环丙沙星环丙沙星+氨基糖苷类氨基糖苷类双双内酰胺类联合：内酰胺类联合：头孢他啶头孢他啶+哌拉西林他唑哌拉西林他唑巴坦巴坦 头孢他啶头孢他啶+头孢哌酮舒巴头孢哌酮舒巴坦坦 氨曲南氨曲南+头孢他啶
24、头孢他啶 氨曲南氨曲南+哌拉西林他唑巴哌拉西林他唑巴坦坦多粘菌素多粘菌素+抗抗PA内酰胺类内酰胺类+环丙沙星环丙沙星多粘菌素多粘菌素+抗抗PA内酰胺类内酰胺类+磷霉素磷霉素多粘菌素静滴多粘菌素静滴+碳青霉烯类碳青霉烯类+多粘菌素雾化吸入多粘菌素雾化吸入l 对于以下情况，应该考虑使用碳青霉烯类对于以下情况，应该考虑使用碳青霉烯类晚发晚发HAP疑有多药耐药菌感染，包括产疑有多药耐药菌感染，包括产ESBL和和AmpC 菌菌近期曾经住院治疗近期曾经住院治疗居住在疗养院居住在疗养院近期使用过抗生素近期使用过抗生素具有感染多药耐药菌的危险因素具有感染多药耐药菌的危险因素以往抗生素治疗失败以往抗生素治疗失败
25、Marin H Kollef.Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia:The Role of the Carbapenems.Respiratory Care,2004,49(12):1530-1541预后预测因素预后预测因素肺炎重症度肺炎重症度因素因素轻症组轻症组（A组组）中中度组度组（B组组）重症重症组组（C组组）CTRXSBT/ABPCPAPM/BPTAZ/PIPCIPM/CSMEPMCFPMCLDMCAZCLDM或或CPFXSBT/ABPC替代药物替代药物：CTX替代药物替代药物：BIPM、DR
26、PM替代药物替代药物：CPR、CZOP替代药物替代药物：AZT、SBT/CPZ、PZFX、CLDMB组组AMKCPFX替代药物替代药物：PZFX、GM、TOB、ISP不符合不符合符合符合 3項項 2項項I （免疫缺陷免疫缺陷）：）：恶性肿瘤或免疫功能低下恶性肿瘤或免疫功能低下R（呼吸功能呼吸功能）：）：为保持为保持SpO290，应使，应使FiO235。O（意识状态意识状态）：）：意识水平的下降意识水平的下降A（年龄年龄）：）：男性大于男性大于70岁，女性大于岁，女性大于75岁岁D（脱水脱水）：）：少尿或脱水少尿或脱水CRP20 mg/dL胸部胸部X线阴影部分超过一侧肺的线阴影部分超过一侧肺的2
27、/3怀疑与绿脓菌相关时，怀疑与绿脓菌相关时，归于归于B组组3.特殊状态特殊状态免疫抑制机械通气吸入IDSA/ATS HAP治疗指南亚洲HAP治疗共识与 IDSA/ATS 指南不同，亚洲国家早发HAP即存在对抗菌药物不敏感的革兰阴性肠杆菌MRSA主要因为在VAP患者中更早检测出耐药菌株由此，经验性抗感染治疗时更细分出早发HAP/早发VAP晚发HAP/晚发VAP应更早的覆盖耐药菌株治疗Gastmeier P.AAC,2009;53(7):2714-18Gastmeier P.AAC,2009;53(7):2714-18结论：结论：结论：结论：ICU-HAPICU-HAP区分早发与晚发对于经验性抗菌
28、治疗不再有帮助。区分早发与晚发对于经验性抗菌治疗不再有帮助。从指南看碳青霉烯在经验性抗感染治疗中的地位抗感染指南中碳氢霉烯的地位抗感染指南中碳氢霉烯的地位 碳氢霉烯被广泛推荐！碳氢霉烯被广泛推荐！合理应用碳氢霉烯类药物合理应用碳氢霉烯类药物 关注碳霉烯耐药问题关注碳霉烯耐药问题！迄今未变！迄今未变！l碳青霉烯暴露：包括以下情况碳青霉烯暴露：包括以下情况 1.近近90天内使用过碳青霉烯天内使用过碳青霉烯 2.碳青霉烯治疗无效碳青霉烯治疗无效 3.碳青霉烯治疗有效而需要转换其他抗生碳青霉烯治疗有效而需要转换其他抗生 素治疗素治疗l碳青霉烯暴露后碳青霉烯暴露后GNB的主要特点的主要特点 1.肠杆菌科
29、细菌极少（除非耐药菌株）肠杆菌科细菌极少（除非耐药菌株）2.碳青霉烯耐药碳青霉烯耐药NF-GNB增加增加l经验性抗菌治疗选择：经验性抗菌治疗选择：-Lactam/-Lactamase单药或联合单药或联合l目标治疗：目标治疗：参考目标病原体和药敏参考目标病原体和药敏lXDR-P.a/A.c感染时碳青霉烯类仍然可以感染时碳青霉烯类仍然可以作为联合治疗药物作为联合治疗药物碳青霉烯耐药新形势下如何评价和碳青霉烯耐药新形势下如何评价和确当使用碳青霉烯类抗生素？确当使用碳青霉烯类抗生素？碳青霉烯对产碳青霉烯对产ESBL肠杆菌科细菌依然是最敏感的药物，治肠杆菌科细菌依然是最敏感的药物，治疗成功率最高。酶抑制
30、剂复方制剂仅可用于泌尿道或轻症产疗成功率最高。酶抑制剂复方制剂仅可用于泌尿道或轻症产ESBL菌感染。菌感染。耐碳青霉烯非发酵菌感染的治疗，按最新版耐碳青霉烯非发酵菌感染的治疗，按最新版“热病热病”指南多指南多数情况下推荐多粘菌素数情况下推荐多粘菌素+碳青霉烯（除外厄他培南）。治疗碳青霉烯（除外厄他培南）。治疗XDR鲍曼不动杆菌亦可应用替甲环素鲍曼不动杆菌亦可应用替甲环素/含舒巴坦制剂含舒巴坦制剂+碳青霉碳青霉烯。烯。按照按照PK/PD制订碳青霉烯给药方案，可以治疗中介和低水平制订碳青霉烯给药方案，可以治疗中介和低水平耐药株感染（耐药株感染（MIC16mg/l);美罗培南高度稳定，毒副作用少美罗培南高度稳定，毒副作用少，优于亚胺培南，优于亚胺培南-西司他汀，可以使用高剂量和持续滴注。西司他汀，可以使用高剂量和持续滴注。鉴于耐药问题，需要强调合理使用，掌握指征，合理、足够鉴于耐药问题，需要强调合理使用，掌握指征，合理、足够剂量剂量
