1、new药物设计药物设计药物（药物（Drugs):Chemicals that prevent disease or assistant in restoring health to diseased individuals.药物化学（药物化学（Medicinal chemistry）：）：Branch of science that provides these drugs either through discovery or through design.古代：古代：经验经验（神农尝百草）（神农尝百草）2个世纪前：个世纪前：天然产物改造天然产物改造上个世纪：上个世纪：化学合成化学合成当代药
2、物化学：当代药物化学：“多学科协同作战多学科协同作战”药物发展的历史概述19世纪前，对人体正常和反常机能的认识非常落后，不能提供理解药效最起码的基础知识；同时，将疾病和死亡看得神圣，用一种独裁式的教条来处理。临床实践往往服从权威，而忽略显而易见的事实两个荒唐的例子：1765年Lind发现金鸡纳树皮(cinchona bark)能治疗疟疾，并为此制定了一个治疗方案。但是，到1804年Johnson断言这一方案不安全，只能在退烧后使用；因此，他建议在疟疾发病的早期用大剂量的甘汞(氯化亚汞)治疗这一致命的方案被用了40年。所谓的制定“科学”治疗疾病的尝试在不断地进行着，但多数情况比纯经验的方案更糟。
3、Jame Gregory(1735-1821)提出了对抗疗法(allopathy)，他制定了一个方案，包括放血、催吐(让病人呕吐)、吃泻药，直到病症被压下去。许多病人死于对抗疗法。这种状抗一直维持到19世纪初，Hahnemann提出顺势疗法(homoeopathy):同类治疗同类(like cures like)以毒攻毒药物的活性可以通过稀释加强(activity can be enhanced by dilution)Hahnemann曾建议将药物稀释成1:1060，这显然式荒谬的，因为这样的药物浓度相当于在海王星大小的容器内只有一个药物分子。医用药物(Drug in Medicine)药物
4、是多年来治疗疾病的主要手段，相当长的一段时期内天然产物(主要是植物)在治疗 疾病中起主导作用，直到1920年，合成化合物用于治疗疾病现代制药工业开始。现在，天然产物依然是药物的主流，但多数药物还是合成药物。这些药物遵循着同样的药理学原理近年来，生物技术产品，如抗体、酶和一些调节蛋白(激素、生长因子等)正在成为治疗制剂的另一来源。尽管这些生物技术药物的生产方法不同于化学药物，但他们遵循着同样的药理学原理。基因和细胞疗法还处在“发展”阶段，他们将是药物研究的新领越。主导人工基因的设计、传输、控制基因导入细胞的原理不同于传统药物，遵循着新的药理学原理。这不是本课程的内容。许多世纪以来，人们化了很大的
5、精力从草药中寻找治疗疾病的药物。19世纪，由于分析和合成化学的发展，标志着药物研究的重大转变，一些生物碱被纯化，一些简单的有机分子，如乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid，阿司匹林)被合成。然而，真正现代药物的历史应从1930年代磺胺(sulfonamide)药物用于抗菌开始。今天，相当一部分疾病能用化学药物治愈或控制细菌和真菌感染、肺炎、肠胃炎和心血管疾病，一部分癌症和一些白血病。20世纪初，医生必须记住所有药的性能，今天没有人能记住所有药的特性，现有用于治疗疾病的药物大约有60008000种。药物发现的历史可以追寻到远古时期，公元前2100年，亚美尼亚人用黏土做成片剂治疗疾
6、病，他们用楔形文字写成了两栏型建议书。荷马时代的希腊，医生用藜芦(hellebore)和小扁豆肉的汤治疗疾病。医药之父希波克拉底(Hippocrates,约公元前460-约公元前370)用油和草药汤剂治疗疾病伽林(Galen,古希腊名医及有关医术的作家，解剖学家、内科医生。他的理论奠定了欧洲医学的基础直至文艺复兴时期)也用类似的方法治疗疾病。草药的药用性质和毒性逐渐被认识。普卢塔克(Plutarch,古希腊传记作家和哲学家。他写的 希腊罗马名人比较列传，曾被莎士比亚用在他的古罗马戏剧中)描述了马可.奥里利乌斯(Marcus Aurelius，罗马皇帝兼斯多葛派哲学家,121-180)的军队的士
7、兵吃了芜箐后全部死亡，芜箐含有乌头碱。13世纪，威尼斯培养了第一批药剂师。中世纪，人们根据发源于希腊、发展于阿拉伯的方法选取药材，并且开始在园林中种植草药。1635年，路易斯三世在他的医生的建议下，建立了专门种植草药的皇家植物园，进行药物的理论和实践研究。人们逐渐地掌握了比较精确的草药治疗方法，1882年法国出了一部药典，其中描述了52中草药的性质。西药发展的历程谈到西药发展的历程，不得不谈一谈谈到西药发展的历程，不得不谈一谈19世纪现代化学，特别是有机化学发展的历史世纪现代化学，特别是有机化学发展的历史拉瓦锡拉瓦锡(1743-1794,法国化学家法国化学家,氧发现者氧发现者)奠定了现代化学基
8、础，到奠定了现代化学基础，到19世纪化学获世纪化学获得了飞速发展，特别是分析化学和有机化学。得了飞速发展，特别是分析化学和有机化学。1845年年Kolbe合成了乙酸，合成了乙酸，1856年年Berthelot合成了甲烷，奠定了合成化学基础合成了甲烷，奠定了合成化学基础 生药学生药学(pharmacognosy)被生理化学代替目的不是从全世界大量的植物中寻找被生理化学代替目的不是从全世界大量的植物中寻找药剂，而是从特定的药用植物中发现活性成分，植物化学得到发展。药剂，而是从特定的药用植物中发现活性成分，植物化学得到发展。1803年，德国药剂师年，德国药剂师Friedrich Sertrner从鸦
9、片中提取获得了吗啡，这是第一个从鸦片中提取获得了吗啡，这是第一个获得的纯生物碱。获得的纯生物碱。1816年，法国药剂师年，法国药剂师Pierre Pelletier从从吐根树吐根树中提取获得吐根碱中提取获得吐根碱(emetine，用作用作催吐剂催吐剂,祛痰剂和杀阿米巴剂祛痰剂和杀阿米巴剂)。1819年年Pelletier与同事与同事Joseph Caventou合作，获得了纯的番木鳖碱合作，获得了纯的番木鳖碱(strychnine)、.咖啡因咖啡因(caffeine)、奎宁奎宁(quinine)；1820年他们又获得秋水仙碱年他们又获得秋水仙碱(colchicine)。1828年，获得了烟碱年
10、，获得了烟碱(nicotine)，1832年可待因年可待因(codeine,自鸦片中提取的碱质自鸦片中提取的碱质,用用以镇痛以镇痛,镇咳镇咳,催眠等催眠等)和阿托品和阿托品(atropine)。1875年，英国医师和植物学家年，英国医师和植物学家William Withering用毛地黄用毛地黄(foxglove)治疗浮肿，治疗浮肿，早在早在1799年年Ferriar发现毛地黄对心脏病有治疗作用；发现毛地黄对心脏病有治疗作用；Homolle和和Quevenne(1840)、Nativelle(1869)、Arnaud(1888)分别分离从毛地黄中分离分别分离从毛地黄中分离得到了糖苷。得到了糖苷
11、。1860年，年，Niemann分离获得了可卡因分离获得了可卡因(cocaine)，并发现能麻木他的舌头；并发现能麻木他的舌头；1879年年Von Arep发现发现 皮下注射可卡因有麻醉作用，皮下注射可卡因有麻醉作用，1884年年Hall将其用于拔牙麻将其用于拔牙麻醉；醉；1885年年Halstead用于研究神经阻滞作用。用于研究神经阻滞作用。古代，毒扁豆古代，毒扁豆(Calabar bean)被非洲人用于检验是否有罪如果吃了以后呕吐，被非洲人用于检验是否有罪如果吃了以后呕吐，就认为征兆消失，被审判者无罪。就认为征兆消失，被审判者无罪。1864年分离获得了毒扁豆碱。年分离获得了毒扁豆碱。187
12、5年，从年，从麦角蘑菇麦角蘑菇分离到麦角素分离到麦角素(ergotinine)。1888年，年，Bayer公司的制药部门上市了镇痛药乙酰对氨苯乙醚公司的制药部门上市了镇痛药乙酰对氨苯乙醚(非那西汀非那西汀)和第一和第一个安眠药索佛拿，个安眠药索佛拿，1899年上市了抗炎年上市了抗炎/镇痛药阿司匹林镇痛药阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸乙酰水杨酸)。1907年，年，Paul Ehrlich合成了撒尔佛散合成了撒尔佛散(salvarsan)，引入了化学治疗的概念。引入了化学治疗的概念。撒尔佛散是治疗梅毒的特效药，它使撒尔佛散是治疗梅毒的特效药，它使Ehrlich获得获得1908年诺贝尔医学奖。
13、年诺贝尔医学奖。Ehrlich(1854-1915)德国细菌学家，他是横跨德国细菌学家，他是横跨19世纪和世纪和20世纪最伟大的药学家之世纪最伟大的药学家之一，首次引入受体的概念，对化合物进行结构改造，开创了现代药物研究的新局一，首次引入受体的概念，对化合物进行结构改造，开创了现代药物研究的新局面。我们将还会介绍他关于受体的工作。在受体方面作出贡献的还有面。我们将还会介绍他关于受体的工作。在受体方面作出贡献的还有ernard(1813-1878,法国生理学家法国生理学家)、Pasteur(1822-1895,法国化学家法国化学家、细菌学、细菌学家家)、Koch(1843-1910,德国细菌学家
14、德国细菌学家,医学家医学家,结核菌、霍乱菌发现者结核菌、霍乱菌发现者,曾获曾获1905年诺贝尔生理学年诺贝尔生理学-医学奖医学奖)、Lister(1827-1912,英国外科学家英国外科学家,近代无菌手术近代无菌手术法的确立者法的确立者)。尽管发生了两次世界大战，制药工业依然发展蓬勃。尽管发生了两次世界大战，制药工业依然发展蓬勃。1889年在巴黎世界博览会年在巴黎世界博览会上，上，Basel制药公司展出了一系列药物：抗败血症药物、抗风湿药物、洋地黄和制药公司展出了一系列药物：抗败血症药物、抗风湿药物、洋地黄和生物碱。并且，国际上第一次在制药工业中建立类似大学和研究所的研究部门。生物碱。并且，国
15、际上第一次在制药工业中建立类似大学和研究所的研究部门。这种模式非常有效，主导了这种模式非常有效，主导了20世纪的药物研究。世纪的药物研究。19001934年，一系列药物上市：抗寄生虫药物、巴比妥酸年，一系列药物上市：抗寄生虫药物、巴比妥酸(安眠药安眠药)、有机汞、有机汞制剂制剂(利尿利尿)、高碘化合物、高碘化合物(X-光造影剂，用于诊断光造影剂，用于诊断)。同一时期，发现了一系列内源性物质同一时期，发现了一系列内源性物质(endogenous)：神经递质、维生素、胆固神经递质、维生素、胆固醇、激素，并对部分化合物进行了全合成。醇、激素，并对部分化合物进行了全合成。1933年，年，Mietzsc
16、h、Klarer、Domagk等发明了磺胺类抗菌药物，大大降低了感等发明了磺胺类抗菌药物，大大降低了感染疾病引起的死亡率，标志着药物研究一个新到代的开始。染疾病引起的死亡率，标志着药物研究一个新到代的开始。1940年代是抗生素时代，抗生素的发展超过了磺胺药物，典型的代表有青霉素年代是抗生素时代，抗生素的发展超过了磺胺药物，典型的代表有青霉素(penicillin)、四环素四环素(tetracycline)、链霉素链霉素(streptomycin)，结束了肺结核危害结束了肺结核危害人类的历史。在此期间，发明了人类的历史。在此期间，发明了20余种治疗心血管疾病、抗真菌感染和部分癌症、余种治疗心血管
17、疾病、抗真菌感染和部分癌症、抗炎药物。抗炎药物。1950年代是精神系统药物时代。年代是精神系统药物时代。1950年，发现了镇定剂氯丙嗪年，发现了镇定剂氯丙嗪(chlorpromazine)；1954年发现了安定药安宁年发现了安定药安宁(mepromazine，氨甲丙二酯氨甲丙二酯)；1960年，发现了另一类年，发现了另一类安定药利眠宁安定药利眠宁(chlordiazepoxide,甲氨二氮草甲氨二氮草)第一个苯并二氮第一个苯并二氮(benzodiazepine)类药物。类药物。1960年，还发现了两类抗抗抑郁病药单胺氧化酶年，还发现了两类抗抗抑郁病药单胺氧化酶(monoamine oxidas
18、e)抑制剂抑制剂和丙咪嗪，人们终于有了抗精神分裂症和抗抑郁有用药物。和丙咪嗪，人们终于有了抗精神分裂症和抗抑郁有用药物。19501960年代发展比较慢但激动人心的领域是心血管药物。年代发展比较慢但激动人心的领域是心血管药物。1952年发现了利年发现了利血平血平(reserpine)，1960年发现了降血压药甲基多巴年发现了降血压药甲基多巴(methyldopa)。1960年代末年代末70年代初是心血管药物的黄金时代年代初是心血管药物的黄金时代b b受体阻滞剂、钙拮抗剂、抗高血压药物相继受体阻滞剂、钙拮抗剂、抗高血压药物相继发现发现。可以治愈和控制的疾病霍乱霍乱(cholera)白喉白喉(dip
19、htheria)肺炎肺炎(pneumonia)丹毒丹毒(erysipelas)麻疹麻疹(measles)流行性脑脊髓膜炎流行性脑脊髓膜炎(meningococcal meningit)百日咳百日咳(pertussis)瘟疫瘟疫(plague)小儿麻痹症小儿麻痹症(poliomyelitis)风湿热风湿热(rheumatic fever)猩红热猩红热(scarlet fever)天花天花(smallpos)葡萄球菌败血病葡萄球菌败血病(staphylococcal septicaemia)亚急性细菌亚急性细菌心内膜炎心内膜炎(subacute bacterial endocarditis)肺结核
20、肺结核(tuberculosis)伤寒伤寒(typhoid fever)维生素缺乏维生素缺乏(vitamin deficiency)没有根本解决方案的疾病可以缓解的疾病哮喘哮喘(asthma)糖尿病糖尿病(diabete)心脏病心脏病(hert disease)精神分裂症精神分裂症(schizophrenia)梅毒和其他性病梅毒和其他性病(syphilis,venereal)艾滋病艾滋病(AIDS)老年性痴呆老年性痴呆(Alzheimers disease)关节炎关节炎(Arthritis)癌症癌症(cancer)硬化病硬化病(cirrhosis)感冒感冒(common cold)生殖疱疹性咽
21、峡炎生殖疱疹性咽峡炎(genital herps)亨廷登硬化症亨廷登硬化症(huntingdons sclerosis)流行性感冒流行性感冒(influenza)多样的硬化症多样的硬化症(multiple sclerosis)帕金森症帕金森症(parkinsons disease)肺部纤维化肺部纤维化(pulmonary fibrosis)老龄化问题老龄化问题(Senility,geriatrin)没有根本解决方案的疾病阿司匹林一个神奇药物的历史柳树(Willow)喜爱生长在潮湿的土壤里，其枝叶总是往地面长。人们发现，生活在柳树环境中到人不易发烧。1763年6月2日，英国牧师Edward St
22、one在伦敦皇家学会讲了计划：他考虑用柳树叶皮退烧。与会者觉得比较合理，当事有人用秘鲁的金鸡纳树皮泡茶退烧，而来树皮与金鸡纳树皮有同样的苦味。烙印(imprint)学说实际上金鸡纳树皮和柳树皮退不同的烧，金鸡纳树皮退的是疟疾引起的烧。当事人们分不清疟疾和一般的发烧。烙印(imprint)学说，人们推测柳树皮能治疗风湿病，原因是”柳树的枝具有柔性的伸展性”1829年药剂师 H Leroux(Vitry-le-Francois)从柳树中分离得到了水杨苷(salicin)，实际上是一种水杨酸糖，后来人们从绣线菊属的灌木的花中分离得到了同样的物质。Paenstecher(瑞士)、Cahour(法国)和
23、Procter(美国)将水杨苷转化为醛，再转化为水杨酸。1853年法国斯特拉斯堡的Gerhardt将水杨苷转化为乙酰水杨酸。1853年，一个小孩患关节风湿病，服用水杨酸钠后高烧和关节痛消失。1893年，Bayer公司的Felix Hoffman首次全合成了乙酰水杨酸，开始了大量生产乙酰水杨酸的历史。乙酰水杨酸给了一个商品名阿司匹林(aspirinAcetyl+Apirae(meadowsweet的拉丁名)。第二次世界大战后，Bayer公司失去了阿司匹林的拥有权。1983年，全世界生产了3万吨阿司匹林，制成了750亿片阿司匹林片剂。一个偶尔的发现，产生了一个神奇药物。有时药物的副作用也会导致好药
24、的发现，伟哥就是一个典型的例子。医药：全球经济发展的重要支柱产业全球经济发展的重要支柱产业2200亿美元亿美元1997年年3300亿美元亿美元2000年年6000亿美元亿美元2010年年世界医药市场的总销售额世界医药市场的总销售额从整体来说，我国的医药产业还缺乏自从整体来说，我国的医药产业还缺乏自己的知识产权，生产的药物品种多数属仿己的知识产权，生产的药物品种多数属仿制之列，产品附加值低，医药产业尚未拿制之列，产品附加值低，医药产业尚未拿到走向世界的到走向世界的“通行证通行证”，在国内外市场，在国内外市场的激烈竞争中，步履维艰。的激烈竞争中，步履维艰。我国医药产业面临严峻的形势和挑战年度年度药
25、品总数药品总数仿制药仿制药创新药创新药创新药创新药1990783763202.61991-951546336(二类二类)+1019(四类四类)412.6进口原料进口原料1994651995801996141低水平重复现象严重，低水平重复现象严重，1996年批准新药申请年批准新药申请307项，其中项，其中50%以上是重复品种改变剂型。同一品种多家申报，最多者达到以上是重复品种改变剂型。同一品种多家申报，最多者达到280家。家。另一方面，另一方面，“洋药洋药”大举涌入，挤占国大举涌入，挤占国产药品市场，控制了一部分民族医药工业。产药品市场，控制了一部分民族医药工业。年度年度药品进口额药品进口额(亿
26、美元亿美元)进口药品份额进口药品份额19931119945.51419957.52219968.923199740“如果政府不干预，中国的医药市场将在五年内完全被国际医药大公司操纵!”我国目前医药工业生产的药品大约我国目前医药工业生产的药品大约97%是仿制外国的是仿制外国的品种品种;中药出口额仅占国际中草药市场的中药出口额仅占国际中草药市场的3%左右左右;医药产业总体经济效益低下，难以承受国际竞争的强医药产业总体经济效益低下，难以承受国际竞争的强烈冲击。烈冲击。造成这种状况的一个关键原因，是缺少具有自主知识产造成这种状况的一个关键原因，是缺少具有自主知识产权的权的“重磅炸弹重磅炸弹”式的创新药
27、物（一般以年销售额大于式的创新药物（一般以年销售额大于5 5亿美元为标准）。亿美元为标准）。这种状况如不采取有力措施加以改变，势将威胁我国医药产业的生存和发展，最终影响到我国的经济安全和社会稳定!商品名一般名公司名适应症作用机理02年销售额(亿美元)LipitoratorvastatinPfizer降低胆固醇HMG-CoA抑制剂86ZocorsimvastatinMerck降低胆固醇HMG-CoA抑制剂62Losec/PrilosecomeprazoleAstraZeneca治疗溃疡质子泵抑制剂52ZyprezaolanzapineEli Lilley抗精神病神经系统受体拮抗剂40Norvas
28、camiodipinePfizer治疗高血压钙拮抗剂40Erypo/ProcritEpoetin-J&J(Amgen)红细胞生成素-人体赤蛋白38Ogastro/PrevacidLansoprazoleTAP Pharma治疗溃疡质子泵抑制剂36Seroxat/PaxilparoxetineGSK抗抑郁SSRI33CelebrexcelecoxibPfizer抗炎COX-2抑制剂31ZoloftsertralinePfizer抗抑郁SSRI29前10名药物销售总额447国际排行前十名药物 近期国外的权威机构根据国际药物的销售情况，对药物近期国外的权威机构根据国际药物的销售情况，对药物研发技术进
29、行了评估。发现从研发技术进行了评估。发现从1996年至今，美国年至今，美国FDA批批准上市的新药逐年下降，从准上市的新药逐年下降，从1996年的年的53个下降到个下降到2002年年的的17个。个。Fail early Strategy?!I I、新药从发现到上市的一般过程新药从发现到上市的一般过程(药物设计、定向合成、药物设计、定向合成、对收集的化合物、组合对收集的化合物、组合化学库天然产物化学库天然产物)筛选筛选初步生物活性评价初步生物活性评价先导化合物结构鉴定先导化合物结构鉴定结构类似物的合成结构类似物的合成生物活性评价生物活性评价体外代谢研究体外代谢研究CADDCADD研究研究先先导导化
30、化合合物物NNNR 1R 2From Hit to Lead(2 4 years)先先导导化化合合物物NNNR 1R 2第二、三轮第二、三轮活性评价活性评价制剂制剂稳定性稳定性研究研究代谢和药物代谢和药物动力学研究动力学研究毒理学毒理学研究：急性、研究：急性、亚急性毒性、亚急性毒性、生殖毒性等等。生殖毒性等等。新药新药研究研究档案档案建立建立Pre-clinic Study(13 years)I 期临床期临床II 期临床期临床III 期临床期临床慢性毒性慢性毒性研究研究注册注册备案备案新药新药管理管理Clinic Study(36 years)新药新药研究研究档案档案建立建立新药新药上市上市注
31、册后事务活动注册后事务活动（批准注册）（批准注册）Drug Development（23 years)注册注册备案备案新药新药管理管理我国几乎缺乏具有自主知识产权的药物靶标我国几乎缺乏具有自主知识产权的药物靶标发现并拥有药物新靶标是产生“重磅炸弹”式创新药物的源头候选物候选物化合物筛选 I 期试验 II 期试验 III 期试验 化合物化合物创新药物体系新药药物靶标药物靶标0 050005000100001000015000150002000020000250002500030000300001990199020002000201020102020202020302030Targets toda
32、yTargets todayTargets to comeTargets to comeDrugs todayDrugs todayDr u g s to comeDr u g s to comeTarget Proteins and DrugsNumber of Drugs:Steep Increase Expected 例如：例如：胃组胺胃组胺H2受体的发现受体的发现治疗胃溃疡特效药：治疗胃溃疡特效药：西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁，等等法莫替丁，等等多年名列世界药物多年名列世界药物销售额榜首，销售额榜首，1996年仅在美国销售额年仅在美国销售额就达就达18亿美元，亿美元，199
33、9年达年达30亿美元亿美元药物作用新靶标的研究药物作用新靶标的研究新的药物作用靶点一旦被发现，往往成为一系列新药发新的药物作用靶点一旦被发现，往往成为一系列新药发现的突破口。现的突破口。已知治疗性药物靶标的分类受体受体45%45%未知未知7%7%酶酶28%28%离子通道离子通道5%5%核受体核受体2%2%激素和分激素和分泌因子泌因子11%11%DNADNA2%2%Nature Biotechnology,2001人类基因组计划人类基因组计划Impact of“ome”and“omics”GenomeGenomicsStructural genomestructural genomicsProt
34、eomeProteomicsStructural proteomestructural proteomicsRNAomeRNAomicsMetabomeMetabomicsTranscriptomeTranscriptomicsChemogenomeChemogenomics UnknomeUnknomics分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组、蛋白质组基因组、蛋白质组组合化学和高通量筛选组合化学和高通量筛选计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计生物信息学与化学信息学生物信息学与化学信息学(数据库学数据库学)化学生物学化学生物学化合物化合物药物候选物药物候选物加速加速Gene Expr
35、ess Analysis Genome Viewing3-D Structure Predication or DeterminationProtein-Ligand Interaction AnalysisDatabase MiningDatabasesCNPDACD,MDDRSynthesis and IsolationMediChemNatural ProductsCombiChemMolecular BiologyStructural BiologyBioinformaticsChemoinformaticsDatabicsHits or LeadsHTSHigh Throughput
36、 Chemistry and Screening致病基因致病基因编码蛋白编码蛋白三维结构测定与预测三维结构测定与预测活性位点活性位点先导结构先导结构设计与优化设计与优化药物候选物药物候选物药药新新靶标确认靶标确认药物发展药物发展一系列化合物一系列化合物一个靶标一个靶标NNNR1R2一个化合物一个化合物一系列靶标蛋白一系列靶标蛋白nIBM 10亿美元 1000万亿次/每秒“蓝色基因”n专门用于深入研究蛋白质的结构和功能关系、寻找疾病的成因和可能的疗法、研制新药和阐明细菌及病毒的抗药性等。万亿次计算时代的分子生物医药 Opportunities in Molecular Biomedicine i
37、n the Era of Teraflop Computingn蛋白质与蛋白质和蛋白质与核酸的识别和组装plaque formation in Alzheimerstranscription factor functionn大系统，整个功能单元 membrane proteins,signal transduction,metabolic pathways,virus capsids;molecular basis of disease and drug action n长时间（微妙）模拟conformational transitions,protein folding,ion conduc
38、tion through channelsn结合量子力学和分子力学n培养计算生物学家Why Run Large Scale MD Simulations?Three different conformational states of nuclear receptor ligand-binding domains H12 pay a key effect by conformation change02000400060008000100005.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0321DCBA finger/thumb domain Mass Center Dis
39、tance(10-10 m)Time Step(in ps)Molecular Dynamic Study HIV-1 RT Conformational Motions Open/CloseAt the in silico laboratory,researchers use Computational Methods to evaluate Virtual libraries(databases)againstVirtual receptors(targets)Speeding up drug discoveryT.N.Doman,et al.,J.Med.Chem.,2002,45:22
40、13-21VS vs.HTSDoman et pared the performance of random high throughput screening(HTS)and molecular docking in searches for inhibitors of(protein tyrosine phosphatase 1B PTP1B)a target for type 2 diabetes.The result indicated that docking enriched the hit rate by 1,700-fold over random screening.Li e
41、l al.(Protherics Molecular Design Ltd.)demonstrated the high efficiency of docking in ranking hits by their DockCrunch project against estrogen receptor.WHY High Throughput Virtual Screening?有机化学发展一百多年来，人们合成和从天然动植物中提取有机化学发展一百多年来，人们合成和从天然动植物中提取的有机化合物约有的有机化合物约有1600多万个，其中进行过药物筛选的化合多万个，其中进行过药物筛选的化合物不超过物
42、不超过1%，从中发现了，从中发现了5000多个药物。多个药物。这这1600多万个化合多万个化合物是一个新药发现的丰富资源物是一个新药发现的丰富资源。但是如果针对不同的靶点筛。但是如果针对不同的靶点筛选所有的化合物，所花费的资金和时间是不可想象的。如果选所有的化合物，所花费的资金和时间是不可想象的。如果平均每个化合物收集平均每个化合物收集10mg样品花费样品花费200美元，收集美元，收集1600多万多万个样品需花费个样品需花费32亿亿美元；平均筛选一个化合物需花费美元；平均筛选一个化合物需花费1美元美元(最节约的高通量筛选最节约的高通量筛选)，筛选，筛选20个模型需要个模型需要3.2美元。高通量
43、美元。高通量筛选平均每天筛选筛选平均每天筛选10万个化合物，筛选万个化合物，筛选20个模型需个模型需10年时间年时间。只有大规模高通量虚拟筛选方法能解决这一问题。只有大规模高通量虚拟筛选方法能解决这一问题。16 MillionOrg.Mols.7000 Drugs500targets5000targets2030k Drugs?A Mine of Leads1%Why VS?结构测定结构测定药物设计药物设计有机合成有机合成药理研究药理研究1997199819992000新药发现新药发现结构生物学结构生物学Protein DataBank(PDB)Small MoleculeDatabasesA
44、FM-EGONWChemMolecular DynamicsNNNR1R2CombiBuildStructural genomics Bioinformatics ChemoinformaticsDatabaicsStructureONOOOOO3D-ModelONOOOOOStephania longaRegnoCAS#NameMol.Fmla.Melting PointBioactivityMol.WeightPlantSourceCategoryReferenceChNP0000281525-51-1LonganoneAlkaloidsC20H25NO6375.43oC161-162+8
45、6.5China Natural Products Database 98activating blood circulation dispelling purulence by diuresis,dispelling purulence.Major ActionTraditional Application Area(s)Dispel Wind-Dampness DuretiCalm the SpiritCharacter and Taste1.Lao,AN;Tang,ZJ;Xu,RS.Acta Pharmaceutica Sinica,1981,16:940 Ophioglossum pe
46、dunculosum Desv.一支箭 影响血糖Erigeron annuus(L.)Pers.一年蓬 影响血糖Panax ginseng C.A.Mey(root)人参 影响血糖Rehmannia glutinosa(Gaertn.)Libosch.干地黄 影响血糖Adhatoda vasica Ness大驳骨 影响血糖Codonopsis lanceolata Benth.et Hook.(root)山海螺 影响血糖Portulaca oleracea L.马齿苋 影响血糖Acanthopanax gracilistylus W.W.Smith/A.sessiliflorus(Rupr.e
47、t Maxim)Seem/A.senticosus (Rupr.et Maxim.)Harms/Acanthopanax verticillatus Hoo (skin of root)五加皮 影响血糖Arctium lappa L.(fruit)牛蒡子 影响血糖Catharanthus roseus(L.)G.Don.长春花 影响血糖Salvia miltiorrhiza Bge.(root)丹参 影响血糖Polygonatum odoratum(Mill.)Druce var.pluriflorum(Miq.)Ohwi (root stem)玉竹 影响血糖Zea mays L.(flowe
48、r post)玉米须 影响血糖Lycoris radiata(LHer.)Herb.(scale stem)石蒜 影响血糖Solanum nigrum L.龙葵 影响血糖Atractylodes macrocephala Koidz(root and stem)白术 影响血糖Ficus religiosa L.印度菩提树皮影响血糖Scrophularia ningpoensis Hemsl.玄参 影响血糖Lycium chinense Mill.地骨皮 影响血糖Lathyrus palustris L.var.linearifolius Ser竹叶马豆影响血糖Equisetum arvense
49、 L.问荆 影响血糖Ophiopogon jaqonicus Ker-Gawl.麦门冬 影响血糖Atractylodes lancea苍术 影响血糖Paeonia lactiflora Pall.赤芍药 影响血糖降糖药物降糖药物CNPDTCM of Anti-diabetesPDBCNPDP1P2P3.PnK11K12K13.P1nK21K22K23.P2n.Km1Km2Km3.PmnC1C2.CmP1P2P3.PnK11K12K13.P1nK21K22K23.P2n.Km1Km2Km3.PmnC1C2.Cm虚拟筛选虚拟筛选实验验证实验验证基因基因小分子小分子 K11K12K13.P1nK21
50、K22K23.P2n.Km1Km2Km3.PmnC1C2.CmP1P2P3.Pn中草药有效成分筛选新模式中草药有效成分筛选新模式配体配体“垂钓垂钓”技术建立技术建立中草药有效成分传统获得方法中草药有效成分传统获得方法分离分离纯化纯化筛选筛选鉴定鉴定造成大量造成大量浪费，从浪费，从总体上说，总体上说，效率低下效率低下。PPAR Raw IsolationLigand Fishing SystemLigand-receptors complexesBufferdissociationLC-MSCNPD,Ligand Identification4 4 KinMKinM图 一：利 用 圆 二 色 谱
