1、第六讲抗菌药物的临床药理学优选第六讲抗菌药物的临床药理学抗菌药物、病原微生物及机体间相互关系抗菌药物、病原微生物及机体间相互关系抗菌药物抗菌药物机体机体病原微生物病原微生物组织储备组织储备游离游离 结合结合血液血液游离游离 结合结合肝肝药物代谢药物代谢肾肾药物原形、药物原形、代谢物代谢物作用部位作用部位游离游离 结合结合 受体受体药物药物口服口服 肌注肌注 静注静注药物的体内过程药物的体内过程不同剂量及途径给药后药时曲线不同剂量及途径给药后药时曲线Time After Drug AdministrationTime After Drug AdministrationHoursHours0 01
2、 12 23 34 45 56 67 78 89 910100 02 23 34 45 56 67 78 89 91010drug Serum Concentrationdrug Serum Concentration(g/ml)(g/ml)Time to PeakConcentrationMaximum Serum Drug ConcentrationPeak of Serum ConcentrationPeak of Serum ConcentrationMIC中毒浓度中毒浓度房室模型简图房室模型简图中央室中央室周边室周边室一房室一房室K K1212K K2121K10K Kelel二房室
3、二房室药物药物 血中药物浓度的动态变化血中药物浓度的动态变化 CT 曲曲线线IV-1室室NV-2室室NV-1室室IV-2室室8第二节第二节 抗菌药物的体内过程特抗菌药物的体内过程特点点氟沙星复方新诺明，克拉霉素，阿奇霉素急性支气管炎多为呼吸道病毒引起，且为自限性，避免常规使用抗菌素。drug Serum Concentration(g/ml)甲氧西林敏感耐青霉素酶青霉素苯唑西林，四代头孢，复方新 诺明，克林霉素、内酰胺类复方制剂TMP 12大环内酯类、林可霉素、利福平等肾排泄少，尿中亦可达有效浓度氨基糖苷类给药方案优化药物在体内分布房室的大小，表观分布容积因此，每日1次给药有潜在的降低与其肾毒
4、性和耳毒性。头孢菌素治疗肠杆菌菌血症20%以上无效药物自体内消除半量所需时间淋球菌合并泌尿生殖道沙眼衣原体感染可透过血胎盘屏障，有损胎儿的药物避免妊娠期应用红颈综合征（组织胺介导皮疹，上部躯干潮红、喘鸣、低血压）本病特点是长期咳脓痰、痰中持续存在微生物。根据感染部位的可能病原体、患者信息（以往治疗情况、工作环境、旅游经历、饲养宠物等）、当地抗生素耐药情况选择经验抗感染治疗方案。特治星治疗假单孢菌感染效果不佳。主要药动学参数主要药动学参数药时曲线、药时曲线下面积药时曲线、药时曲线下面积(AUC)药时曲线反映药物进入人体后其浓度随时间而变药时曲线反映药物进入人体后其浓度随时间而变迁的情况，曲线下面
5、积即称药时曲线下面积迁的情况，曲线下面积即称药时曲线下面积生物半衰期生物半衰期(T1/2)药物自体内消除半量所需时间药物自体内消除半量所需时间 吸收半衰期吸收半衰期(T1/2ka)分布半衰期分布半衰期(T1/2)消除半衰期消除半衰期(T1/2ke、T1/2)分布容积分布容积(Vd)药物在体内分布房室的大小，表观分布容积药物在体内分布房室的大小，表观分布容积清除率清除率(CL)药物经肾、肝、肺和皮肤等各种途径自体内清药物经肾、肝、肺和皮肤等各种途径自体内清除的速率，总体清除率除的速率，总体清除率(CLtotal)和肾清除率和肾清除率(CLrenal)主要药动学参数主要药动学参数主要药动学参数主要
6、药动学参数血管外给药血管外给药Cmax吸收过程中的最大浓度，反映制剂疗吸收过程中的最大浓度，反映制剂疗效和毒性水平。效和毒性水平。TmaxCmax时的时间，反映药物的吸收速时的时间，反映药物的吸收速度度AUC 评价药物的吸收程度；评价药物的吸收程度；生物利用度药物吸收进入血液循环的程度生物利用度药物吸收进入血液循环的程度和速率，评价药物制剂质量的重要指标和速率，评价药物制剂质量的重要指标I I期临床试验期临床试验新药临床评价新药临床评价药动学参数药动学参数感染病种类感染病种类病原菌病原菌制订合理的给药方案制订合理的给药方案血管外生物血管外生物利用度测定利用度测定筛选新药的品种或制剂筛选新药的品
7、种或制剂药动学在抗菌药物应用中的意义药动学在抗菌药物应用中的意义吸收给药量吸收给药量80809090以上以上氯霉素、氯霉素、克林霉素、克林霉素、头孢氨苄、头孢氨苄、头孢拉定、头孢拉定、阿阿莫西林、莫西林、多西环素、多西环素、利福平、利福平、异烟肼、甲硝唑、氟异烟肼、甲硝唑、氟胞嘧啶、胞嘧啶、SMZco、氧氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、左旋氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、加替沙星、左旋氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、加替沙星、吉米沙星、金刚烷胺、扎西他滨、司他夫定吉米沙星、金刚烷胺、扎西他滨、司他夫定、拉米、拉米夫定夫定 吸收过程吸收过程吸收给药量吸收给药量3030606
8、0以上以上氨苄西林、四环素等、红霉素、林氨苄西林、四环素等、红霉素、林可霉素、磷霉素钙、诺氟沙星、环可霉素、磷霉素钙、诺氟沙星、环丙沙星丙沙星吸收过程吸收过程吸收甚少或不吸收吸收甚少或不吸收0.5%3%头孢类（大多品种头孢类（大多品种,为什么？）为什么？）氨基糖苷类，为什么？氨基糖苷类，为什么？万古霉素，为什么？万古霉素，为什么？多粘菌素类，为什么？多粘菌素类，为什么？两性霉素两性霉素 B B，为什么？为什么？吸收过程吸收过程亚胺培能或美罗培能氨基苷类，环丙沙星，氨苄西林舒巴坦，多粘菌素，或替加环素其杀菌效应及其后效应与其血浓度峰值有关，只需1/4时间在MIC以上疗效最佳，故无需在任何时间都使
9、其血浓度保持在MIC以上；克林霉素有潜在致死性抗生素相关难辨梭菌性结肠炎副作用单纯、复杂尿感选用不同药物，尿pH影响抗菌活性，肾功能减退者需调整剂量（主要经肾排泄者）AUC 评价药物的吸收程度；对外科、妇产科可能存在腹腔污染病例选用甲硝唑抗脆弱类杆菌（最常见结肠来源微生物）具有优势两性霉素 B，为什么？药动学在抗菌药物应用中的意义应用毒性较大抗菌药物时，应尽可能TDM可透过血胎盘屏障，有损胎儿的药物避免妊娠期应用耐甲氧西林万古霉素（庆大霉素或利福平），复方新诺明，多四0ug/ml）:万古霉素+利福平生物利用度药物吸收进入血液循环的程度和速率，评价药物制剂质量的重要指标二、上呼吸道感染的药物治疗
10、原则5）是否已经产生耐药性。粪肠球菌（Enterococcus faecalis一般比屎肠球菌耐药少）不典型菌（分支杆菌、军团菌、衣原体）代头孢 头孢噻肟、头孢曲松（G+G）最易与其他药物起相互反应茶碱、地高辛、阿司咪唑、麦角胺等不同剂量及途径给药后药时曲线 中、轻度感染中、轻度感染细菌敏感且易吸收药物细菌敏感且易吸收药物 危重感染危重感染静滴或静注静滴或静注 吸收差，生物利用度低吸收差，生物利用度低肺部感染肺部感染上尿路感染上尿路感染如林可霉素、磷霉素钙盐、诺如林可霉素、磷霉素钙盐、诺氟沙星氟沙星选用口服抗菌药物时注意事项选用口服抗菌药物时注意事项分布特点分布特点 肝、肾、肺等肝、肾、肺等血
11、供丰富组织血供丰富组织 脑、骨、前列腺脑、骨、前列腺脑脊液、痰液等脑脊液、痰液等药物浓度药物浓度高高药物浓度药物浓度低低骨骨克林霉素克林霉素林可霉素林可霉素磷磷 霉霉 素素氟喹诺酮类氟喹诺酮类 血浓度的血浓度的0.30.32 2倍倍分布特点分布特点分布特点分布特点前列腺前列腺氟喹诺酮类氟喹诺酮类大环内酯类大环内酯类SMZco新四环素类新四环素类浆膜腔和关节腔浆膜腔和关节腔大多药物可分布至各体腔大多药物可分布至各体腔及关节腔，局部药物浓度及关节腔，局部药物浓度可达血药浓度的可达血药浓度的50100分布特点分布特点 组织中游离的药物浓度与血中游离的药物浓度一般呈平行关系。头孢类抗生素，组织中游离药
12、物浓度（如肺组织或肌肉组织中）低于血中药物浓度；喹诺酮类，某些组织中（如肺组织中）药物浓度可能高于血药浓度。对抗生素进行剂量设计时仅基于血中药物的浓度和最低抑菌浓度（MIC）等信息是不够的，血浆蛋白结合率和组织分布情况，尤其是组织中游离的药物浓度才是真正重点关注的内容，要正确认识和理解血药浓度、血中游离药物浓度和组织游离浓度三者的关系。分布特点分布特点脑脊液脑脊液脑膜炎症脑膜炎症(+)()csf MIC氯霉素、氯霉素、SD、SMZ、TMP吡嗪酰胺、异烟肼、利福平、乙胺丁醇吡嗪酰胺、异烟肼、利福平、乙胺丁醇甲硝唑甲硝唑 美洛西林、拉氧头孢美洛西林、拉氧头孢无环鸟嘌呤、阿糖腺苷无环鸟嘌呤、阿糖腺苷
13、 氟康唑氟康唑分布特点分布特点脑脊液脑脊液 脑膜炎症脑膜炎症(+)csf(+)csf MICMIC青霉素青霉素G G、羧苄西林（绿脓除外）、羧苄西林（绿脓除外）头孢唑肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢唑肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢呋辛、氨曲南、头孢噻肟、头孢呋辛、氨曲南、四四环素、磷霉素环素、磷霉素环丙沙星、培氟沙星环丙沙星、培氟沙星 阿米卡星阿米卡星万古霉素万古霉素分布特点分布特点脑脊液脑脊液脑膜炎症脑膜炎症(+)csf MIC 链霉素链霉素 庆大霉素庆大霉素 妥布霉素妥布霉素 红霉素红霉素 酮康唑酮康唑（800mg/日）日）苯唑西林苯唑西林分布特点分布特点脑脊液脑脊液脑膜炎症脑膜炎症(
14、+)CSF(-)苄星青霉素苄星青霉素 两性霉素两性霉素B B林可霉素林可霉素 多粘菌素多粘菌素B B克林霉素克林霉素酮康唑（酮康唑（400mg/400mg/日）日）其脂质体可进其脂质体可进入脑脊液，为入脑脊液，为同期血浓度的同期血浓度的50%50%60%60%，脑，脑膜炎症时可达膜炎症时可达80%80%分分布布特特点点血胎盘屏障穿透性血胎盘屏障穿透性胎儿胎儿/母体血浓度比值母体血浓度比值50100四环素类四环素类氯霉素氯霉素磺磺 胺胺呋喃妥因呋喃妥因羧苄西林羧苄西林氟喹诺酮类氟喹诺酮类分分布布特特点点血胎盘屏障穿透性血胎盘屏障穿透性胎儿胎儿/母体血浓度比值母体血浓度比值3050 庆大霉素庆大霉
15、素 链霉素链霉素 卡那霉素卡那霉素 两性霉素两性霉素B B 青霉素青霉素G G 氨苄西林氨苄西林 头孢哌酮头孢哌酮 克林霉素克林霉素血胎盘屏障穿透性血胎盘屏障穿透性胎儿胎儿/母体血浓度比值母体血浓度比值1030妥布霉素妥布霉素阿米卡星阿米卡星苯唑西林苯唑西林头孢唑林头孢唑林头孢曲松头孢曲松红霉素（碱）红霉素（碱）10头孢噻吩头孢噻吩头孢拉定头孢拉定分分布布特特点点婴儿或免疫抑制患者(如酗酒、肾功能衰竭者)，可加用氨苄青霉素以覆盖产单核细胞李斯特菌，也可加用头孢他定针对G菌药物浓度维持于病原体的最低抑菌浓度以上的时间对病原体的清除非常重要肝胆系排泄：部分肝肠循环可导致内毒素血症，死亡率与病残率高
16、从扁桃体、咽后壁取样培养确定GAS。减轻粘膜水肿的药物，如盐酸去氧肾上腺素（0.氨苄西林，复方新诺明，耐青霉素酶青霉素除外这一类药物体内浓度越高，病原体清除越快；再增加剂量并不提高疗效但不加区别地使用广谱抗生素可导致耐药和二重感染。药物浓度在MIC的45倍，其杀菌作用即处饱和状态；Concentration粪肠球菌（Enterococcus faecalis一般比屎肠球菌耐药少）尿路感染氨苄西林，阿莫西林，磷霉素或者硝基呋喃类但不加区别地使用广谱抗生素可导致耐药和二重感染。克林霉素有潜在致死性抗生素相关难辨梭菌性结肠炎副作用卡他莫拉菌 阿莫西林克拉维酸，氨苄西林舒巴坦，复方新诺明，红霉素，23
17、代头孢菌素肠杆菌具有编码广谱头孢菌素酶的基因，暴露于头孢菌素后其活性显著增高。每一位患者在接受抗感染药物治疗之前，均应该对其肾功能进行评估，根据肾功能相应调整药物的给药间隔。TMP 12毒性作用有时间依赖性；氯霉素：肝酶作用下与葡萄糖醛酸氯霉素：肝酶作用下与葡萄糖醛酸结合为氯霉素单葡萄糖醛酸酯，无结合为氯霉素单葡萄糖醛酸酯，无抗菌活性抗菌活性异烟肼、磺胺：肝内乙酰化代谢物，异烟肼、磺胺：肝内乙酰化代谢物，活性下降活性下降利福平：肝内乙酰化，活性下降利福平：肝内乙酰化，活性下降头孢噻肟：去乙酰头孢噻肟，活性头孢噻肟：去乙酰头孢噻肟，活性原形，代谢物自肾或肝胆系统排原形，代谢物自肾或肝胆系统排出体
18、外出体外代代谢谢抗菌药物在肝脏中的代谢抗菌药物在肝脏中的代谢肾排泄：大部分药物肾排泄：大部分药物肝胆系排泄：部分肝肠循环肝胆系排泄：部分肝肠循环粪中排出：口服吸收差者粪中排出：口服吸收差者其他：唾液、泪液、其他：唾液、泪液、支气管分泌物、支气管分泌物、痰液、乳汁等痰液、乳汁等排排 泄泄抗菌药物的排泄抗菌药物的排泄肾排泄肾排泄青霉素类、头孢类、氨基糖苷类等青霉素类、头孢类、氨基糖苷类等大环内酯类、林可霉素、利福平等大环内酯类、林可霉素、利福平等肾排泄肾排泄少，尿中亦可达有效浓度少，尿中亦可达有效浓度磺胺类、呋喃妥因、吡哌酸、诺氟沙星等磺胺类、呋喃妥因、吡哌酸、诺氟沙星等尿中达较高浓度尿中达较高浓
19、度单纯、复杂尿感选用不同药物，尿单纯、复杂尿感选用不同药物，尿pHpH影响影响抗菌活性，肾功能减退者需调整剂量（主抗菌活性，肾功能减退者需调整剂量（主要经肾排泄者要经肾排泄者）排排 泄泄抗菌药物的排泄抗菌药物的排泄胆汁胆汁胆汁胆汁/血清比值血清比值青霉素青霉素G 0.5G 0.5氨苄西林氨苄西林 1 12 2羧苄西林羧苄西林 0.50.50.80.8哌拉西林哌拉西林 10101515苯唑西林苯唑西林 0.20.20.40.4双氯西林双氯西林 0.050.050.080.08美洛西林美洛西林 1010头孢唑林头孢唑林 0.70.7头孢噻吩头孢噻吩 0.40.40.80.8拉氧头孢拉氧头孢 1 1
20、2 2头孢氨苄头孢氨苄 0.160.16头孢羟氨苄头孢羟氨苄 1 1头孢孟多头孢孟多 3 34 4头孢呋辛头孢呋辛 0.40.4头孢噻肟头孢噻肟 0.10.10.50.5头孢他啶头孢他啶 0.30.3头孢唑肟头孢唑肟 0.10.10.30.3头孢曲松头孢曲松 1010头孢哌酮头孢哌酮 8 81212拉氧头孢拉氧头孢 1 12 2亚胺培南亚胺培南 0.040.04氨曲南氨曲南 0.60.6排泄排泄胆汁胆汁胆汁胆汁/血清比值血清比值庆大霉素庆大霉素 0.30.6妥布霉素妥布霉素 0.10.2阿米卡星阿米卡星 0.3链霉素链霉素 0.43.0卡那霉素卡那霉素 1四环素四环素 510多西环素多西环素
21、1020红霉素红霉素 825克林霉素克林霉素 2.53氯霉素氯霉素 0.2氨曲南氨曲南 0.6酮康唑酮康唑 低低甲硝唑甲硝唑 1利福平利福平 100TMP 12SMZ 0.40.7万古霉素万古霉素 0.5环丙沙星环丙沙星 2.0排排泄泄 常规剂量给药，在血供丰富的组织体液可达有常规剂量给药，在血供丰富的组织体液可达有效浓度，在脑、效浓度，在脑、CSFCSF、骨、前列腺、痰液等药物、骨、前列腺、痰液等药物浓度低者分别选用分布良好的药物浓度低者分别选用分布良好的药物 口服吸收良好药物可用于轻、中度感染，严重口服吸收良好药物可用于轻、中度感染，严重感染需静脉给药感染需静脉给药 应用毒性较大抗菌药物时
22、，应尽可能应用毒性较大抗菌药物时，应尽可能TDMTDM 局部用药应尽量避免，一般不需腔内给药局部用药应尽量避免，一般不需腔内给药 可透过血胎盘屏障，有损胎儿的药物避免妊娠可透过血胎盘屏障，有损胎儿的药物避免妊娠期应用期应用 尿感时选用药物，按病情选用尿感时选用药物，按病情选用注意事项注意事项35第三节第三节 抗菌药物抗菌药物PKPKPDPD的临床意的临床意义义抗菌机制抗菌机制抗菌谱抗菌谱临床疗效临床疗效细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性耐药产生耐药产生药药 物物感染部位浓度感染部位浓度对细菌对细菌MICMIC结果结果药动学药动学给药方案给药方案ADME血药浓度血药浓度药效学药效学
23、组织渗透组织渗透时间时间/浓度依赖性浓度依赖性杀菌剂杀菌剂/抑菌剂抑菌剂抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD特点特点PK/PD主要参数主要参数药动学（药动学（PKPK）Cmax Cmax、AUCAUC药效学（药效学（PDPD）MIC MIC（MIC50MIC50、MIC90MIC90）MBC MBC（MBC50MBC50、MBC90MBC90）PAE PAE（抗生素后效应）（抗生素后效应）药动学药效学药动学药效学 （PK/PDPK/PD）浓度依赖性浓度依赖性 Cmax/MIC Cmax/MIC、AUC/MIC AUC/MIC 时间依赖性时间依赖性 TMIC TMIC 按照按照PK/PD分类分类
24、药物浓度维持于病原体的最低抑菌浓度以上的时间对药物浓度维持于病原体的最低抑菌浓度以上的时间对病原体的清除非常重要病原体的清除非常重要药物浓度在药物浓度在MICMIC的的4545倍，其杀菌作用即处饱和状态；再倍，其杀菌作用即处饱和状态；再增加剂量并不提高疗效增加剂量并不提高疗效没有或少有抗生素后效应没有或少有抗生素后效应要求药物血清浓度大于要求药物血清浓度大于MICMIC的持续时间超过给药间隔时的持续时间超过给药间隔时间的间的40%40%（青霉素类）至（青霉素类）至50%50%（头孢菌素类）（头孢菌素类）喹诺酮类，某些组织中（如肺组织中）药物浓度可能高于血药浓度。哌拉西林他唑巴坦，替卡西林克拉维
25、酸、三代头孢+庆大、复方新诺明、碳青霉烯类从扁桃体、咽后壁取样培养确定GAS。甲硝唑，内酰胺类复方制剂，克林霉素，头霉素，碳青霉烯类大环内酯类、林可霉素、利福平等肾排泄少，尿中亦可达有效浓度甲硝唑 治疗难辨梭菌最常用药物因此，每日1次给药有潜在的降低与其肾毒性和耳毒性。提供最快的细菌学清除异烟肼、磺胺：肝内乙酰化代谢物，活性下降抗生素的给药途径，条件允许时，应该由静脉给药转换为口服给药，但中枢神经系统、血液系统感染除外。肝胆系排泄：部分肝肠循环肝胆系排泄：部分肝肠循环组织中游离的药物浓度与血中游离的药物浓度一般呈平行关系。环素，利奈唑胺，奎奴普丁达福普汀，达托霉素，或替加环素癌症并中性粒细胞减
26、少50%细菌感染是内源性的，如大肠杆菌、其他各类肠菌、克雷伯菌、酵母菌、厌氧菌、表葡菌等氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B每一位患者在接受抗感染药物治疗之前，均应该对其肾功能进行评估，根据肾功能相应调整药物的给药间隔。重度感染则应300）时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素TMIC血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即TMIC给药间隔给药间隔TMIC给药间隔给药间隔MIC90时间时间浓度浓度浓度依赖型抗菌药物浓度依赖型抗菌药物其杀菌效应及其后效应与其血浓度峰值有关，只需其杀菌效应及其后效应与其血浓度峰值有关，只需1/41/4时
27、间在时间在MICMIC以上疗效最佳，故无需在任何时间都使其血以上疗效最佳，故无需在任何时间都使其血浓度保持在浓度保持在MICMIC以上；以上；这一类药物体内浓度越高，病原体清除越快；这一类药物体内浓度越高，病原体清除越快；提倡一日一次给药。此法比分次给药疗效好，不良反提倡一日一次给药。此法比分次给药疗效好，不良反应小，如静滴要在应小，如静滴要在2h2h内滴完。内滴完。由于由于AUC024hAUC024h与每日用药总量平行，调整每日用药量以与每日用药总量平行，调整每日用药量以达到期望的达到期望的AUC024hAUC024h。浓度依赖型抗菌药物浓度依赖型抗菌药物其杀菌效应及其后效应与其血浓度峰值有
28、关，只需其杀菌效应及其后效应与其血浓度峰值有关，只需1/41/4时间在时间在MICMIC以上疗效最佳，故无需在任何时间都使其血以上疗效最佳，故无需在任何时间都使其血浓度保持在浓度保持在MICMIC以上；以上；这一类药物体内浓度越高，病原体清除越快；这一类药物体内浓度越高，病原体清除越快；提倡一日一次给药。此法比分次给药疗效好，不良反提倡一日一次给药。此法比分次给药疗效好，不良反应小，如静滴要在应小，如静滴要在2h2h内滴完。内滴完。由于由于AUC024hAUC024h与每日用药总量平行，调整每日用药量以与每日用药总量平行，调整每日用药量以达到期望的达到期望的AUC024hAUC024h。AUI
29、CAUIC即即24h24h曲线下面积（曲线下面积（AUC024hAUC024h）与）与MICMIC比值比值免疫健全患者至少要求免疫健全患者至少要求 25 253030；免疫抑制患者要求免疫抑制患者要求 100 100；一般要求在一般要求在125125或以上。（治疗轻中度感染时，或以上。（治疗轻中度感染时，宜在宜在100300100300；重度感染则应；重度感染则应300300）血清药峰浓度血清药峰浓度(Cmax)/MIC(Cmax)/MIC 比值比值 要求达要求达810810倍。倍。由于峰浓度与单次用药剂量平行，调整每次由于峰浓度与单次用药剂量平行，调整每次用药剂量以达到期望的用药剂量以达到期
30、望的Cmax Cmax Cmax/MIC氨基糖苷类氨基糖苷类每每8小时给药小时给药1次的值为次的值为3；以充分的每日剂量每日；以充分的每日剂量每日1次次投药为投药为10。资料表明，此值在。资料表明，此值在810，杀菌有效率达，杀菌有效率达90%。因此，此值在。因此，此值在1012以上，才能取得理想抗菌以上，才能取得理想抗菌效果。效果。由于氨基糖苷与肾脏细胞刷状缘的结合呈饱和动力学由于氨基糖苷与肾脏细胞刷状缘的结合呈饱和动力学，故低浓度比高的间歇性浓度摄取多。因此，每日，故低浓度比高的间歇性浓度摄取多。因此，每日1次次给药有潜在的降低与其肾毒性和耳毒性。给药有潜在的降低与其肾毒性和耳毒性。而且，
31、有利而且，有利于抑制耐药菌的产生。于抑制耐药菌的产生。喹诺酮类喹诺酮类 在动物模型中也呈现类似结果。在动物模型中也呈现类似结果。但由于此类药物的毒性与血药浓度有关但由于此类药物的毒性与血药浓度有关 t1/2长的药物主张每日投药长的药物主张每日投药1次。次。抗菌药物抗菌药物PK/PD分类分类分分 类类PK/PD 参数参数 药药 物物时间依赖性时间依赖性TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮酯类、克林霉素、恶唑烷酮类类(利奈唑胺利奈唑胺)、氟胞嘧啶、氟胞嘧啶时间依赖性时间依赖性（长（长PAE）AUC24/MI
32、C链阳霉素、四环素、万古霉链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿素、替考拉宁、氟康唑、阿齐霉素齐霉素浓度依赖性浓度依赖性（长（长PAE）AUC24/MIC Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素酮内酯、甲硝唑、两性霉素B PK/PD研究的临床应用研究的临床应用内酰胺类内酰胺类TMIC：4050临床疗效：临床疗效：85以以上上TMIC：6070 最佳细菌学疗效。最佳细菌学疗效。给药方案：给药方案：多次给药使多次给药使TMIC的时间延长，的时间延长，达到最佳疗效达到最佳疗效 PK/PD研究的临床应用研究的临床应用氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药
33、物铜 绿 假 单 胞 菌 感 染 者：铜 绿 假 单 胞 菌 感 染 者：AUCAUC2424/MIC/MIC：100100125125或更高或更高良好细菌学疗效良好细菌学疗效肺 炎 链 球 菌 下 呼 吸 道 感 染 者肺 炎 链 球 菌 下 呼 吸 道 感 染 者AUC24/MIC：2563时时良好疗效良好疗效氨基糖苷类给药方案优化氨基糖苷类给药方案优化一日一次给药一日一次给药Cmax/MIC:8-10 PAE:0.757.5h 有效率有效率90%耐药突株耐药突株减少肾、耳毒性（谷浓度）减少肾、耳毒性（谷浓度）肠球菌心内膜炎不适宜肠球菌心内膜炎不适宜抗菌药物抗菌药物PK/PD研究意义研究意
34、义 给药方案的制定与优化给药方案的制定与优化(合适剂量和合适剂量和疗程）疗程）提供最快的细菌学清除提供最快的细菌学清除在不削弱疗效的同时允许暂时性的抗在不削弱疗效的同时允许暂时性的抗生素限制生素限制避免不必要的过度治疗避免不必要的过度治疗最大程度的减少不良反应发生最大程度的减少不良反应发生第四节第四节 抗菌药选药抗菌药选药一、抗菌药经验性选择一、抗菌药经验性选择药物选择首选，替代一、G+球菌 1.粪肠球菌（Enterococcus faecalis一般比屎肠球菌耐药少）严重感染（心内膜炎、脑膜炎、肾盂炎症）氨苄青霉素+庆大霉素 或链霉素；万古霉素+庆大或者链霉素 尿路感染氨苄西林，阿莫西林，磷
35、霉素或者硝基呋喃类 2.屎肠球菌（Enterococcus faecium 比粪肠球菌耐药）利奈唑胺，奎奴普丁/达福普汀，达托霉素，替加环素 3.金黄色葡萄球菌/表皮葡萄球菌 甲氧西林敏感耐青霉素酶青霉素苯唑西林，四代头孢，复方新 诺明，克林霉素、内酰胺类复方制剂 耐甲氧西林万古霉素（庆大霉素或利福平），复方新诺明，多四 环素，利奈唑胺，奎奴普丁达福普汀，达托霉素，或替加环素4.链球菌（链球菌（A,B,C及牛链球菌及牛链球菌）：青霉素，第一代头孢，红霉素，阿奇霉素，克拉霉素5.肺炎链球菌 青霉素敏感菌株（MIC1.0ug/ml）:万古霉素+利福平6.草绿色链球菌 青霉素G+庆大霉素，第三代头孢
36、，红霉素，阿奇霉素，克拉霉素，万古霉素+庆大二、二、G阴性球菌阴性球菌1.卡他莫拉菌卡他莫拉菌 阿莫西林克拉维酸，氨苄西林舒巴阿莫西林克拉维酸，氨苄西林舒巴坦，复方新诺明，红霉素，坦，复方新诺明，红霉素，23代头孢菌素代头孢菌素2.淋球菌合并泌尿生殖道沙眼衣原体感染淋球菌合并泌尿生殖道沙眼衣原体感染 头孢曲松、头孢噻肟、环丙沙星、左氧氟沙星头孢曲松、头孢噻肟、环丙沙星、左氧氟沙星 单纯感染头孢曲松，头孢噻肟，孢泊肟酯，环丙沙星，单纯感染头孢曲松，头孢噻肟，孢泊肟酯，环丙沙星，左氧左氧 氟沙星氟沙星三、G+杆菌1.产气荚膜杆菌 青霉素克林霉素，甲硝唑，克林霉素，强力霉素，头孢唑林，亚胺培能2.难
37、辨梭状芽孢杆菌 口服甲硝唑或万古霉素四、G阴性杆菌1.不动杆菌属 亚胺培能或美罗培能氨基苷类，环丙沙星，氨苄西林舒巴坦，多粘菌素，或替加环素2.脆弱类杆菌 甲硝唑，内酰胺类复方制剂，克林霉素，头霉素，碳青霉烯类3.肠杆菌属 碳青霉烯类，头孢吡肟（阿米卡星）环丙、左氧，哌拉西林他唑巴坦4.大肠杆菌 脑膜炎第三代头孢，美罗培能 全身感染第3，4代头孢，氨苄西林舒巴坦，内酰胺类复方制剂，碳青霉烯类 尿路感染药敏，氨苄西林，阿莫西林克拉维酸，强力霉素，氨基苷类，4代头孢，第三代喹诺酮5.阴道加德菌甲硝唑，克林霉素6.流感嗜血杆菌 脑膜炎头孢曲松，头孢噻肟，氯霉素，其他内酰胺复方制剂，氨苄西林，阿莫西林
38、，复方新诺明，头孢呋辛，阿奇霉素，克拉霉素7.肺炎克雷伯杆菌 三代头孢（如果单纯尿路感染，氨基苷类），头孢呋辛，氟喹诺酮类，内酰胺复方制剂，碳青霉烯类8.军团菌红霉素+利福平或氟喹诺酮 复方新诺明，克拉霉素，阿奇霉素9.出血败血性巴斯德氏菌青霉素，氨苄西林，阿莫西林，复方新诺明，头孢曲松10.奇异变形杆菌 氨苄西林，复方新诺明，耐青霉素酶青霉素除外11.绿脓杆菌 头孢吡亏、头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、替卡西林克拉维酸+氨基苷，环丙沙星，氨曲南，碳青霉烯类，多粘菌素 尿路感染氨基苷，环丙沙星、左氧氟沙星12.沙门氏 环丙沙星、左氧氟沙星、头孢曲松、头孢噻肟、复方新诺明13.粘质沙雷氏菌 哌拉西林
39、他唑巴坦，替卡西林克拉维酸、三代头孢+庆大、复方新诺明、碳青霉烯类二、各种抗菌药的特点与选择二、各种抗菌药的特点与选择1.氨基糖甙类氨基糖甙类杀菌效应有浓度依赖性；毒性作用有时间依赖杀菌效应有浓度依赖性；毒性作用有时间依赖性；较长时间的抗菌药物后效应；具有首次暴性；较长时间的抗菌药物后效应；具有首次暴露效应露效应 每日一次剂量理论基础每日一次剂量理论基础抗菌谱需氧抗菌谱需氧G菌，肠球菌，无抗厌氧菌作用菌，肠球菌，无抗厌氧菌作用可损伤胎儿第八对脑神经，妊娠期不应使用可损伤胎儿第八对脑神经，妊娠期不应使用可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重需要机械通气需要机械通
40、气2.内酰胺类内酰胺类青霉素青霉素青霉素青霉素G、V，氧哌嗪、阿莫西林，氧哌嗪、阿莫西林头孢菌素头孢菌素 I代头孢头孢唑林、头孢拉定代头孢头孢唑林、头孢拉定 代头孢头孢呋辛、头孢克洛代头孢头孢呋辛、头孢克洛 代头孢代头孢 头孢噻肟、头孢曲松（头孢噻肟、头孢曲松（G+G）头孢他定头孢他定 抗绿脓杆菌，抗抗绿脓杆菌，抗G+差差代头孢头孢匹罗代头孢头孢匹罗/比肟比肟 兼三代头孢优兼三代头孢优点点BL/BLI安灭菌、优立新、舒普深、特治星安灭菌、优立新、舒普深、特治星3.非典型非典型内酰胺类内酰胺类氨曲南可用于其他氨曲南可用于其他内酰胺类抗生素过敏者内酰胺类抗生素过敏者泰能更耐酶、广谱、高效，尤泰能更
41、耐酶、广谱、高效，尤ESBL（+）菌。）菌。但嗜麦芽黄单胞菌耐药，长时间接受泰能治疗但嗜麦芽黄单胞菌耐药，长时间接受泰能治疗患者黄杆菌属细菌感染常见，后者最佳治疗药患者黄杆菌属细菌感染常见，后者最佳治疗药物物TMP/SMX、替门汀、替门汀头孢美唑具有头孢美唑具有代头孢抗需氧菌抗菌谱，且具代头孢抗需氧菌抗菌谱，且具有抗脆弱类杆菌等厌氧菌作用，对绿脓杆菌效有抗脆弱类杆菌等厌氧菌作用，对绿脓杆菌效果差果差4.克林霉素克林霉素抗菌谱抗菌谱G+球菌和厌氧菌，对许多葡萄球球菌和厌氧菌，对许多葡萄球菌（菌（MRSA外）有抗菌活性外）有抗菌活性选择性用于肺厌氧菌脓肿和侵袭性选择性用于肺厌氧菌脓肿和侵袭性A族链
42、族链球菌感染球菌感染潜在致畸作用，妊娠期禁用潜在致畸作用，妊娠期禁用5.甲硝唑甲硝唑抗菌谱厌氧菌和寄生虫感染抗菌谱厌氧菌和寄生虫感染对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌有优势菌，尤其对脆弱类杆菌有优势可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗联合治疗幽门螺杆菌联合治疗幽门螺杆菌6.喹诺酮类喹诺酮类大多大多G+、G菌有效菌有效不典型菌（分支杆菌、军团菌、衣原体）不典型菌（分支杆菌、军团菌、衣原体）新型喹诺酮类药物（左旋氧氟沙星、司帕新型喹诺酮类药物（左旋氧氟沙星、司帕沙星、托法沙星）有抗厌氧菌和耐青霉素沙星、托法沙星）有抗
43、厌氧菌和耐青霉素肺炎双球菌作用肺炎双球菌作用优点口服吸收好、临床应用方便、较少有优点口服吸收好、临床应用方便、较少有过敏、抗菌谱广、组织穿透力强（尤其肺）过敏、抗菌谱广、组织穿透力强（尤其肺）潜在骨病，妊娠期不应使用潜在骨病，妊娠期不应使用7.大环内酯类大环内酯类罗红霉素和阿奇霉素抗菌谱比红霉素广，包括罗红霉素和阿奇霉素抗菌谱比红霉素广，包括更多的呼吸道致病菌（尤其流感嗜血杆菌）更多的呼吸道致病菌（尤其流感嗜血杆菌）具有良好的抗支原体、衣原体、鸟衣原体复合具有良好的抗支原体、衣原体、鸟衣原体复合物、军团菌作用物、军团菌作用阿奇霉素单剂量治疗无并发症的衣原体感染阿奇霉素单剂量治疗无并发症的衣原体
44、感染最易与其他药物起相互反应茶碱、地高辛、阿最易与其他药物起相互反应茶碱、地高辛、阿司咪唑、麦角胺等司咪唑、麦角胺等8.万古霉素万古霉素只作用于只作用于G+球菌，罕有例外情况发生球菌，罕有例外情况发生红颈综合征（组织胺介导皮疹，上部躯红颈综合征（组织胺介导皮疹，上部躯干潮红、喘鸣、低血压）干潮红、喘鸣、低血压）三、抗生素经验性应用三、抗生素经验性应用1.1.潜在威胁生命细菌感染潜在威胁生命细菌感染n一般选用广谱抗生素进行经验性治疗一般选用广谱抗生素进行经验性治疗n 可单独应用最常用广谱抗生素可单独应用最常用广谱抗生素内酰胺酶内酰胺酶类（类（、代头孢菌素，亚安培南，代头孢菌素，亚安培南，BL/B
45、LI）、喹诺酮类、氯霉素。）、喹诺酮类、氯霉素。n 但不加区别地使用广谱抗生素可导致耐但不加区别地使用广谱抗生素可导致耐药和二重感染。药和二重感染。2.当抗生素选择无把握时当抗生素选择无把握时3.3.抗厌氧菌抗生素应用抗厌氧菌抗生素应用4.G菌败血症菌败血症n可导致内毒素血症，死亡率与病残率高可导致内毒素血症，死亡率与病残率高n对威胁生命的败血症，推荐合用两种有良好抗对威胁生命的败血症，推荐合用两种有良好抗G细菌抗生素并尽可能覆盖细菌抗生素并尽可能覆盖G+菌菌n较好的选择包括较好的选择包括代头孢菌素或代头孢菌素或BL/BLI，加，加上氨曲南或者一种氨基糖甙类抗生素上氨曲南或者一种氨基糖甙类抗生
46、素n常用方案头孢曲松常用方案头孢曲松+庆大霉素、替卡西林庆大霉素、替卡西林/舒舒巴坦巴坦+氨曲南、头孢美唑氨曲南、头孢美唑+环丙沙星环丙沙星 5.5.假单孢菌感染假单孢菌感染n抗假单孢菌抗生素头孢他定、替卡西林、氨基糖抗假单孢菌抗生素头孢他定、替卡西林、氨基糖甙类抗生素、亚安培南、美洛培南、左旋氧氟沙甙类抗生素、亚安培南、美洛培南、左旋氧氟沙星、环丙沙星等星、环丙沙星等n如两种抗生素合用，应选择两种不同种类的抗生如两种抗生素合用，应选择两种不同种类的抗生素，例如替卡西林素，例如替卡西林+庆大霉素，但头孢他定庆大霉素，但头孢他定+泰能泰能则例外。则例外。n特治星治疗假单孢菌感染效果不佳。特治星治
47、疗假单孢菌感染效果不佳。6.严重肠杆菌感染严重肠杆菌感染n避免使用避免使用代头孢菌素代头孢菌素n肠杆菌具有编码广谱头孢菌素酶的基因，暴露肠杆菌具有编码广谱头孢菌素酶的基因，暴露于头孢菌素后其活性显著增高。于头孢菌素后其活性显著增高。代头孢虽对代头孢虽对这一基因诱导作用差，但具有良好的致突变作这一基因诱导作用差，但具有良好的致突变作用，很少细菌就能表达大量头孢菌素酶用，很少细菌就能表达大量头孢菌素酶n头孢菌素治疗肠杆菌菌血症头孢菌素治疗肠杆菌菌血症20%以上无效以上无效n可选药物泰能、喹诺酮类、可选药物泰能、喹诺酮类、TMP/SMX和氨基和氨基糖甙类药物糖甙类药物7.耐药耐药G+G+球菌抗生素治
48、疗球菌抗生素治疗耐药耐药G+球菌需给予特别关注，原发性抗生素耐球菌需给予特别关注，原发性抗生素耐药可造成患者死亡药可造成患者死亡如怀疑耐药如怀疑耐药G+球菌（如球菌（如MRSA、高度耐药肺炎、高度耐药肺炎球菌）感染时，应一开始就予万古霉素，直到球菌）感染时，应一开始就予万古霉素，直到细菌培养排除细菌培养排除MRSA，并证实对其他抗生素敏，并证实对其他抗生素敏感感 目前已发现高水平耐万古霉素屎肠球菌，无确目前已发现高水平耐万古霉素屎肠球菌，无确切疗法切疗法8.细菌性脑膜炎细菌性脑膜炎n在腰穿前就毫不迟疑地使用抗生素，用抗生素后几小时内在腰穿前就毫不迟疑地使用抗生素，用抗生素后几小时内不影响脑脊液
49、细胞计数不影响脑脊液细胞计数n免疫力正常成人患者可单独应用免疫力正常成人患者可单独应用代头孢菌素如头孢曲松，代头孢菌素如头孢曲松，头孢他定不能替代其他头孢他定不能替代其他代头孢，因该药对肺炎双球菌效代头孢，因该药对肺炎双球菌效果相对较差果相对较差n婴儿或免疫抑制患者婴儿或免疫抑制患者(如酗酒、肾功能衰竭者如酗酒、肾功能衰竭者)，可加用氨，可加用氨苄青霉素以覆盖产单核细胞李斯特菌，也可加用头孢他定苄青霉素以覆盖产单核细胞李斯特菌，也可加用头孢他定针对针对G菌菌n有高度耐药肺炎球菌报道地区，建议加用万古霉素直至培有高度耐药肺炎球菌报道地区，建议加用万古霉素直至培养结果出来，如阴性仍需用养结果出来，
50、如阴性仍需用23天天n关于激素问题目前尚有争议关于激素问题目前尚有争议n寻找严重感染早期征象精神不振、尿量减少、血小板寻找严重感染早期征象精神不振、尿量减少、血小板减少、血糖升高、体温减少、血糖升高、体温/心率心率/呼吸改变；注意查皮肤呼吸改变；注意查皮肤（静脉注射部位、新皮疹、肛周）、口耳鼻眼、肺（静脉注射部位、新皮疹、肛周）、口耳鼻眼、肺（先于（先于X线）、腹部线）、腹部n癌症并中性粒细胞减少癌症并中性粒细胞减少50%细菌感染是内源性的，如细菌感染是内源性的，如大肠杆菌、其他各类肠菌、克雷伯菌、酵母菌、厌氧大肠杆菌、其他各类肠菌、克雷伯菌、酵母菌、厌氧菌、表葡菌等菌、表葡菌等n预防性应用抗
