1、提提 要要u骨转换及常用骨转换生化指标骨转换及常用骨转换生化指标u骨转换生化指标的临床应用骨转换生化指标的临床应用u骨转换生化指标的优点与局限骨转换生化指标的优点与局限骨转换骨转换 重建重建u骨组织是动态更新的组织，更新的过程称为骨转换，也称骨重建。u骨转换：包括骨吸收和骨形成两个主要方面。u生理情况下，骨吸收和骨形成是平衡的 骨转换增加：骨转换增加：u绝经后骨质疏松：骨吸收骨形成-骨量减少u骨硬化症：骨形成骨吸收 骨量增加骨重建失衡骨重建失衡 骨质疏松骨质疏松骨质疏松症骨质疏松症 定义定义u骨量减少u骨组织微结构破坏u骨骼脆性增加，易发生骨折骨密度降低骨密度降低,增加骨折危险性增加骨折危险性
2、Relative Risk ofFractureBone density(SD units)-1SD2 x骨密度下降是脆性骨折的关键危险因素骨密度下降是脆性骨折的关键危险因素骨密度反映骨密度反映70%70%的骨强度的骨强度Marshall D,Johnell O,Wedel H.Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures.Br Med J 1996;312:1254-9.骨量(g/cm):同样同样BMDBMD随增龄致骨折危险性增加随
3、增龄致骨折危险性增加骨重建过程骨重建过程骨吸收陷窝骨破骨细胞骨衬里细胞成骨细胞类骨质骨衬里细胞矿化骨骨转换生化指标的临床应用骨转换指标的变化和骨密度的变化存在相关性凌晨峰值清晨下降 午后谷值骨硬化症：骨形成骨吸收 骨量增加I型胶原是骨骼中最多的蛋白质(占骨基质的90%）尿CTX减少 60，尿NTX减少 40的患者获得更多的减少骨折的益处骨钙素（Osteocalcin，OC）骨转换生化指标的其他应用 -恶性肿瘤的进展及临床预后骨转换生化指标的其他应用、-恶性肿瘤的进展及临床预后尿CTX减少 60，尿NTX减少 40的患者获得更多的减少骨折的益处因为其他组织的代谢较慢，大多数的PICP/PINP由
4、骨生成骨转换指标的变化和骨密度的变化存在相关性三、预测绝经后女性骨折风险骨生成指标下降50%，非椎体骨折风险下降44%骨量丢失的估算(%per year)=-0.2008;34(7):629639骨转换生化指标的优点与局限骨吸收指标下降70%，非椎体骨折风险下降40%预测绝经后女性骨量流失及骨折风险Adapted from Garnero P et al.高骨转换造成穿孔和应力集中点高骨转换造成穿孔和应力集中点骨衬里细胞骨破骨细胞应力集中点穿孔骨转换生化指标骨转换生化指标（Biochemical Markers of Bone Turnover or Bone Turnover Markers
5、，BTM）在骨转换过程产生的一些代谢物或酶在骨转换过程产生的一些代谢物或酶 骨形成指标：成骨细胞活动及骨形成时的代谢产物 骨吸收指标：破骨细胞活动及骨吸收时的代谢产物，特别是骨基质降解产物 骨转换指标反映了骨重塑的动态情况J Clin Endocrinol Metab 87:1586-1592;2002因目前缺乏足够证据，骨转换指标尚不能用于骨质疏松的诊断尿CTX减少 60，尿NTX减少 40的患者获得更多的减少骨折的益处三、预测绝经后女性骨折风险碱性磷酸酶例外（半衰期较长）PremenopausalAdapted from Hochberg MC et al.治疗后3个月和6个月复查一次阿仑
6、膦酸钠治疗10年骨转换指标变化下降幅度取决于药物种类、给药途径（双膦酸盐：静脉快于口服）、具体检测指标绝经后骨质疏松的指标改变月经状态及绝经（骨形成：黄体期卵泡期）DPD只存在于骨和牙齿中，以骨为主。Paget 病：ALPAdapted from Hochberg MC et al.作为骨吸收指标，是反映破骨细胞活性的惟一指标。J Clin Oncol.骨转换指标与骨密度呈负相关常用的骨转换指标常用的骨转换指标常用的骨转换指标常用的骨转换指标骨吸收指标骨吸收指标骨形成指标骨形成指标I I型胶原型胶原C C端肽，端肽，CTXCTX血、尿血、尿碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（ALP)ALP)血液血液I I
7、型胶原型胶原N N端肽，端肽，NTXNTX血、尿血、尿骨特异性碱性磷酸酶，骨特异性碱性磷酸酶，BSAP BSAP 血液血液抗酒石酸酸性磷酸酶抗酒石酸酸性磷酸酶5b5b，TRACP5bTRACP5b血血骨钙素骨钙素OCOC血液血液吡啶啉吡啶啉，PYDPYD尿尿I I型前胶原型前胶原C C端肽端肽PICPPICP血液血液脱氧吡啶啉，脱氧吡啶啉，DPDDPD尿尿I I型前胶原型前胶原N N端肽端肽PINPPINP血液血液骨特异性碱性磷酸酶（骨特异性碱性磷酸酶（Bone-specific Bone-specific alkaline phosphatasealkaline phosphatase，BS
8、APBSAP）uALP在人体中广泛存在（肝脏,骨,小肠，胎盘）u血中总体ALP缺乏特异性，BSAP为成骨细胞分泌的糖蛋白，反映骨形成情况 u半衰期12天，日夜波动小，不受肾功能影响u单克隆抗体检测的BSAP与肝脏交互作用较低（15%-20%）骨钙素骨钙素 （OsteocalcinOsteocalcin，OCOC）u由成熟的成骨细胞合成的骨基质蛋白，参与骨矿化过程，但其确切功能不明确u血中OC有昼夜节律，半衰期段，受肾功能影响u可以检测的OC包括：全分子OC,N端中间大片段，两者各占血循环全部OC的1/3，另1/3是小分子片段I I型胶原与型胶原与I I型前胶原型前胶原3 条肽链的条肽链的I型胶
9、原型胶原I型前胶原型前胶原PINPPICP型前胶原前肽型前胶原前肽（PICP/PINPPICP/PINP）uI型胶原是骨骼中最多的蛋白质(占骨基质的90%）uI 型胶原非特异性，也在其他组织合成，如皮肤u因为其他组织的代谢较慢，大多数的PICP/PINP由骨生成u原则上PICP和PINP产生是等摩尔量的，实际检测中PINP可能高出2-3倍uPINP日间波动小，且不受饮食影响。（CTXCTX ，NTXNTX ）u使用最为广泛的胶原降解指标，其水平反映了破骨细胞骨吸收活性。u目前常用的指标是尿NTX和血清-CTX。-CTX由新生胶原降解而来，-CTX由成熟胶原降解产生，因此，-CTX/-CTX比值
10、是评价骨量的有效指标。u血及尿液CTX及NTX可用RIA和ELISA检测。24小时尿NTX测定较为稳定，可避免由于血中该指标的昼夜变化及食物中胶原含量的影响所致的变异I I型胶原吡啶交联物型胶原吡啶交联物 吡啶啉吡啶啉(PYD)(PYD)和脱氧吡啶啉和脱氧吡啶啉(DPD)(DPD)u当胶原分子降解与羟赖氨酸残基或赖氨酸残基形成交联物，产生了游离吡啶交联物 吡啶啉(PYD)和脱氧吡啶啉(DPD)uDPD只存在于骨和牙齿中，以骨为主。PYD在其他组织中也较多，如软骨、肌腱及血管等uDPD较PYD作为骨吸收指标有更高的特异性u吡啶交联物在血中不易降解，为常用的骨吸收检测指标抗酒石酸酸性磷酸酶抗酒石酸
11、酸性磷酸酶5b（tartrate-resistant acid phosphonatasetartrate-resistant acid phosphonatase，TRACP5bTRACP5b）u血中酸性磷酸酶来源于多种组织，如骨、前列腺、红细胞及血小板等的溶酶体酶，共有6种同功酶u由破骨细胞特异性表达的为5b同工酶(TRACP5b)u作为骨吸收指标，是反映破骨细胞活性的惟一指标。uTRACP5b在骨高转换条件下可明显升高，如原发性甲旁亢、Paget病、骨转移瘤以及甲亢等。激素对骨转换率的影响激素对骨转换率的影响BTM甲状旁腺激素甲状旁腺激素BTM甲状腺激素甲状腺激素皮质醇皮质醇雄激素雄激素
12、雌激素雌激素维生素维生素D降钙素降钙素胰岛素胰岛素成骨成骨细胞细胞破骨破骨细胞细胞？提提 要要u骨转换及常用骨转换生化指标骨转换及常用骨转换生化指标u骨转换生化指标的临床应用骨转换生化指标的临床应用u骨转换生化指标的优点与局限骨转换生化指标的优点与局限绝经后骨质疏松的指标改变绝经后骨质疏松的指标改变血清ALP 血清OC 血清PICP 血浆TRAP尿PYD/Cr尿HOP/Cr尿NTX/Cr骨转换生化指标的其他应用 -恶性肿瘤的进展及临床预后血中OC有昼夜节律，半衰期段，受肾功能影响骨钙素（Osteocalcin，OC）在骨转换过程产生的一些代谢物或酶002(u-Ca)-0.可以检测的OC包括：全
13、分子OC,N端中间大片段，两者各占血循环全部OC的1/3，另1/3是小分子片段骨转换指标的变化和骨密度的变化存在相关性抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrate-resistant acid phosphonatase，TRACP5b）治疗效果监测（sCTX）PYD在其他组织中也较多，如软骨、肌腱及血管等骨重建失衡 骨质疏松J Bone Miner Res 17(Suppl 1):S233;2002骨密度下降是脆性骨折的关键危险因素唑来膦酸、帕米膦酸钠治疗的肿瘤骨转移患者，CTX、NTX及BALP下降与其骨痛改善相关TRACP5b在骨高转换条件下可明显升高，如原发性甲旁亢、Paget病、骨转移瘤
14、以及甲亢等。premenopausal levels血清ALP 血清OC 血清PICP 血浆TRAP尿CTX和NTX在3-6个月的下降与3年时腰椎骨折的风险相关Osteoporos Int 11:467-480;2000骨转换指标的抑制程度，反映患者是否中断治疗或治疗不规范J Clin Oncol.其他疾病的骨转换指标改变其他疾病的骨转换指标改变原发性甲旁亢：血原发性甲旁亢：血ALPALP、BSAPBSAP、血、血OC OC 原发性甲亢：原发性甲亢：BSAPBSAP库欣综合征或库欣综合征或GIOP GIOP：OC OC、软骨病软骨病/佝偻病：佝偻病：ALPALPPaget Paget 病：病：
15、ALP ALP骨转换指标在骨质疏松症骨转换指标在骨质疏松症诊疗中的应用诊疗中的应用u骨质疏松的诊断？u预测绝经后女性骨量流失及骨折风险u指导治疗方案的选择u监测药物治疗反应u监测药物治疗依从性一、骨质疏松的诊断一、骨质疏松的诊断u绝经后女性骨质疏松患者，骨转换指标升高u骨转换指标与骨密度呈负相关u因目前缺乏足够证据，骨转换指标尚不能用于骨质疏松的诊断二、预测绝经后女性骨量流失二、预测绝经后女性骨量流失u骨吸收指标较骨形成指标预测效果更佳u骨量丢失的估算(%per year)=-0.088(OC)-0.004(ALP)-0.002(u-Ca)-0.192(u-Hpr)+2.684u实际应用中，仍
16、受限于骨密度检测的敏感性、骨转换指标的变异等影响ALP:碱性磷酸酶 Hpr：羟脯氨酸 OC：骨钙素Christiansen C et al.Osteoporosis Int,1990,35-40三、预测绝经后女性骨折风险三、预测绝经后女性骨折风险骨吸收指标和椎体骨折风险骨吸收指标和椎体骨折风险VERT StudyVERT Studyu尿CTX和NTX在3-6个月的下降与3年时腰椎骨折的风险相关u尿CTX减少 60，尿NTX减少 40的患者获得更多的减少骨折的益处Adapted from Eastell R et al.Osteoporos Int,2002,13:520三、预测三、预测绝经后女
17、性骨折风险绝经后女性骨折风险三、预测绝经后女性骨折风险三、预测绝经后女性骨折风险 BTMBTM与与BMDBMD联合对绝经后女性髋部骨折的预测联合对绝经后女性髋部骨折的预测Adapted from Garnero P et al.J Bone Miner Res，1996，11：1531-38IOF推荐：骨转换指标的检查频率骨转换生化指标的其他应用 -恶性肿瘤的进展及临床预后骨密度下降是脆性骨折的关键危险因素抗骨吸收药物疗程长，尤其双膦酸盐等服用过程严格在骨转换过程产生的一些代谢物或酶骨硬化症：骨形成骨吸收 骨量增加骨转换指标的局限性 变异度用药情况：糖皮质激素，TZD月经状态及绝经（骨形成：黄
18、体期卵泡期）抗酒石酸酸性磷酸酶5b，TRACP5bPYD在其他组织中也较多，如软骨、肌腱及血管等OC对温度敏感，采血后立即放冰壶Adapted from Hochberg MC et al.BTM与BMD联合对绝经后女性髋部骨折的预测单克隆抗体检测的BSAP与肝脏交互作用较低（15%-20%）Osteoporos Int 11:467-480;20002008;34(7):629639骨转换生化指标的临床应用三、预测绝经后女性骨折风险Alendronate 70 mg OW(n=365)四、治疗方案的选择四、治疗方案的选择 BTM基础水平基础水平降低降低升高升高抗骨吸收治疗抗骨吸收治疗促骨形成
19、治疗促骨形成治疗抗骨吸收药物抗骨吸收药物抗骨松药物效果库欣综合征或GIOP：OC、BSAP、PINP CTX、NTX口服剂型的改变（周服或月服），仅轻度改善患者依从性DPD较PYD作为骨吸收指标有更高的特异性Bone density(SD units)阿仑膦酸钠治疗10年骨转换指标变化骨吸收指标下降70%，非椎体骨折风险下降40%骨重建失衡 骨质疏松骨吸收指标下降70%，非椎体骨折风险下降40%月经状态及绝经（骨形成：黄体期卵泡期）因目前缺乏足够证据，骨转换指标尚不能用于骨质疏松的诊断骨重建失衡 骨质疏松原发性甲旁亢：血ALP、BSAP、血OC骨重建失衡 骨质疏松尿CTX减少 60，尿NTX减
20、少 40的患者获得更多的减少骨折的益处骨吸收指标较骨形成指标预测效果更佳口服剂型的改变（周服或月服），仅轻度改善患者依从性Adapted from Looker AC et al.骨吸收指标较骨形成指标预测效果更佳骨吸收指标较骨形成指标预测效果更佳ALP在人体中广泛存在（肝脏,骨,小肠，胎盘）五、监测药物治疗反应五、监测药物治疗反应u骨吸收指标通常3-6个月出现下降u骨形成指标变化落后于骨吸收指标，治疗6-12个月出现变化u下降幅度取决于药物种类、给药途径（双膦酸盐：静脉快于口服）、具体检测指标Adapted from Looker AC et al.Osteoporos Int 11:467
21、-480;2000阿仑膦酸钠治疗阿仑膦酸钠治疗1010年骨转换指标变化年骨转换指标变化阿仑膦酸钠和雷洛昔芬降低妇女的骨转换阿仑膦酸钠和雷洛昔芬降低妇女的骨转换平均血平均血 CTX(ng/L)平均血平均血 PINP(g/L)Adapted from Stepan JJ et al.J Bone Miner Res 17(Suppl 1):S233;2002*p卵泡期）骨转换指标的变化往往发生在骨密度变化之前骨转换生化指标的优点与局限骨转换生化指标的临床应用凌晨峰值清晨下降 午后谷值骨转换生化指标的其他应用、-恶性肿瘤的进展及临床预后骨转换率降低至绝经前的正常范围内当胶原分子降解与羟赖氨酸残基或赖
22、氨酸残基形成交联物，产生了游离吡啶交联物 吡啶啉(PYD)和脱氧吡啶啉(DPD)治疗效果监测（sCTX）其他疾病的骨转换指标改变I型胶原N端肽，NTX192(u-Hpr)+2.J Clin Endocrinol Metab 87:1586-1592;2002骨转换指标的变化和骨密度的变化存在相关性Bone density(SD units)骨吸收指标下降70%，非椎体骨折风险下降40%骨转换指标的抑制程度，反映患者是否中断治疗或治疗不规范Coleman et al.血中总体ALP缺乏特异性，BSAP为成骨细胞分泌的糖蛋白，反映骨形成情况六、监测药物治疗依从性六、监测药物治疗依从性u抗骨吸收药物
23、疗程长，尤其双膦酸盐等服用过程严格u口服剂型的改变（周服或月服），仅轻度改善患者依从性u骨转换指标的抑制程度，反映患者是否中断治疗或治疗不规范治疗效果监测（治疗效果监测（sCTXsCTX）ResponderResponder：骨指标水平仍然在整个治疗减少。Non-compliantNon-compliant：初步显示了在骨指标水平适当减少。在第12周的增加表示不依从的行为。Non-responder or non-compliant:Non-responder or non-compliant:无明显下降。SourcesSources:adapted from Tanko et al.(200
24、3)Bone,32:687-693.在治疗开始前检查一次骨转换指标治疗后3个月和6个月复查一次Delmas PD,et al.Osteoporos Int.2000;6:S2-S17.IOFIOF推荐：骨转换指标的检查频率推荐：骨转换指标的检查频率Serum CTX p0.001 55%74%p0.001 p0.001 100%80%60%40%20%0BaselineMonth 6 Month 12Month 3 Risedronate 35 mg OW(n=375)Alendronate 70 mg OW(n=365)FACT Study骨转换生化指标的其他应用、骨转换生化指标的其他应用、
25、-恶性肿瘤的进展及临床预后恶性肿瘤的进展及临床预后uNTX水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线时NTX升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时间(P=.0006)和中位生存期明显缩短(P 卵泡期）u局限性骨病、卧床、骨折骨转换指标的局限性骨转换指标的局限性 变异度变异度3.检测误差 不同实验室的不同检测方法为比较带来不便4.标本保存变异 骨钙素及酸性磷酸酶尤不易保存 碱性磷酸酶较耐降解 吡啶啉对光敏感，强紫外线下分解考虑到最小显著改变（Least Significant Change，LSC）血清BTM30%，尿BTM50%-60%抗酒石酸酸性磷酸酶5b，TRACP5b骨转换指标的局
26、限性 变异度在骨转换过程产生的一些代谢物或酶NTX升高的前列腺癌患者与NTX较低者相比死亡风险增加4.BSAP增高常见于佝偻病、软骨病、甲亢、甲旁亢、骨转移癌、畸形性骨炎等，骨折和高转换率骨质疏松症患者也有一定程度改变。J Clin Oncol.骨特异性碱性磷酸酶（Bone-specific alkaline phosphatase，BSAP）单克隆抗体检测的BSAP与肝脏交互作用较低（15%-20%）骨吸收指标下降70%，非椎体骨折风险下降40%I型胶原C端肽，CTX骨钙素（Osteocalcin，OC）型前胶原前肽（PICP/PINP）Coleman et al.24小时尿NTX测定较为稳
27、定，可避免由于血中该指标的昼夜变化及食物中胶原含量的影响所致的变异骨生成指标下降50%，非椎体骨折风险下降44%ALP在人体中广泛存在（肝脏,骨,小肠，胎盘）骨转换生化指标的优点与局限骨骼脆性增加，易发生骨折清晨空腹采血，采血前避免运动BTMBTM测定的标本采集及结果解释测定的标本采集及结果解释u清晨空腹采血，采血前避免运动u冷藏转运，4小时内离心、储存u多数BTM在-20以下可保持稳定数月uOC对温度敏感，采血后立即放冰壶 结果解释结果解释考虑年龄和性别因素伴随疾病如甲旁亢、甲亢及肢端肥大症、肿瘤转移、制动及新近的骨折等用药情况：糖皮质激素，TZD考虑到最小显著改变（Least Signif
28、icant Change，LSC）血清BTM30%，尿BTM50%-60%谢谢 谢谢 ！常用的骨转换指标常用的骨转换指标绝经后骨质疏松的指标改变绝经后骨质疏松的指标改变血清ALP 血清OC 血清PICP 血浆TRAP尿PYD/Cr尿HOP/Cr尿NTX/Cr其他疾病的骨转换指标改变其他疾病的骨转换指标改变原发性甲旁亢：血原发性甲旁亢：血ALPALP、BSAPBSAP、血、血OC OC 原发性甲亢：原发性甲亢：BSAPBSAP库欣综合征或库欣综合征或GIOP GIOP：OC OC、软骨病软骨病/佝偻病：佝偻病：ALPALPPaget Paget 病：病：ALP ALP阿仑膦酸钠治疗阿仑膦酸钠治疗
29、1010年骨转换指标变化年骨转换指标变化特立帕肽治疗后特立帕肽治疗后PICP/PINPPICP/PINP变化与腰椎骨变化与腰椎骨密度改善相关密度改善相关骨转换指标的局限性骨转换指标的局限性 变异度变异度1.生物变异度：u昼夜节律u凌晨峰值清晨下降 午后谷值u血清CTX降幅最大u碱性磷酸酶例外（半衰期较长）u季节节律与维生素D变化有关骨转换指标的局限性骨转换指标的局限性 变异度变异度2.个体间差异：u年龄、性别u月经状态及绝经（骨形成：黄体期卵泡期）u局限性骨病、卧床、骨折骨转换生化指标的优点与局限Adapted from Stepan JJ et al.PYD在其他组织中也较多，如软骨、肌腱及
30、血管等骨吸收指标下降70%，非椎体骨折风险下降40%治疗效果监测（sCTX）J Bone Miner Res 17(Suppl 1):S233;2002因为其他组织的代谢较慢，大多数的PICP/PINP由骨生成骨转换及常用骨转换生化指标PYD在其他组织中也较多，如软骨、肌腱及血管等唑来膦酸、帕米膦酸钠治疗的肿瘤骨转移患者，CTX、NTX及BALP下降与其骨痛改善相关ALP在人体中广泛存在（肝脏,骨,小肠，胎盘）在另一较大样本研究中，有骨转移的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他实体肿瘤患者，NTX升高者疾病进展风险和骨骼相关并发症增加2倍。192(u-Hpr)+2.吡啶交联物在血中不易降解，为常用的骨
31、吸收检测指标002(u-Ca)-0.骨吸收指标下降70%，非椎体骨折风险下降40%三、预测绝经后女性骨折风险Coleman et al.骨钙素及酸性磷酸酶尤不易保存Cancer Treat Rev.骨转换指标的抑制程度，反映患者是否中断治疗或治疗不规范型前胶原前肽（PICP/PINP）骨重建失衡 骨质疏松月经状态及绝经（骨形成：黄体期卵泡期）Premenopausal碱性磷酸酶例外（半衰期较长）Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.当胶原分子降解与羟赖氨酸残基或赖氨酸残基形成交联物，产生了游离吡啶交联物 吡啶啉(PY
32、D)和脱氧吡啶啉(DPD)Adapted from Looker AC et al.骨钙素（Osteocalcin，OC）Sources:adapted from Tanko et al.骨转换指标的局限性 变异度口服剂型的改变（周服或月服），仅轻度改善患者依从性Cancer Treat Rev.其他疾病的骨转换指标改变抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrate-resistant acid phosphonatase，TRACP5b）原则上PICP和PINP产生是等摩尔量的，实际检测中PINP可能高出2-3倍DPD较PYD作为骨吸收指标有更高的特异性月经状态及绝经（骨形成：黄体期卵泡期）谢谢 谢谢 ！
