1、080830药物不良反应之皮肤表现080830*演講大綱演講大綱v藥物不良反應之作用機轉過敏與非過敏v如何診斷藥物過敏？v藥物反應之作用之重要皮膚表現危險徵候危險徵候080830*Mechanism of Adverse Drug ReactionsvType A:藥理作用相關者藥理作用相關者(Pharmacological)依照藥理作用可預測者依照藥理作用可預測者 為已知之作用效果之擴大表現者為已知之作用效果之擴大表現者 常與劑量有關常與劑量有關 必須降低劑量者必須降低劑量者.v Type B:特質性或過敏性特質性或過敏性(idiosyncratic or allergic)依照藥物之藥理作
2、用無法來預測者依照藥物之藥理作用無法來預測者奇異的或特直性的不良反應奇異的或特直性的不良反應常非單純之劑量相關反應常非單純之劑量相關反應(dose-response relationship)發生不良反應時，誘因藥物常必須中止續用發生不良反應時，誘因藥物常必須中止續用非用不可時，常須經過減敏步驟非用不可時，常須經過減敏步驟(Desensitization)080830*藥物過敏皮膚反應之診斷藥物過敏皮膚反應之診斷v是否為藥物過敏之皮膚反應？是否為藥物過敏之皮膚反應？Allergic or pseudoallergic?Allergic or pseudoallergic?v過敏或不良反應之類型
3、為何？過敏或不良反應之類型為何？何種免疫反應？何種免疫反應？何種皮膚反應？何種皮膚反應？v誘發藥物為何？誘發藥物為何？有無交互作用或交叉反應之藥物或情況？有無交互作用或交叉反應之藥物或情況？v可能之預後嚴重性如何？可能之預後嚴重性如何？080830*藥物反應之免疫作用機轉藥物反應之免疫作用機轉vType I:IgE dependent(Anaphylaxis)蕁麻疹、血管性水腫、休克蕁麻疹、血管性水腫、休克vType II:Cytotoxic(Biological)天疱瘡天疱瘡Pemphigus,Thromobocytopenic petechia,vType III:Immune-compl
4、ex(Chemical,Connective)血管炎血管炎Vasculitis,血清病血清病serum sickness,vType IV:Cell mediated,Delayed typeGranulomatous,Eczematous史帝芬史帝芬強生徵候群、毒性表皮壞死症強生徵候群、毒性表皮壞死症(SIS-TEN)Th1-INF-Mono,Th2-IL-5-Eosin,IL-8 PMN,CD4/8080830*Mechanism of Frug HypersensitivityAnnals of Internal Medicine 2003,139(8):684 080830*判斷判斷A
5、DR之原因藥物及嚴重度之原因藥物及嚴重度一、臨床特徵一、臨床特徵v原發皮疹之類型原發皮疹之類型斑疹、丘疹、斑疹、丘疹、結節結節、膨疹、膨疹、紫斑、水疱、膿疱紫斑、水疱、膿疱v皮疹之分布、數目及皮疹之分布、數目及癢、癢、痛痛等局部症狀等局部症狀v有無波及粘膜有無波及粘膜v併發症狀：併發症狀：全身性症狀全身性症狀發燒、關節痛發燒、關節痛內臟變化、多重器官內臟變化、多重器官淋巴腺腫淋巴腺腫 痛痛080830*判斷判斷ADR之原因藥物之原因藥物二、病程、時序二、病程、時序v應紀錄所有用藥史：種類及起訖應紀錄所有用藥史：種類及起訖過去，類似藥物、劑量變化過去，類似藥物、劑量變化其他可能交互作用之藥物，隱
6、藏藥物其他可能交互作用之藥物，隱藏藥物藥物代謝相關之肝、藥物代謝相關之肝、腎功能變化腎功能變化v開始發疹日期開始發疹日期v計算出服藥及發疹之間隔計算出服藥及發疹之間隔v停藥後之反應停藥後之反應v再度使用之反應再度使用之反應080830*皮膚藥物反應的簡單分類皮膚藥物反應的簡單分類v立即性或延遲性，自限性或持續性立即性或延遲性，自限性或持續性蕁麻疹及血管性水腫、蕁麻疹及血管性水腫、休克休克發疹發疹(exanthema):麻疹樣藥疹麻疹樣藥疹v侷限性或汎發型侷限性或汎發型(+粘膜粘膜?)發疹型發疹型多型性紅斑，多型性紅斑，水疱、黏膜水疱、黏膜(SJS/TEN)局部反應局部反應固定藥疹、光敏感性、水
7、疱症、壞死等固定藥疹、光敏感性、水疱症、壞死等080830*Severe Cutaneous ADR080830*藥物反應的重要皮膚病變藥物反應的重要皮膚病變v發疹發疹 樣藥疹：樣藥疹：可能為下列之早期病變可能為下列之早期病變急性發疹樣膿疱症急性發疹樣膿疱症(AGEP)血管炎血管炎(血清病、免疫複合體病血清病、免疫複合體病)紅皮症紅皮症(剝脫性皮膚炎剝脫性皮膚炎)伴隨系統症狀、嗜伊紅球症之藥疹伴隨系統症狀、嗜伊紅球症之藥疹(DRESS)SJS-TEN(毒性表皮壞死症毒性表皮壞死症)多型性紅斑多型性紅斑 SJS TEN080830*立即性反應：立即性反應：Anaphylaxisv蕁麻疹蕁麻疹Ur
8、ticaria 血管性水腫Angioedema Anaphylaxis休克vADR之比例之比例:Anaphylaxis 30%Urticaria 10%為藥物引起為藥物引起v服藥至發疹間隔：分鐘至小時服藥至發疹間隔：分鐘至小時vMortality：5%v常見原因藥物：常見原因藥物：-lactam:Penicillins,Cephalosporins,NSAID,contrast media,monoclonal Aby080830*發疹樣藥疹發疹樣藥疹Exanthematous Drug Eruptionv常見之藥物不良反應皮疹常見之藥物不良反應皮疹vFrom trunk to extremi
9、ties Maculopapules or urticariamay confluent Purpura at ankle,feet,waistMucosa is spared可能有少數毛囊性膿疱可能有少數毛囊性膿疱vADR之比例之比例:Child 10-20%,Adult 50-70%v服藥至發疹間隔：服藥至發疹間隔：4(7)-14days080830*發疹樣藥疹發疹樣藥疹Exanthematous Drug EruptionvType IV,or 非免疫性非免疫性direct binding to MHC-2 in KC(sulfa)AminoPC in Infectious mononu
10、cleosisv可能為嚴重之藥疹的前驅可能為嚴重之藥疹的前驅v危險徵候危險徵候毛囊一致性膿疱，紫斑，毛囊一致性膿疱，紫斑，Nikolskys sign,粘膜潰瘍粘膜潰瘍系統性功能異常系統性功能異常vD Dx:Viral exanthema,Toxic shock syndrome,GVHD,Kawasakis,Stills080830*發疹樣藥疹發疹樣藥疹Exanthematous Drug Eruption080830Perifollicular papules with central pustulesExanthematous Rash with Purpura:Vasculitis08
11、0830*發疹樣藥疹發疹樣藥疹Exanthematous Drug EruptionvMortality：單純發疹樣藥疹為：單純發疹樣藥疹為:0%其他進展？可能為嚴重之藥疹的前驅其他進展？可能為嚴重之藥疹的前驅v可能為嚴重之藥疹的前驅可能為嚴重之藥疹的前驅Hypereosinophilia:DRESSPalpable purpura,arthritis:VasculitisFacial edema:DRESS,ErythrodermaMucosa involvement:TEN,SJS Painful skin:TEN080830*血管炎血管炎 VasculitisvPalpable purp
12、ura可能伴隨蕁麻疹，發疹變化可能伴隨蕁麻疹，發疹變化血清病、免疫複合體病血清病、免疫複合體病(Type III reaction)Dermato-arthritis syndrome r/o bacteremia/sepsis first可能波及多重器官可能波及多重器官vADR之比例之比例:10%v服藥至發疹間隔：服藥至發疹間隔：7-21days,challenge 3days080830*Leukocytoclastic Vasculitisv有硬結的紫斑有硬結的紫斑Palpable purpurav表面有無壞死現象？表面有無壞死現象？v有無血尿？有無血尿？vCheckCBC,WBC/DC
13、LFTRFTC3,C4080830*血管炎血管炎 VasculitisvMortality：？：？v常見原因藥物：常見原因藥物：Penicillins,NSAID(oral,topical)Sulfonamide,Cephalosporins,Anticonvulsant,Allopurinol,Thiazide,Bio products(G,M-CSF,biologics,etc.)080830*DRESS:Drug Rashes with Eosinophilia and Systemic Symptoms080830*DRESS Hypersensitivity Syndrome伴隨系統
14、症狀、嗜伊紅球症之藥疹伴隨系統症狀、嗜伊紅球症之藥疹v伴隨系統症狀、嗜伊紅球症之藥疹伴隨系統症狀、嗜伊紅球症之藥疹 Drug Rash(Reaction)with Eosinophilia and Systemic Symptoms v常與藥物之代謝有關，或病毒常與藥物之代謝有關，或病毒HHV-6,7vImmune+,IL-5Th2eosinophilsvADR之比例之比例:70-90%v服藥至發疹間隔：服藥至發疹間隔：15-40days停藥後持續數週至數月停藥後持續數週至數月vMortality：5-10%080830*DRESS Hypersensitivity SyndromevFebr
15、ile(85%)mobilliform rash(75%)v麻疹樣、麻疹樣、浮腫、浮腫、follicular accentuation，水疱、，水疱、膿疱、紫斑、紅皮症膿疱、紫斑、紅皮症v好發於臉、上軀幹及四肢；好發於臉、上軀幹及四肢；臉浮腫臉浮腫特徵特徵vSystemic involvementHepatitis,myocarditis,interstitial pneumonitis,nephritis,thyroiditis etc.vLymphadenopathyvRx of Corticosteroids:first choiceMay relapse during tapering
16、080830*DRESS Hypersensitivity Syndrome伴隨系統症狀、嗜伊紅球症之藥疹伴隨系統症狀、嗜伊紅球症之藥疹v常與藥物之代謝有關：常與藥物之代謝有關：phenytoin(arene oxide)1:1000sulfonamide(hydoxylamine?)1:10,000v常見原因藥物：常見原因藥物：Aromatic Anticonvulsant(phenytoin,carbamazepine,phenobarbital)Allopurinol(in renal dysfunction)Lamotrigine(esp.with Valproate)Sulfonam
17、ide,dapsoneMinocycline,gold salt080830急性發疹樣膿疱症急性發疹樣膿疱症Acute Generalized Exanthematous Pustulosis(AGEP)v臉部或腋下鼠蹊開始臉部或腋下鼠蹊開始v水腫性紅斑水腫性紅斑v有非毛囊性小膿疱有非毛囊性小膿疱080830*急性發疹樣膿疱症急性發疹樣膿疱症(AGEP)Acute Generalized Exanthematous Pustulosisv急性發燒，與皮疹同時或更早急性發燒，與皮疹同時或更早v臉部或腋下鼠蹊等部位浮腫開始臉部或腋下鼠蹊等部位浮腫開始數小時內快速擴散軀幹及上肢數小時內快速擴散軀幹及
18、上肢會波及粘膜會波及粘膜v皮疹為多樣性，癢或熱感皮疹為多樣性，癢或熱感水腫性紅斑上有非毛囊性小膿疱水腫性紅斑上有非毛囊性小膿疱水腫、紫斑，水疱，靶型疹水腫、紫斑，水疱，靶型疹v皮疹持續皮疹持續1-21-2週週vMortality：1-2%080830*AGEP/EMto Pseudoephedrine080830*急性發疹樣膿疱症急性發疹樣膿疱症(AGEP)v可能是敏感之可能是敏感之recall reactionPatch test:陽性率達陽性率達80%Neutrophilia,IL-3,8,G-CSF from T cellsvADR之比例之比例:70-90%服藥至發疹間隔：服藥至發疹間隔
19、：90%)臉部水腫臉部水腫Scaling：lamellar,crustybrannyvHyper-/hypo-thermia,Tachycardia,CHFvlymphadenopathyy,hepatomegalyvEosinophilia and lymphopeniavADR之比例之比例:19%(5.5-42%)為藥物引起為藥物引起v服藥至發疹間隔：服藥至發疹間隔：wks to mons(epoprostenol)停藥後停藥後2-6wks緩解緩解 Mortality：?080830*紅皮症紅皮症(剝脫性皮膚炎剝脫性皮膚炎)常見原因藥物：常見原因藥物：vAllopurinol,vAmpic
20、illin/Amoxicillin/Penicillins,(14%floxacillin)v carbamazepine(ox-),phenobabital,phenytoinv dapsone,sulfasalazine,sulfonamide,clofazimine,v omeprazole,phenothiazines,vancomycine,captopril,nefedipine,isoniazide,ethambutol(HIV+)080830*Erythema Multiforme,SJS/TENContinuous spectrum or Different entity?v
21、多型性紅斑多型性紅斑Erythema Multiformev史帝芬史帝芬強生徵候群強生徵候群(SJS)Stevens-Johnson Syndrome v毒性表皮壞死症毒性表皮壞死症TEN Toxic Epidermal NecrolysisvTarget erythema,Blisters,Tender skin,Epidermal detachment,Exfoliation,vMultiple Mucosal involvement080830*EMSJS(10%)SJS/TENTEN(30%)080830*Stevens-Johnson Syndrome&Toxic Epidermal
22、 NecrolysisCategoryIncidence per mil-yrDrug related ratioMortalityPrimary eruptions(major feature)Isolate vs ConfluenceDetachment(%BSA)Interface vs NecrosisSystemic symptomsTEN0.4-1.280-95%25-50%Red edema&denudedConfluence 30I NecrosisAlwaysSJS1.2-6 50%5%Target&dusky redIsolated 多多 Nusually080830*To
23、xic Epidermal Necrolysis080830*Stevens-Johnson Syndrome&Toxic Epidermal NecrolysisvProdromal:URI-like1-14 days before in SJS,1-3 days in TENvSystemic:hepatitisvADR 之比例：之比例：70-90%v服藥至發疹間隔：服藥至發疹間隔：14-56天一般藥物為天一般藥物為weeks,TEN 7-21days,Re-exposure 40 yearsYes=1,No=00-13.2MalignancyYes=1,No=0212.1Tachycardia(120/min)Yes=1,No=0335.810%BSA Initial skin detachmentYes=1,No=0458.3Serum Urea 10mmol/l(60)Yes=1,No=0590Serum glucose 14 mmol/l(250)Yes=1,No=0Bicarbonate 20 mmol/lYes=1,No=0080830*
