1、第十五章影响肾上腺素能神经系统药物第十五章影响肾上腺素能神经系统药物肾上腺素是交感神经的神经递质肾上腺素是交感神经的神经递质 了解：生理效应及分类了解：生理效应及分类1第一节肾上腺素受体激动剂第一节肾上腺素受体激动剂药理作用药理作用 激动激动1 1 受体兴奋（血压受体兴奋（血压，抗休克，抗休克 ）激动中枢激动中枢22（降血压）（降血压）激动激动1 1 受体（强心，抗休克）受体（强心，抗休克）激动激动2 2 受体（平喘，改善微循环）受体（平喘，改善微循环）基本结构基本结构儿茶酚胺儿茶酚胺本考点学习建议：以去甲肾上腺素为典型，本考点学习建议：以去甲肾上腺素为典型，学习受体激动剂的结构特点、理化性质
2、及化学稳学习受体激动剂的结构特点、理化性质及化学稳定性、代谢等，其它类似结构比照学习定性、代谢等，其它类似结构比照学习 肾上腺素受体激动剂代表药（分肾上腺素受体激动剂代表药（分 和和两类）两类）2一、一、受体激动剂代表药受体激动剂代表药考点：考点：1.1.结构及性质：结构及性质：具有儿茶酚胺结构（共性），具有儿茶酚胺结构（共性），苯环上酚羟苯环上酚羟基遇光或空气易基遇光或空气易被氧化变质（共性），被氧化变质（共性），应避光保存及避免与空应避光保存及避免与空气接触。气接触。2.2.一个手性碳，一个手性碳，为为R R构型，具左旋性构型，具左旋性，左旋体的药效大。，左旋体的药效大。加热加热3min3
3、min或与浓硫酸共热或与浓硫酸共热2h2h，均，均发生消旋化（发生消旋化（碳原子的消碳原子的消旋化是儿茶酚胺类药物共性）旋化是儿茶酚胺类药物共性），配制和储存中应避免加热，配制和储存中应避免加热，防止消旋化防止消旋化3.3.代谢（代谢（儿茶酚胺药物的代谢有类似性）儿茶酚胺药物的代谢有类似性）3主要是经单胺氧化酶（主要是经单胺氧化酶（MAOMAO）和儿茶酚）和儿茶酚-O-O-甲基转移酶甲基转移酶（COMTCOMT）催化的代谢，并进一步受到醛脱氢酶和醛还）催化的代谢，并进一步受到醛脱氢酶和醛还原酶的作用。原酶的作用。4考点：考点：1.1.儿茶酚胺结构，氨基氮上有甲基取代，儿茶酚胺结构，氨基氮上有甲
4、基取代，易氧化易氧化2.2.一个手性碳一个手性碳（R R构型左旋体）构型左旋体）3.3.左旋体左旋体，放置会外消旋化，注意，放置会外消旋化，注意pHpH4.4.作用：有较强的作用：有较强的受体和受体和受体受体兴奋作用，抗休克、哮喘兴奋作用，抗休克、哮喘51.1.非非3,4-3,4-二羟基苯乙胺，二羟基苯乙胺，两个手性碳两个手性碳2.2.主要激动主要激动受体，升压效果比去甲肾上腺素稍弱，受体，升压效果比去甲肾上腺素稍弱，加强心脏收缩，抗休克加强心脏收缩，抗休克 67共同考点：共同考点：1 1、苯异丙胺类苯异丙胺类，特点一：苯环无酚羟基特点一：苯环无酚羟基，不受不受COMTCOMT的影响，作用时间
5、延长。化合物极性降低，易进的影响，作用时间延长。化合物极性降低，易进入中枢神经系统，故具有较强的中枢兴奋作用。入中枢神经系统，故具有较强的中枢兴奋作用。特点二：特点二：是是碳上有一个甲基碳上有一个甲基，不易被单胺氧化酶代谢脱氨，也使，不易被单胺氧化酶代谢脱氨，也使稳定性增加，作用时间延长。但活性降低，中枢毒性增大。稳定性增加，作用时间延长。但活性降低，中枢毒性增大。2.2.二个手性碳，二个手性碳，4 4个光学异构体，麻黄碱左旋体活性个光学异构体，麻黄碱左旋体活性最强，伪麻黄碱右旋体最强，伪麻黄碱右旋体3.3.为为特殊管理药品和易制毒化学品特殊管理药品和易制毒化学品。（苯异丙胺类化。（苯异丙胺类
6、化合物，有滥用危险，麻黄碱和伪麻黄碱是制备冰毒和摇头合物，有滥用危险，麻黄碱和伪麻黄碱是制备冰毒和摇头丸等许多毒品的合成中间体，被列为国家第一类易制毒化丸等许多毒品的合成中间体，被列为国家第一类易制毒化学品。学品。8考点：考点：1.1.具儿茶酚胺结构，易氧化变色。与肾上腺素主要的结构具儿茶酚胺结构，易氧化变色。与肾上腺素主要的结构区别是缺少了区别是缺少了-OH-OH，没有手性碳，没有手性碳。2.2.多巴胺受体激动剂，体内合成去甲及肾上腺素的前体多巴胺受体激动剂，体内合成去甲及肾上腺素的前体 3.3.被酶代谢（单胺氧化酶和儿茶酚氧甲基转移酶），被酶代谢（单胺氧化酶和儿茶酚氧甲基转移酶），口口服无
7、效。服无效。极性大，不产生中枢作用，只能发挥外周作用极性大，不产生中枢作用，只能发挥外周作用。4.4.用作抗休克药用作抗休克药 9考点：考点：1.1.结构是多巴胺的结构是多巴胺的N-N-取代衍生物，取代衍生物，1 1个手性碳，个手性碳，两个异构体，两个异构体，均均1 1受体激动剂受体激动剂2.2.S S左旋体激动左旋体激动1 1受体，受体，R R右旋体拮抗右旋体拮抗1 1受体，受体，故用消旋体，故用消旋体，效应相互抵消，以减少不良反应。效应相互抵消，以减少不良反应。主要呈现主要呈现1 1效应，效应，3.3.选择性心脏选择性心脏1 1受体激动剂，治疗心力衰竭、心肌梗受体激动剂，治疗心力衰竭、心肌
8、梗死所致的心源性休克及术后低血压。死所致的心源性休克及术后低血压。10考点：考点：1.1.儿茶酚胺结构，易氧化儿茶酚胺结构，易氧化（制剂加抗氧剂、避金属离子、（制剂加抗氧剂、避金属离子、避光），避光），N N上异丙氨基上异丙氨基2.2.有有1 1个手性碳，左旋体个手性碳，左旋体活性大于右旋体，现用外消旋体。活性大于右旋体，现用外消旋体。3.3.受受COMTCOMT代谢口服无效，代谢口服无效，只激动只激动 受体，治疗受体，治疗支气管支气管哮喘哮喘，其，其1 1受体激动活性可刺激心脏。吸入过量可以致命。受体激动活性可刺激心脏。吸入过量可以致命。11考点：考点：1.N1.N上上叔丁氨基叔丁氨基，2
9、2肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 2.12.1个手性碳，两个光学异构体，是外消旋体，个手性碳，两个光学异构体，是外消旋体，其其R R左旋体对左旋体对2 2受体的亲和力较大受体的亲和力较大，S S右旋体代谢较慢，右旋体代谢较慢，盐酸盐酸左沙丁胺醇左沙丁胺醇已作为新药上市。已作为新药上市。3.3.用于治疗支气管哮喘、肺气肿患者的支气管痉挛等。用于治疗支气管哮喘、肺气肿患者的支气管痉挛等。对心脏毒性较小。也可作用于对心脏毒性较小。也可作用于防止先兆流产。防止先兆流产。12考点：考点：1.1.结构苯环部分的取代基与沙丁胺醇相同，在侧链氮上有结构苯环部分的取代基与沙丁胺醇相同，在侧链氮上有一长链一
10、长链亲脂性取代基苯丁氧己基亲脂性取代基苯丁氧己基 2.2.长效长效2 2受体激动剂受体激动剂3.3.不适用于缓解支气管痉挛发作的急性症状。不适用于缓解支气管痉挛发作的急性症状。13考点考点:1.1.结构为结构为间苯二酚间苯二酚的衍生物，的衍生物，N N叔丁基叔丁基 2.2.对气管对气管2 2受体选择性较高受体选择性较高3.3.不易被不易被COMTCOMT、MAOMAO代谢，可口服，用于治疗支气管代谢，可口服，用于治疗支气管哮喘，可抑制子宫收缩，预防早产。哮喘，可抑制子宫收缩，预防早产。141.1.结构：结构：3 3，5 5二氯二氯 ，不易氧化，不易氧化，N N叔丁基叔丁基2.2.不易被酶甲基化
11、，口服有效不易被酶甲基化，口服有效3.3.选择性选择性2 2受体激动剂松弛支气管治哮喘，受体激动剂松弛支气管治哮喘，心律失常，高血压慎用心律失常，高血压慎用4.4.俗名俗名“瘦肉精瘦肉精”15考点：考点：1.1.含含3 3-甲酰氨甲酰氨-4-4-羟基苯环以及烷氧苯乙基的羟基苯环以及烷氧苯乙基的脂溶性结构脂溶性结构。2.2.长效的长效的2 2受体激动剂受体激动剂，还具有，还具有明显的抗炎活性明显的抗炎活性。3.3.R R，R-R-（）-异构体异构体和和S S，S-S-（）（）-异构体的混合物，异构体的混合物，R R，R-R-异构体对异构体对2 2受体的亲和力是受体的亲和力是S S，S-S-异构体
12、的异构体的10001000倍。倍。临床上用外消旋形式。临床上用外消旋形式。4.4.因其为长效制剂，特别适用于哮喘夜间发作患者因其为长效制剂，特别适用于哮喘夜间发作患者16 苯苯乙乙胺胺的基本结构以其它环状结构代替苯环，外周作用仍保留，但中枢兴奋作用降低 碳碳上上若带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，而中枢兴奋作用增强，作用时间延长以以两两个个碳碳原原子子的长度为最佳，碳链延长或缩短均使作用降低N上取代基对 和和 受受体体效效应应的的相相对对强强弱弱有有显显著著影影响响。取取代代基基由由甲甲基基到到叔叔丁丁基基，受受体体效效应应减减弱弱，受受体体效效应应增增强强，且且对对 2受受体体的的选选择
13、择性性也也提提高高苯环上酚羟基使作用增强,尤以3-,4-位羟基最明显 *XHNOHR1R2 碳碳上通常带有羟基，其绝对构型以R构型为活性体在一定范围内，在一定范围内，N上取代基越上取代基越大，对大，对受体的亲和力越大。受体的亲和力越大。碳上引入甲基碳上引入甲基,作用时间作用时间延长，并引入手性中心影响延长，并引入手性中心影响生化性质和受体选择性。生化性质和受体选择性。17第二节肾上腺素受体拮抗剂第二节肾上腺素受体拮抗剂可分为可分为受体拮抗剂和受体拮抗剂和受体拮抗剂受体拮抗剂 说明：说明：肾上腺素受体拮抗剂，主要用于降肾上腺素受体拮抗剂，主要用于降血压，改善微血压，改善微循环，治疗外周血管痉挛性
14、疾病及血栓闭塞性脉管炎循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。还可等。还可使前列腺平滑肌舒张，用于治疗良性前列腺增生（二十三章），使前列腺平滑肌舒张，用于治疗良性前列腺增生（二十三章），受体拮抗剂还具有受体拮抗剂还具有男性性功能改善男性性功能改善作用（第二十五章）。作用（第二十五章）。故本章只有故本章只有受体拮抗剂的代表药受体拮抗剂的代表药本考点学习方法建议：本考点学习方法建议：1.1.治疗作用主要是治疗作用主要是心律失常、心绞痛、高血压心律失常、心绞痛、高血压。故每个。故每个代表药不再详细论述药理作用。代表药不再详细论述药理作用。2.2.代表药的词尾是代表药的词尾是“洛尔洛尔”3.
15、3.重点掌握普萘洛尔重点掌握普萘洛尔 ，其它可以比照学习。，其它可以比照学习。181.1.结构：结构：芳氧丙醇胺结构，含萘环芳氧丙醇胺结构，含萘环2.2.性质：性质：酸性水溶液中可发生异丙氨基侧链酸性水溶液中可发生异丙氨基侧链氧化氧化，光可加速其氧化光可加速其氧化3.3.含一个手性碳原子，含一个手性碳原子，S S左旋体作用左旋体作用R R，用消旋体用消旋体4.4.非选择性的非选择性的受体阻滞剂，受体阻滞剂，主要缺点是脂溶性大主要缺点是脂溶性大，易透过血脑屏障，产生中枢效应，还可引起支气管痉挛及哮喘。易透过血脑屏障，产生中枢效应，还可引起支气管痉挛及哮喘。19考点：考点：1.1.具有具有苯乙醇胺
16、基本结构苯乙醇胺基本结构2.2.含有的含有的甲基磺酰氨基团，能阻断甲基磺酰氨基团，能阻断K K+通道，通道，兼有兼有类和类和类抗心律失常药特点，也用于心绞痛和高血压类抗心律失常药特点，也用于心绞痛和高血压20考点：考点：1.1.结构结构：芳氧丙醇胺：芳氧丙醇胺 2.2.结构中苯环结构中苯环对位氨酰基对位氨酰基取代，取代，是选择性是选择性1 1受体阻断剂，受体阻断剂，作用于心脏，对血管和支气管的副作用小作用于心脏，对血管和支气管的副作用小3.3.作用持续时间较长，比较安全。个别患者可出现心动过缓。作用持续时间较长，比较安全。个别患者可出现心动过缓。21考点：考点：1.1.结构：结构：芳氧丙醇胺芳
17、氧丙醇胺2.2.苯环对位苯环对位甲氧乙基甲氧乙基取代，是一种以取代，是一种以受体拮抗作用为主受体拮抗作用为主（心脏选择性）的药物（心脏选择性）的药物22考点：考点：1.1.结构：结构：芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺 2.2.根据根据软药原理得到的超短效软药原理得到的超短效的的1 1受体拮抗剂。受体拮抗剂。（由于非选择性（由于非选择性受体拮抗剂用于治疗心律失常时，受体拮抗剂用于治疗心律失常时，可抑制心脏功能，且对患支气管疾病者可诱发哮喘，可抑制心脏功能，且对患支气管疾病者可诱发哮喘，甚至可产生严重的副作用。为了克服此缺点，利用甚至可产生严重的副作用。为了克服此缺点，利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变
18、的基团而软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效发展了一类超短效1 1受体拮抗剂。）受体拮抗剂。）3.3.分子中含分子中含甲酯甲酯结构，代谢水解而失活，作用结构，代谢水解而失活，作用迅速而短暂，其半衰期仅迅速而短暂，其半衰期仅8min8min，适用于室上性心律，适用于室上性心律失常的失常的紧急状态的治疗，紧急状态的治疗，一旦发现不良反应，停药一旦发现不良反应，停药后可立即消失。后可立即消失。23考点：考点：1.1.结构：结构：芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺 2.2.是特异性最高的是特异性最高的1 1受体拮抗剂受体拮抗剂之一，对血糖、之一，对血糖、血脂无不良反应，对伴有糖尿病的高血压患
19、者应用更有利。血脂无不良反应，对伴有糖尿病的高血压患者应用更有利。24考点：考点：1.1.结构：结构：芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺 2.2.为非选择性为非选择性1 1、2 2、1 1受受体拮抗剂，分子中的体拮抗剂，分子中的咔唑环具抗氧化作用咔唑环具抗氧化作用，因此具有消除自由基和抗氧化的，因此具有消除自由基和抗氧化的独特功能。独特功能。3.3.能抑制交感神经兴奋和儿茶酚胺释放，还能扩张能抑制交感神经兴奋和儿茶酚胺释放，还能扩张血管，阻滞钙离子通道，用于高血压的治疗。血管，阻滞钙离子通道，用于高血压的治疗。25考点：考点：1.1.结构：结构：芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺 2.2.一个手性碳，是为数不多的一个手性
20、碳，是为数不多的以活性异构体以活性异构体S-S-左旋体作左旋体作为药用的为药用的受体拮抗剂受体拮抗剂，是已知作用最强的非选择性，是已知作用最强的非选择性受体受体拮抗剂拮抗剂3.3.常用其滴眼剂，用于降低眼内压，治疗常用其滴眼剂，用于降低眼内压，治疗青光眼青光眼26小结：小结：受体拮抗剂的结构与作用特点受体拮抗剂的结构与作用特点1.1.具有芳氧丙醇胺或苯乙醇胺的基本结构骨架具有芳氧丙醇胺或苯乙醇胺的基本结构骨架可归类为可归类为两类基本结构，两类基本结构，即芳氧丙醇胺类（即芳氧丙醇胺类（普萘洛尔等共普萘洛尔等共7 7个个）（多一个亚甲氧基）和苯乙醇胺类（）（多一个亚甲氧基）和苯乙醇胺类（索他洛尔）
21、索他洛尔）。侧链。侧链含手性中心，含手性中心，N N上大多带一个取代基上大多带一个取代基272.2.侧链侧链手性中心的活性构型，苯乙醇胺类手性中心的活性构型，苯乙醇胺类与与受体激动剂的受体激动剂的一致，一致，即即R R构型左旋体为活性构型。在芳氧丙醇胺类中构型左旋体为活性构型。在芳氧丙醇胺类中，S S构构型（左旋体）的拮抗剂的作用大于其型（左旋体）的拮抗剂的作用大于其R R对映体对映体3.3.对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。环的大小、环上取代基的数目和位置对环等。环的大小、环上取代基的数目和位置对受体拮抗活受体拮抗活性的
22、关系较为复杂，在芳氧丙醇胺类中，芳环为萘基或类似性的关系较为复杂，在芳氧丙醇胺类中，芳环为萘基或类似于萘的于萘的邻位取代苯基化合物，对邻位取代苯基化合物，对1 1、2 2受体的选择性较低，受体的选择性较低，为非选择性为非选择性受体拮抗剂。苯环对位受体拮抗剂。苯环对位取代的化合物取代的化合物，通常对，通常对1 1受体受体具有较好的选择性。具有较好的选择性。4.4.氨基上氨基上的取代基对的取代基对受体拮抗活性的影响大体上与受体拮抗活性的影响大体上与受体受体激动剂相似，激动剂相似，常为仲胺结构，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效其中以异丙基或叔丁基取代效果较好果较好28以下拟肾上腺素药物中含有
23、以下拟肾上腺素药物中含有2 2个手性碳原子的药物是个手性碳原子的药物是A.A.盐酸多巴胺盐酸多巴胺B.B.盐酸多巴酚丁胺盐酸多巴酚丁胺C.C.盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素 D.D.硫酸特布他林硫酸特布他林E.E.盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱 A.A.马来酸噻吗洛尔马来酸噻吗洛尔 B.B.盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔 C.C.富马酸比索洛尔富马酸比索洛尔D.D.美托洛尔美托洛尔 E.E.艾司洛尔艾司洛尔1.1.用软药原理得到的超短效的用软药原理得到的超短效的11受体拮抗剂受体拮抗剂2.2.含萘环的非选择性含萘环的非选择性受体阻滞剂受体阻滞剂 29以下哪些符合肾上腺素受体激动剂构效关系以下哪些符合肾上腺素受体激动剂构效关系A.A.具有具有-苯乙胺基本结构苯乙胺基本结构B.-B.-苯乙胺苯环苯乙胺苯环3,43,4位上有羟基，称为儿茶酚胺位上有羟基，称为儿茶酚胺C.C.手性中心碳的活性构型为手性中心碳的活性构型为R R构型构型D.D.氨基上必须保留一个氢不被取代氨基上必须保留一个氢不被取代E.E.氨基上取代基，换成异丙基或叔丁基时，对氨基上取代基，换成异丙基或叔丁基时，对受体受体 的激动作用增强，对的激动作用增强，对受体的作用减弱受体的作用减弱30
