1、抗栓药物的遗传药理学陈陈 碧碧 莲莲血栓性疾病血栓性疾病n本病特征为血栓形成本病特征为血栓形成,阻塞阻塞局部血流或脱落成栓子堵局部血流或脱落成栓子堵塞下游血流塞下游血流(血栓栓塞血栓栓塞).).一、背景一、背景血栓性疾病血栓性疾病冠心病冠心病缺血性脑卒中缺血性脑卒中外周动脉疾病外周动脉疾病 深静脉血栓形成深静脉血栓形成 肺栓塞肺栓塞血栓性疾病的治疗溶栓药物溶栓药物抗栓药物抗栓药物溶栓药物溶栓药物n尿激酶尿激酶 n链激酶链激酶n组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)(t-PA)抗栓药物的分类抗栓药物的分类抗血小板药物抗血小板药物环氧化酶环氧化酶-1-1抑制剂：抑制剂：阿司匹林阿司匹
2、林血小板血小板P2YP2Y1212受体拮抗剂：氯吡格雷受体拮抗剂：氯吡格雷糖蛋白糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗剂：受体拮抗剂：阿昔单抗阿昔单抗 替罗非班替罗非班磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑西洛他唑抗凝药物抗凝药物华发令华发令 肝素肝素抗栓药物治疗的疗效抗栓药物治疗的疗效阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗华法令疗效和副作用明显的个体差异华法令疗效和副作用明显的个体差异抗血小板药物 阿司匹林nDecreasing serious vascular events 25%Decrease risk25%plateletactivated plateleta
3、aactivated plateletaaPlatelet aggregation and thrombosisfibrinogenBackgroundAspirinGPb/aCOXTXA2ClopidogrelADPAAThrombin3阿司匹林阿司匹林 Maree AO,et al.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2005,1538-7836 CAPRIE试验CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:132939.氯吡格雷氯吡格雷抗血小板药物抗血小板药物 氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗 氯吡格雷
4、反应存在明显的个体差异氯吡格雷反应存在明显的个体差异 氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗430氯吡格雷的药物基因组学氯吡格雷的药物基因组学nCYP3A4、CYP3A5、CYP2C19基因多态性基因多态性nP2Y12基因多态性基因多态性氯吡格雷与氯吡格雷与CYP3A5*3基因多态性基因多态性CYP3A5*3/*3个体血小板聚集率明显降低Suh JW,et al.CMAJ,2006,6,1715-1722氯吡格雷与氯吡格雷与CYP2C19*2基因多态性基因多态性CYP2C19*2降低了健康人服用氯吡格雷的疗效降低了健康人服用氯吡格雷的疗效 Hulot JS,et al.American Society of
5、 Hematology 2006,June 13氯吡格雷与氯吡格雷与CYP2C19*2/*3基因多态性基因多态性CYP2C19*2/*3降低了健康人服用氯吡格雷的疗效降低了健康人服用氯吡格雷的疗效Fontana P,et al.Circulation.2003;108:989-995Complete linkageH2 haplotype increase Maximal platelet aggregationH1 and H2 were 86%and 14%.no aa,no slice variant氯吡格雷与氯吡格雷与P2Y12基因多态性基因多态性抗凝药物抗凝药物 华法林华法林n双香豆素类衍生物类口双香豆素类衍生物类口服抗凝药，它阻碍维生服抗凝药，它阻碍维生素素K K的利用的利用nCYP2C9 CYP2C9：代谢华法林代谢华法林为单羟化合物为单羟化合物华法林华法林：华法林：剂量不足 血栓形成 剂量过大 出血副作用发法林剂量与VKORC1-1639基因多态性VKORC1-A1639G和CYP2C9*2/*3基因多态性在中国人和白种人的频率分布华法林Yuan HY,et al.华法林华法林不同基因型患者的临床特点不同基因型患者的临床特点
