1、肿瘤药物相关肝损伤及病例分享肿瘤药物相关肝损伤及病例分享苏州市吴中人民医院肿瘤血液科周颐 1.DILI流行病学 2.DILI的诊断及治疗 3.病例分析药物性肝损伤的流行病学药物性肝损伤的流行病学美国在新英格兰杂志报道：美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的占住院肝病患者的2%2%5%5%占成人肝病患者的占成人肝病患者的10%10%占暴发性肝衰竭的占暴发性肝衰竭的25%-50%25%-50%Victor J.Navarro,N Engl J Med 2006;354:731-739我国我国 ：占住院肝病患者的占住院肝病患者的 1%5%占急性肝炎患者的占急性肝炎患者的10%占暴发性肝炎患者的占暴
2、发性肝炎患者的12.2%流行病学 在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病，发生率较高，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊。多种药物可以引起DILI,如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。-汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况5Eur J Gastroenterol Hepatol.2013;25:825829.最常见的五类药物依次为 1.抗结核药-31.3%2.中草药-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾体抗炎药
3、-7.6%62013年回顾分析38个国家，63706370例肝衰竭患者结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第第2 2位位(11.9%)11.9%)21 Ann Intern Med.2002;137(12):94754.2 J Clin Pharmacol.2013;53(4):435-43.2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因1DILI定义 DILIDILI（D Drug-rug-I Induced nduced L Liver iver I Injurynjury）：药）：药物或其代谢产物直接（间接）损伤肝细胞，或诱发过敏反应所引起的肝脏损伤
4、。可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致多种多样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝炎、纤维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及肝窦、肝动/静脉损伤。DILI发生机制 1中毒性肝损害：某些药物在肝内经过细胞色素P450作用，代谢转化为一些毒性产物如亲电子基、自由基和氧基等，它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的CaATP酶系，使细胞内外环境Ca的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。与药物剂量有关。2变态反应性肝损害：临床上大多为变态反应性肝损害，它与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、个体遗传差异等影响。药物半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，
5、导致变态反应。抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤1.肝细胞坏死：中间毒性产物造成肝细胞坏死；当中间产物与蛋白质结合引起自身免疫性肝细胞损害。2.肝细胞脂肪变性：与药物造成肝细胞线粒体损害有关。3.胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。4.肝血管损伤：不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病，特别大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起。9DILIDILI的常见类型的常见类型肝损伤类型（ALT/ULN）：（ALP/ULN）肝细胞型肝细胞型5淤胆型淤胆型2混合型混合型25肝损伤分型可分为：1、肝细胞型是指ALT大于2倍
6、正常值，且ALT和ALP的比值大于5；2、淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2；3、混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介于25之间。药物性肝损伤诊断药物性肝损伤诊断时序关系：与DILI发病规律相一致的潜伏期 初次用药后5-90天发病，HC 15天，CS/MIXED 30天(特异质反应和慢代谢药物除外)停药后肝脏生化指标恢复：HC:8天内下降50(高度提示)，30天内下降50(提示)；CS/MIXED:180天内下降50(提示)有肝损伤的报告：药物说明书，或查阅药监部门的信息有报告排除其它药物或疾病所致：HBV、脂肪肝、酒精性等再
7、次用药反应阳性：有相同用药史或再次用药出现2倍酶升高符合，或前3项中有2项符合，加上第项，均可确诊DILI排除诊断排除诊断 不符合DILI的诊断时序：停药后 15d，CS/MIXED停药后 30d发现肝损伤 停药后异常肝功能指标不能迅速恢复：HC：ALT峰值30d内下降50%;CS/MIXED：ALP 或TB峰值180d下降50%发现其他导致肝功能损伤的临床依据如果具备第3项，且有前2项中任何一项基本可以排除DILIDILIDILI的诊断流程的诊断流程使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常90天临床随访，寻找其他肝损伤的原因590天疑似DILI排除其他肝损相关检查除外心、肺源性等因
8、素所致肝损查HBV指标，阳性查病毒载量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统排除肝脏基础疾病查看既往有无类似用药史再次应用相同的药物有肝功能指标异常史停药观察肝功能指标8天内肝功能指标下降50%高度疑似DILI30天内肝功能指标下降50%淤胆型肝功能指标180天下降50%疑似DILI诊断DILI肝功能指标异常见图3；：DILI分型见图3；停药期间可以使用保肝药物药物性肝炎诊断标准 2004 DDW JapanDILIDILI的分型分级流程图的分型分级流程图确诊或高度提示DILI1、肝细胞型：ALT2ULN、ALP正常或同期检测ALT/ALP52、胆汁淤积型：ALP2ULN、ALT正常或同期检测A
9、LT/ALP2ULN，ALT/ALP:2-5严重指数分级1、轻度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL2.5mg/dl，INR2倍ULN是最重要的预后指标，其余指标如ASTALTI、年龄过大等也预示预后不良（2）。无胆道梗阻和肝细胞转运蛋白障碍却有肝内胆汁淤积时，胆红素持续升高意味着肝细胞坏死严重以至阻碍胆汁排出途径，提示预后不良。药物性肝损伤的治疗1.立即停用有关药物和可疑药物2.促进药物清除和应用解毒剂3.抗炎、抗氧化、肝细胞保护剂4.免疫抑制剂治疗：强的松适应症:急性重型药物性肝病超敏反应所致肝病慢性自身免疫性肝损害 5.肝功能衰竭的治疗：人工肝、肝移植17护肝治疗用药护肝治疗用药还原
10、型谷胱苷肽硫普罗宁膜保护剂退黄药腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸中药退黄剂降酶药联苯双酯及其衍生物五味子、垂盆草制剂解毒剂抗炎保肝药甘草酸制剂多烯磷脂酰胆碱病例分享 徐某某，女性，55岁。2012-12-17因腰背痛至本院查腹部MRI示：胰头及钩突乏血供占位并体尾部胰管扩张。12-26在苏大附一院行“胰十二指肠切除术”，术后病理示：（胰腺头部）中分化腺癌，未累及胃及十二指肠，胃肠切端未见癌累及，胰腺周围及胃肠周围淋巴结未见癌累及（0/12）。诊断:胰腺癌术后（pT2N0M0,IB期）2013-01-20复查CT：胰头癌术后改变，肝脏未见转移。生化肝功能正常，CA199：51.24u/ml，乙肝二对半：Hb
11、sAb阳性，余阴性。2013-01-24:吉西他滨1.4d1、8、15化疗，化疗后有I消化道反应，II骨髓抑制，肝功能正常。2013-02-19复查CA199：126.02u/ml升高，复查PET-CT未见肿瘤复发转移。02-21：ALT/AST:137.9/71.1u/l,TB、AKP正常，GGT81.3u/l予天晴甘美联合易善复治疗。02-23：ALT/AST：97.2/63.8u/l，GGT：65.9u/l 02-24予泽菲1.2d1、8+替吉奥40mg Bid d1-14化疗。03-11：ALT/AST：155.3/60.7u/l，还原型谷胱甘肽。03-14：ALT/AST：247/1
12、80.3u/l，复查腹部CT提示胰头癌术后改变，脂肪肝。03-20：ALT/AST：357.2/171.8u/l，GGT：62.6u/l，加用联苯双酯50mgtid 03-25：ALT/AST：82.3/35u/l，GGT：52.4u/l，CA199:54.81u/ml。04-17在外院行泽菲+艾恒方案姑息化疗1次。2013-05-14复查CA199 138.04U/ml，上升趋势，2013-05-16行PET-CT示：左肾上腺增大，余未见明显葡萄糖代谢增高。2013-05-15起在我科行“泽菲 1.4d1d8+替吉奥 40mg bid d1-14”化疗四周期，末次化疗时间：2013-07-0
13、8。2013-08-08查CT示胰腺癌术后复发可能。08-14胰头复发灶行刀治疗2013-10-07于我院复查CA199700.00U/ml，CT示胰腺癌术后复发肝转移。2013-10-13、11-09行普莱乐700mg方案姑息化疗2次。2013-12-06查胸腹盆CT示胰腺癌术后，复发可能，肝多发转移，腹膜后多发淋巴结肿大。2013-12-07、2014-01-15予力朴素210mg d1化疗两周期。2014-02-14予单药“替吉奥 40mg 60mgd1-14”方案化疗一周期。后梗阻性黄疸，查腹部CT提示肝门、两肺肿瘤多发转移，病情进展。03-24至苏大附一院介入科行PTCD术，术后黄疸
14、无明显下降，自动出院。吉西他滨肝损害 国外Robinson等1报道了2例吉西他滨治疗的癌症患者发生致命性的胆汁阻塞引起肝衰竭事件。RobinsonK,LambiaseL,LiJ,etal.FatalcholestaticliverfailureassociatedwithgemcitabinetherapyJ.Dig Dis Sci 2003,48(9):1804-1808。朱巧兰等2观察吉西他滨单药化疗200例肿瘤患者的不良反应,结果200例中肝功能改变11例,占5.5%。朱巧兰,林能明,程斌.吉西他滨单一化疗200例肿瘤患者不良反应分析J.中国肿瘤,2002,11(11):677-678.
15、吉西他滨肝损害 Saif等3报道吉西他滨主要副作用包括骨髓抑制和类流感综合征,有2/3的患者表现为肝脏转氨酶的暂时异常,碱性磷酸酶和胆红素升高较少见,但严重肝毒性是罕见的。3SAIFMW,SHAHROKNIA,CORNFELDD.Gemcitabineinduced live fibrosisina patient with pancreatic cancerJ.Journal of the Pancreas 2007,8(4):460-467.Mercier等4报道吉西他滨的肝脏消除与胞苷脱氨酶(CDA)有关,CDA能导致标记酶缺乏,标记酶缺乏影响药物的疗效及相关毒性。CDA向下调节时,使用
16、吉西他滨的患者易于中毒死亡。4MERCIERC,RAYNALC,DAHANL,etal.Toxic death case in a patient under going gemcitabine based chemotherapy in relation with cytidine deam inasedown regulationJ.Pharmacogenet Genomics,2007,17(10):841-844.吉西他滨为脱氧胞嘧啶核苷的类似物,为核苷酸还原酶抑制剂,在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化,转化成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP),dFdCDP
17、抑制核苷酸还原酶,致使细胞内合成DNA所需的dCTP产生减少,同时dFdCTP还与dCTP竞争结合DNA,从而抑制DNA的合成。从而实现吉西他滨的细胞毒作用。吉西他滨肝损害机制 吉西他滨给药短期内肝组织脂质过氧化物MDA明显升高，抗氧化成分GSH和SOD明显降低，符合药物诱导肝脏损伤的氧化应激反应机制，即药物诱导的肝脏损伤与药物的代谢异常有密切关系。药物本身含有的及经CYP450酶系代谢产生的自由基、亲电子基、氧基等有害活性物质，通常与GSH结合而解毒，并不产生肝损伤，而某些因导致肝组织抗氧化防御体系(GSH等)功能下降时，引发脂质过氧化，肝组织脂质过氧化链式反应的终产物之一MDA升高，导致肝
18、脏氧化应激损伤，轻者为脂肪变性(具有可逆性)，重者可发生中毒性肝细胞坏死。MAGIC-301 由中国临床肿瘤学会（CSCO）发起，全国37家分中心共同参与的“异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤随机对照、多中心临床协作研究MAGIC-301研究。2013年1月秦叔逵教授带领全国37家中心启动MAGIC-301研究，计划纳入2040例肿瘤化疗患者，随机分为预防保肝组和不干预组，旨在解决中国肿瘤化疗患者发生肝损伤的流行病学资料缺乏、发生肝损伤的高危人群不明和预防应用保肝药是否能带来临床与经济获益。MAGIC-301 潜在危险因素：体重60kg、肺癌、胃癌、既往化疗曾出现肝损伤、含吉西他滨化疗方案、使用两种或以上特定化疗药物的化疗方案，但目前样本量尚小，有待后期研究进一步证实。MAGIC-301填补国内外该领域研究空白，阶段数据显示抗肿瘤化疗相关性肝损伤的发生率、严重程度、危害性远超出目前普遍认知，提示医生在临床实践过程中应加强对肝功能的全程监控与肝损伤的合理化管理。谢谢！32 以上有不当之处，请大家给与批评指正，以上有不当之处，请大家给与批评指正，谢谢大家！谢谢大家！
