1、病因与病因推病因与病因推 Cause of Disease and Causal Inference 广州医学院预防医学系 2019/9/20 2 主要内容主要内容?病因的概念?病因研究方法?病因推断的方法?病因的判断标准 2019/9/20 3 第一节第一节 病因的概念病因的概念简史简史 鬼神、上帝、天意 人 金金 木 水 火 土 气 人人 活的传染物 人 病原物 环境 宿主 生 物 社 会 物 质 Lilienfeld的病因定义 机体 迷信阶段 朴素唯物主义朴素唯物主义 生物学病因的萌芽 轮状模式 三角模式 病因概念的发展 2019/9/20 4 现代病因观 Lilienfeld陈述：那些
2、能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降 病因的概念简史 Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学 流行病学教授 2019/9/20 5 旧类型?纯动因论 忽视环境因素和机体（宿主）自身的因素?条件论 忽视了机体（宿主）自身的因素?单纯生物医学观点 忽视了心理和社会因素 病因的概念病因模型 2019/9/20 6 新类型新类型?生态学模型?疾病因素模型?病因网络模型 病因的概念病因的概念病因模型病因模型 2019/9/20 7 生态学模型生态学模型?将机体与环境作为一个整体来考虑?分类 流行病学三角 轮状模型 病因
3、的概念病因模型 2019/9/20 8 宿主宿主 环境 动因 生物环境 社会环境 遗传内核 宿主 理化环境 图6 流行病学三角 图7 轮状模型 病因的概念病因的概念病因模型病因模型 2019/9/20 9 病因的概念病因模型 疾病因素模型疾病因素模型?特点特点 病因分类操作性强 较强的实践指导意义 没有动因确定的困难?层次 外围的远因 致病机制的近因 2019/9/20 10 社会经济因素 生物学因素 环境因素 心理、行为因素 卫生保健因素 医学生物学因素（机制）疾病 疾病因素模型 病因的概念病因的概念病因模型病因模型 2019/9/20 11 病因网络模型 按生态学模型或疾病因素模型提供的框
4、架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网 病因的概念病因模型 2019/9/20 12 病因的概念病因的概念定义定义?必需病因：必需病因：如果缺乏某因素即不会引起某疾病，则该因素被称为该病的必需病因。绝大多数的传染病、地方病和职业病都有一个比较明确的必需病因；而大多数的慢性非传染病目前尚未发现他们的必需病因，这类疾病可能不存在一个必需病因，或者它的必需病因隐藏较深，尚有待进一步探讨。2019/9/20 13 病因的概念病因的概念定义定义?充分病因：充分病因：如果有某因素存在，随之必然有某病发生，则该因素为该病的充分病因。对充分病因的
5、理解，必需明确以下三点：对绝大多数疾病而言，充分病因的组成因素不是一个，而是一组。对大多数疾病而言，其充分病因目前并未完全明了，一般只证实或初步证实了充分病因中的一个或几个因素。目前认为大多数的慢性非传染性疾病，其充分病因不止一个，有的可能有多个充分病因，各充分病因的组成因素可能不同，因而这些疾病就可能没有必需病因。2019/9/20 14 病因的概念病因的概念定义定义?组分病因：构成某病充分病因的任一成：构成某病充分病因的任一成分都称为该病的组分病因。组分病因可以是必需病因，也可以是非必需病因；一个组分病因可以只在一个充分病因中发挥作用，亦可以在多个充分病因中发挥作用 2019/9/20 1
6、5 病因的概念定义 2019/9/20 16 病因的概念病因的概念定义定义?目前流行病学的病因定义是目前流行病学的病因定义是：在其他因素固定不变的条件下，如果某因素在人群中增加或减少后，某疾病在该人群中的发生率也相应地增加或减少，则该因素是该病的一个病因。”这种对病因的定义与认识是建立在概率论因果观的基础上的，在疾病防制上有重大的实际意义。2019/9/20 17 第二节 病因研究方法 一、临床研究一、临床研究 病因未明疾病一般是临床医师最先碰到的，临床医师若有敏锐的思维、能及时收集相关资料，并进行适当的分析，往往能为病因研究提供非常有价值的线索。?1、基础资料的收集 1）体征和症状的频率表：
7、2）疾病过程的描述：?2、临床推断 1）症候群的鉴别：2）列出可能的疾病：3）病因推断：2019/9/20 18 病因研究方法病因研究方法 二、实验研究?生化实验：可对营养素缺乏、药物和毒物中毒等进行鉴定，并可对因疾病导致的体内生化代谢异常进行诊断。?微生物学实验微生物学实验：当疑为传染性因子致病时，可选用微生物学实验，作病原体的镜检、分离和鉴定。有时可辅以免疫学的方法作病原诊断。?分子生物学与遗传学实验：可从基因和分子水平研究可疑病因及其致病机理、诊断和发现遗传性疾病。?动物实验：许多病因假设可通过制作实验动物模型在动物身上进行证实。?另外，还有病理学实验及寄生虫学实验等方法。2019/9/
8、20 19 病因研究方法病因研究方法 三、流行病学研究三、流行病学研究?描述性研究提出假设：描述流行病学研究（descriptive epidemiological study）是利用已有的资料或特殊调查的资料，对特定时间、地区和人群中的疾病或健康状况进行描述，分析其分布特征，从而获得有关病因假设的启示。?分析性研究检验假设：描述性研究提出的假设，需经分析性研究进行论证。?实验性研究验证假设：无论是通过流行病学，还是通过实验医学或临床医学研究方法获得的病因假设，最终仍需回到人群中，用实验流行病学的方法进行验证。2019/9/20 20 病因研究方法病因研究方法病因清单病因清单 1、A宿主病因?
9、先天的：基因、染色体、性别?后天的：年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、获得性免疫、既往史、心理 2、B环境病因?生物的：病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植物?物质的：营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属、气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污染、电离辐射、噪声、振动 2019/9/20 21 病因研究方法病因研究方法病因清单病因清单?社会的社会的：社会/人口（人口密度、居室、流动、都市化、交通、战争、灾害）、经济（收入、财产、景气）、家庭（构成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣（烟、酒、茶、运动、消遣）、教育文化、医疗保健、职业（种类、场所、条件、福利、劳保设施
10、）、政治、宗教、风俗 2019/9/20 22 病因研究步骤 分析性研究 描述性研究 病因推断 验证病因假设 提出病因线索 形成病因假设 推断暴露和疾病之间的因果关系 队列研究 流行病学实验 病例对照研究 横断面研究 纵向研究 疾病监测 生态学研究 2019/9/20 23 第三节第三节 病因推断的方法病因推断的方法?病因推断的哲学思想?统计关联到因果关联 2019/9/20 24 一 假设演绎法（hypothetic deductive method）推理过程?因为假设H,所以推出证据E(演绎推理)：如H：乙肝病毒与肝癌?因为获得证据E,所以反推假设H(归纳推理）病因推断的哲学思想病因推断的
11、哲学思想 2019/9/20 25 二 Mill准则(Mills cannon)?应用：用于分析流行病学研究?分类：求同法 求异法 同异并用法 共变法 剩余法 病因推断的哲学思想病因推断的哲学思想 2019/9/20 26（一）求同法（method of agreement）?辨别某类事件或属性的必要条件的方法?推理形式 事件（病例,A）有关（暴露）因素 A,B,C -a,b,c A,D,E -a,d,e A,F,G -a,f,g -所以，a 是A的必要条件 病因推断的哲学思想病因推断的哲学思想 2019/9/20 27（二）求异法（二）求异法（method of difference）?辨别
12、某类事件或属性的充分条件的方法?推理形式 事件（对照,非A）有关（暴露）因素 B,C -(a不出现),b,c D,E -(a不出现),d,e F,G -(a不出现),f,g -所以，a 是A的充分条件 病因推断的哲学思想病因推断的哲学思想 2019/9/20 28（三）同异并用法（joint method of agreement and difference）?辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法?推理形式为：(1)求同部分 并且 (2)求异部分 所以，a 是A的必要且充分条件 病因推断的哲学思想病因推断的哲学思想 2019/9/20 29（四）共变法（四）共变法（method conc
13、omitant variation）?应用条件 有关（暴露）因素是等级或定量的并与事件（结局）效应成量变关系?推理形式 事件（效应,A）有关（暴露）因素 A1,B,C -a1,b,c A2,D,E -a2,d,e A3,F,G -a3,f,g -所以，a 是A的必要条件 病因推断的哲学思想病因推断的哲学思想 2019/9/20 30 （五）剩余法（五）剩余法（method of residues）?复合结局事件（A,B,C）有关（暴露）因素在特定的范围内（a,b,c），b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A?推理形式 结局事件 有关（暴露）因素 A,B,C -a,b,c B -b C-c
14、所以，剩余a 是A的必要条件 病因推断的哲学思想病因推断的哲学思想 2019/9/20 31 一 统计学关联（association）?狭义 分类资料的相关?广义 等同于相关，包括分类、等级和计量资料，即是有关联 二 因果关联?有时间先后的、有生物学机制的、排除了各种偏倚的相关关系 统计关联到因果关联 2019/9/20 32 E与D 有统计关联否 有偏倚否 有时间先后否 因果关系判断进程 提出假设 排除偶然 排除虚假 前因后果 2019/9/20 33 关联的分类 关联 偶然关联 有统计学意义关联 非因果关联（选择、测量或混杂偏倚）因果关联（有时间先后）间接因果关联（间接病因）直接因果关联（
15、直接病因）图10 关联分类总结 2019/9/20 34 第四节第四节 病因的判定标准病因的判定标准 一 发展 1.Henle-Koch 原理（1882）Henle（1809-1885）Koch(1852-1885）Friedrich Gustav Jacob Henle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论 Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生,证实了Henle微生物学上的假设 2019/9/20 35 (1)疾病患者中总是能检出该病原体(2)其他疾病的患者中不能检出该病原体(3)疾病患者中分离该病原体，传代培养物能
16、引起实验动物患相同疾病(4)能从患该病动物中分离到相同病原体 KochKoch病因标准病因标准 2019/9/20 36 2.美国“吸烟与健康报告”委员会提出标准（1964）(1)关联的时间顺序(2)关联的强度(3)关联的特异性(4)关联的一致性或可重复性 (5)关联的连贯性或合理性 2019/9/20 37 3.8条标准（流行病学，第 4版）?关联的时间顺序?关联的强度?剂量-反应关系?暴露与疾病分布的一致性?关联的合理性?关联的可重复性?终止效应?关联的“特异性”2019/9/20 38 二 常用的因果推断标准?关联的时间顺序?关联的强度?关联的可重复性?关联的合理性?剂量-反应关系?暴露
17、与疾病分布的一致性?研究的因果论证强度 2019/9/20 39（一）关联的时间顺序（一）关联的时间顺序 (time sequence of association)?怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前?实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究?慢性病需注意X与Y的时间间隔 2019/9/20 40 （二）关联的强度（二）关联的强度 (strength of association)?关联的强度越大，因果的可能性就越大?混杂因素可能导致强关联和弱关联?防治试验的绝对效应或归因比例指标越大，因果性就越强 2019/9/20 41（三）剂量-反应关系 (dose-response rela
18、tionship)?针对等级或连续性变量资料?有等级绝对效应、等级相对效应、等级相关系数和积差相关系数等?要注意有些生物学效应表现为全或无 2019/9/20 42（四）暴露与疾病分布的一致性（四）暴露与疾病分布的一致性 （coherence of distribution between exposure and disease)?如果某因素是某病的病因，则该因素应能解释该病的所有人群现象，即所有三间分布的特点。?对例外要谨慎考虑 2019/9/20 43（五）关联的可重复性（五）关联的可重复性?关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复观察到?特点 观察性研究实验性研究 可重复性使因
19、果关联的可能性增加 少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设 2019/9/20 44 （六）（六）关联的合理性关联的合理性 (1)解释与现有理论知识不矛盾 例如，高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合 (2)研究者的主观评价 例如，吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变 2019/9/20 45（七）研究的因果论证强度（七）研究的因果论证强度?设计类型与它的论证强度密切相关?好类型应具备 满足时间顺序和可重复性 控制各类偏倚的干扰 2019/9/20 46 研究设计类型 因果论证 强度 实验性研究实验性研究 随机化对照试验 强 多组时间序
20、列试验 非等同对照（个体分配）试验 中 非等同对照（群组分配）试验 单组时间序列试验 无对照前后比较试验 弱 观察性研究观察性研究 前瞻队列研究 强 历史队列研究 队列巢式病例对照研究 病例对照研究（用新病例）中 横断面研究（含巢式病例对照研究）生态学研究 弱 系列病例分析报告（无对照）研究设计类型与因果论证强度研究设计类型与因果论证强度 2019/9/20 47 三、三、病因推断标准应用举例病因推断标准应用举例 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡 2019/9/20 48 1 1、时间顺序的证据、时间顺序的证据 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11发生十二指肠溃疡 133例非感染者0.8发生十二指肠溃疡 感染在前，发病在后 2019/9/20 49 2、关联强度的证据 90100的十二指肠患者存在幽门 螺杆菌感染，OR10 感染者11在10年中发生该病，RR10 3、可重复性证据 许多研究者得到相同结果 2019/9/20 50 4、合理性证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症 5、实验研究（高论证强度）的证据 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂 2019/9/20 51 可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联
