1、胃癌化疗的现状与前景（优选）胃癌化疗的现状与前景20022002、20032003江苏省肿瘤医院江苏省肿瘤医院病种病种20022002年（例）年（例）20032003年（例）年（例）食管癌食管癌1071107110581058胃癌胃癌354354420420大肠癌大肠癌391391432432胃癌治疗现有水平v美国美国IIII、IIIAIIIA、IIIBIIIB、IVIV期期5 5年生存率分别为年生存率分别为3737、1818、1111和和5 5。v瑞典胃体胃窦癌患者的瑞典胃体胃窦癌患者的5 5年生存率为年生存率为19194 4，vGOJGOJ癌癌5 5年生存率为年生存率为10104 4。v日
2、本日本IAIA、IBIB期患者的检出率较高，这些早期胃癌的期患者的检出率较高，这些早期胃癌的5 5年生存年生存率达率达7575，甚至更高。，甚至更高。v晚期胃癌的中位生存期仅为晚期胃癌的中位生存期仅为610610个月，个月，5 5年生存率小于年生存率小于10%10%。即使能手术切除的病人，即使能手术切除的病人，5 5年生存率总体上讲都很差。转移年生存率总体上讲都很差。转移性胃癌几乎没有治愈的可能，化疗仅仅起姑息作用。性胃癌几乎没有治愈的可能，化疗仅仅起姑息作用。辅助化疗现状辅助化疗现状 v外科手术治疗是仍治疗胃癌的主要治疗手段。v不管行那种术式，术后仍有较高的复发率，v即使是II期病人，大部分
3、病例将死于肿瘤复发。v辅助化疗试图清除术后可能存在的残留微小转移灶，但至今对胃癌的辅助化疗仍有争议仍有争议。胃癌辅助化疗荟萃分析结果胃癌辅助化疗荟萃分析结果第一个荟萃分析（第一个荟萃分析（19931993年）年）v分析自1980年以来公布的随机临床试验结果。v均采用5FU为基础化疗方案作为进展期胃癌根治术后的辅助化疗方案。v分析结果表明辅助化疗对胃癌术后的生存没有影响。第二个荟萃分析（第二个荟萃分析（19991999年）年）v分析分析1313个非亚洲病例的胃癌术后辅助化疗与个非亚洲病例的胃癌术后辅助化疗与单纯手术比较的随机临床试验。单纯手术比较的随机临床试验。v结果显示辅助化疗组病例的生存期结
4、果显示辅助化疗组病例的生存期稍好于稍好于单单纯手术组，统计学取得了边缘意义。纯手术组，统计学取得了边缘意义。v亚组分析发现辅助化疗对亚组分析发现辅助化疗对淋巴结阳性淋巴结阳性的病例的病例表现出更多的生存意义。表现出更多的生存意义。是从胃印戒细胞癌患者中分离出的一种人单克隆抗体（50kDa）。新一代拓朴异构酶抑制剂（伊立替康CPT11，开普拓）35FU为基础的联合辅助化疗是否优于单药N16亚组中，辅助化疗组与对照组的5年总生存率分别为61和60；放疗自身效应2002年韩国随机临床试验结果S-1单药治疗晚期胃癌临床试验结果降低胃癌术后的局部复发率和远处转移率。分析结果显示辅助化疗能降低18的死亡率
5、。VP16ADRPDD（EAP）S1是喃氟啶和二种新的调节药物（5氯2，4二氢嘧啶和羰化钾）以10.长期以来，认为胃癌是一种对化疗不敏感的肿瘤。腹膜布散是胃癌常见的并发症。即使能手术切除的病人，5年生存率总体上讲都很差。Koizumi et al.随机分成辅助化疗组，单纯手术组；5FUPDD（FP）与支持治疗比较，化疗能改善转移性胃癌病人的生存和生活质量。第三个荟萃分析（第三个荟萃分析（20002000年）年）v分析20个胃癌术后辅助化疗试验结果。v其中3个试验采用5FU单药治疗，v7个试验采用5FU联合蒽环类化疗药物治疗，v10个试验采用5FU联合非蒽环类化疗药物治疗。共3658例病例。v当
6、2180例病例死亡时作为该研究的终结点。v分析结果显示辅助化疗能降低18的死亡率。v按照不同的病期，生存优势可能将提高2 4个百分点。这个研究目前仍在继续进行中。最近公布的随机临床试验结果最近公布的随机临床试验结果 意大利（意大利（20022002）的一项随机试验）的一项随机试验 v辅助化疗方案辅助化疗方案EAPEAP方案；方案；v共共274274例病例；例病例；v随机分成辅助化疗组，单纯手术组；随机分成辅助化疗组，单纯手术组；v二组均为二组均为137137例；例；v中位随访中位随访6666个月；个月；v辅助化疗组和单纯手术组的总辅助化疗组和单纯手术组的总5 5年生存率分别为年生存率分别为52
7、52和和4848；v5 5年无病生存率分别为年无病生存率分别为4949和和4444。vN1N16 6亚组中，辅助化疗组与对照组的亚组中，辅助化疗组与对照组的5 5年总生存率分别为年总生存率分别为6161和和6060；vNN6 6亚组中，亚组中，5 5年总生存率分别为年总生存率分别为4242和和2222。v结果显示辅助化疗能改善结果显示辅助化疗能改善N2N2、N3N3病人的生存病人的生存 。2002年韩国随机临床试验结果 v在在FMFM和和FAMFAM联合治疗组中表现出较高的血液学毒性。联合治疗组中表现出较高的血液学毒性。v结果认为在结果认为在5 5FUFU基础上加基础上加MMCMMC和和ADM
8、ADM不能提高胃癌不能提高胃癌手术的生存期。手术的生存期。5FU单药FM组FAM组总总5年生存率年生存率6726706675年无病生存率年无病生存率621633625416416例患者随机分成例患者随机分成5 5FUFU单药化疗组、单药化疗组、FMFM和和FAMFAM 联合化疗组。联合化疗组。中位随访中位随访9191个月。个月。法国（法国（20042004）一项随机临床试验结果）一项随机临床试验结果 v205205例胃癌例胃癌v随机分成随机分成v单一手术组（单一手术组（104104例）；例）；vLFPLFP辅助化疗组（辅助化疗组（101101例）。例）。v二组病例的二组病例的5 5年生存率均为
9、年生存率均为3939。v认为辅助化疗不能改变术后的生存期。认为辅助化疗不能改变术后的生存期。1 1胃癌术后辅助化疗结果仍有分歧。胃癌术后辅助化疗结果仍有分歧。2 2II II期或期或II II期以上的胃癌可能能在辅助化疗中期以上的胃癌可能能在辅助化疗中 获得一定的益处。获得一定的益处。3 35 5FUFU为基础的联合辅助化疗是否优于单药为基础的联合辅助化疗是否优于单药 化疗尚需进一步临床试验。化疗尚需进一步临床试验。辅助腹腔化疗辅助腹腔化疗 腹膜布散是胃癌常见的并发症。35FU为基础的联合辅助化疗是否优于单药最近，我们用希罗达1000mg/m2,q12h14联合DDP80mg/m2，d1，治疗
10、9例晚期胃癌，4例部分缓解，缓解期为23个月。腹膜布散是胃癌常见的并发症。新一代拓朴异构酶抑制剂（伊立替康CPT11，开普拓）认为MTHFR基因多态性对预测以5FU为基础化疗方案治疗晚期胃癌的疗效具有较好的临床意义。FAMTX的缓解率为21辅助化疗试图清除术后可能存在的残留微小转移灶，但至今对胃癌的辅助化疗仍有争议。2002年韩国随机临床试验结果是从胃印戒细胞癌患者中分离出的一种人单克隆抗体（50kDa）。许多新药和新的联合化疗方案不仅有望姑息症状和延长生存，而且有可能成为术后辅助治疗和术前辅助治疗方案。即使使用高剂量，对其它脏器或组织没有交叉毒性，这种特异性诱导肿瘤细胞凋亡的单抗将成为新的胃
11、癌辅助治疗新药其中3个试验采用5FU单药治疗，这种方法是在4246度温度之间将含化疗药物的溶液术中持续浸泡6090分钟，但必需使用一种体外循环系统，以控制腔内温度，避免局部组织过热。当2180例病例死亡时作为该研究的终结点。分析结果显示辅助化疗能降低18的死亡率。这些研究结果促使研究者们建议ECF方案作为胃癌临床标准方案。均采用5FU为基础化疗方案作为进展期胃癌根治术后的辅助化疗方案。Sugimachi et al.口服具有良好的耐受性，主要毒性为骨骼肌毒性。腹膜布散发生率腹膜布散发生率腹膜布散是胃癌常见的并发症。腹膜布散是胃癌常见的并发症。在胃癌的整个发展过程中腹膜转移率超过在胃癌的整个发展
12、过程中腹膜转移率超过5050。19831983年年GITSGGITSG）报道术后腹膜复发率为）报道术后腹膜复发率为8 8。MD AndersonMD Anderson癌中心的腹膜复发率为癌中心的腹膜复发率为2121。腹膜布散的主要原因腹膜布散的主要原因v恶性细胞脱落入腹腔。恶性细胞脱落入腹腔。v浆膜侵犯的范围有关，浆膜侵犯的范围有关，v手术中的脱落。手术中的脱落。v年轻患者的腹膜侵犯率较高。年轻患者的腹膜侵犯率较高。最常用的诊断方法最常用的诊断方法v腹腔镜手术腹腔镜手术v腹膜腔冲冼细胞学检查。腹膜腔冲冼细胞学检查。腹膜腔冲洗液细胞学阳性提示预后差。腹膜腔冲洗液细胞学阳性提示预后差。v腹腔区域化
13、疗（腹腔区域化疗（IPIP）能在肿瘤区域产生一个较高的）能在肿瘤区域产生一个较高的细胞毒药物浓度，确保药物均匀分布和腹膜上肿瘤细胞毒药物浓度，确保药物均匀分布和腹膜上肿瘤灶充分吸收药物。灶充分吸收药物。vIPIP术中超热化疗是通过高温来增进药物对细胞的杀术中超热化疗是通过高温来增进药物对细胞的杀伤作用。伤作用。这种方法是在这种方法是在42424646度温度之间将含化疗药度温度之间将含化疗药物的溶液术中持续浸泡物的溶液术中持续浸泡60609090分钟，但必需使用一分钟，但必需使用一种体外循环系统，以控制腔内温度，避免局部组织种体外循环系统，以控制腔内温度，避免局部组织过热。过热。vII II期临
14、床试验都证明期临床试验都证明IPIP化疗和超热化疗的可行性，但化疗和超热化疗的可行性，但具有一定的毒性。具有一定的毒性。v药物渗透组织的深度和腹膜暴露于药物中的均匀性药物渗透组织的深度和腹膜暴露于药物中的均匀性问题至今仍未得到解决。问题至今仍未得到解决。胃癌根治术（胃癌根治术（R0）术中腹腔辅助化疗的的）术中腹腔辅助化疗的的8个报道个报道(1994-1999)Reference 病例数（例）病例数（例）study/control 生存率（生存率（%）study/control PKoga et al.26/21 2.5-year 83/67.3 NS Hamazoe et al.42/40 5
15、-year 61.3/52.5 0.02 Fujimura et al.22/18 3-year 68/23 0.01 Yonemura et al.79/81 3-year 55/38 0.052 Ikeguchi et al.78/96 5-year 51/46 NS Yu et al.125/123 5-year 54.1/38.1 0.0278 Fujimoto et al.71/70 5-year 69/55 0.0362 Kim et al.52/51 5-year 34.6/31.4 NS 辅助化放同步治疗辅助化放同步治疗 v目的目的v降低胃癌术后的局部复发率和远处转降低胃癌术后
16、的局部复发率和远处转移率。移率。v优点优点v化疗的全身作用化疗的全身作用v 放疗自身效应放疗自身效应v 化疗对放疗的增敏作用。化疗对放疗的增敏作用。北美协作试验组组间试验（北美协作试验组组间试验（INTINT01160116）(SWOG,ECOG,RTOG,CALGB,NCCTG)v19911991年至年至19981998年年603603例胃癌根治术病例例胃癌根治术病例v1 1“不进行进一步治疗的不进行进一步治疗的”的对照组的对照组v2 2辅助化放疗组辅助化放疗组v中位随访中位随访3 33 3年年v治疗组和对照组的治疗组和对照组的3 3年无病生存率分别为年无病生存率分别为4949和和3232（
17、P P0 0001001），总生存率分别为），总生存率分别为5252和和4141（P P0 00303）v结果显示无复发生存率治疗组比对照组相对提高了结果显示无复发生存率治疗组比对照组相对提高了4444，中位生，中位生存期相对提高了存期相对提高了2828v二组的中位生存期分别为二组的中位生存期分别为4242个月和个月和2727个月个月v缺点治疗计划相当复杂，实施有一定难度。约三分之一的病例在缺点治疗计划相当复杂，实施有一定难度。约三分之一的病例在治疗过程中需修正放疗计划治疗过程中需修正放疗计划v超过一半的病例表现出超过一半的病例表现出IIIIII度血液学毒性，三分之一的度血液学毒性，三分之一的
18、病例出现病例出现IIIIII度胃肠道反应。度胃肠道反应。术后同步化放疗的共识术后同步化放疗的共识v大部分作者认为对于大部分作者认为对于IBIBIVIV期胃癌根治术后期胃癌根治术后进行辅助化放疗是可行的；进行辅助化放疗是可行的；v对已行合理手术的病例能从化放疗中利益；对已行合理手术的病例能从化放疗中利益；v由于治疗方案较复杂，并且具有较高的毒性，由于治疗方案较复杂，并且具有较高的毒性，所以在已行足够手术清扫后的病例中很难推所以在已行足够手术清扫后的病例中很难推荐这个治疗方式。荐这个治疗方式。辅助化疗今后的策略辅助化疗今后的策略 v上述资料显示，辅助化疗上述资料显示，辅助化疗可能对某些亚组病例有益
19、，可能对某些亚组病例有益，但还需通过设计严格的临但还需通过设计严格的临床试验证实。床试验证实。v最近正在进行中的最近正在进行中的3 3个临床个临床试验采用以顺铂为基础的试验采用以顺铂为基础的化疗方案试图评价辅助化化疗方案试图评价辅助化疗中胃癌中的作用疗中胃癌中的作用 新辅助化疗新辅助化疗v目的是早期消灭全身的目的是早期消灭全身的微小转移灶，使原发肿微小转移灶，使原发肿瘤降期，从而提高根治瘤降期，从而提高根治性手术率。性手术率。v已经完成的许多已经完成的许多IIII期试期试验均体现出新辅助化疗验均体现出新辅助化疗的好处。的好处。正在进行中的胃癌新辅助治疗临床试验正在进行中的胃癌新辅助治疗临床试验
20、今后的研究的方向新药或含新药的联合化疗方案对胃癌术后辅助化疗的作用，这些新药有TS1、CPT11、泰素、泰素帝等。晚期胃癌化疗现状晚期胃癌化疗现状 2002年韩国随机临床试验结果在胸苷激酶的催化下，FUdR进一步磷酸化为有活性的5FU代谢物，5氟2脱氧尿苷一磷酸(FdUMP)。COX回归分析显示PAI1是一个独立预后因素。治疗组和对照组的3年无病生存率分别为49和32（P0001），总生存率分别为52和41（P003）虽然没有取得客观疗效，但发现在肿瘤表面纤维覆盖物增多，同时病灶出血减少。days 128 q6w与5FU联合的有效率约2286。（P00002）顺铂在胃癌化疗中的作用S1是喃氟啶
21、和二种新的调节药物（5氯2，4二氢嘧啶和羰化钾）以10.35FU为基础的联合辅助化疗是否优于单药II期临床试验都证明IP化疗和超热化疗的可行性，但具有一定的毒性。许多新药和新的联合化疗方案不仅有望姑息症状和延长生存，而且有可能成为术后辅助治疗和术前辅助治疗方案。研究显示野生型纯合子（CC）基因型患者经5FU为主方案化疗的有效率47，二组病例的5年生存率均为39。这些研究结果促使研究者们建议ECF方案作为胃癌临床标准方案。最近，我们用希罗达1000mg/m2,q12h14联合DDP80mg/m2，d1，治疗9例晚期胃癌，4例部分缓解，缓解期为23个月。TS存在5种多态性，分别命名为TSER2（2
22、R）、TSER3（3R）、TSER4（4R）、TSER5（5R）、TSER9（9R）。与5FU联合的有效率约2286。v长期以来，认为胃癌是一种对化疗不敏感的长期以来，认为胃癌是一种对化疗不敏感的肿瘤。肿瘤。v已知有几种药物对胃癌有一定的作用，但达已知有几种药物对胃癌有一定的作用，但达不到完全缓解，缓解时间短。不到完全缓解，缓解时间短。丝裂霉素、阿霉素、丝裂霉素、阿霉素、5氟尿嘧啶氟尿嘧啶FAM方案v8080年代治疗胃癌的标准化疗方案年代治疗胃癌的标准化疗方案v最早报道的部分缓解率为最早报道的部分缓解率为5050。v单中心和为数较少的多中心试验报道单中心和为数较少的多中心试验报道FAMFAM方
23、案方案治疗胃癌的部分缓解率低于治疗胃癌的部分缓解率低于1818。最近，这些Ecadherin突变特异性单抗已经用于弥漫型胃癌，阳性率为13。（P00002）虽然没有取得客观疗效，但发现在肿瘤表面纤维覆盖物增多，同时病灶出血减少。这些遗传学改变作为胃癌临床结果的预测指标，不仅可以预测预后，而且对设计治疗方案具有个体化指导意义。125 mg/m2/w i.uPA和PAI1值升高提示预后差。study/control最近，这些Ecadherin突变特异性单抗已经用于弥漫型胃癌，阳性率为13。这些遗传学改变作为胃癌临床结果的预测指标，不仅可以预测预后，而且对设计治疗方案具有个体化指导意义。分析结果显示
24、辅助化疗能降低18的死亡率。许多研究评价了MSI与胃癌临床结果的相关性。最近正在进行中的3个临床试验采用以顺铂为基础的化疗方案试图评价辅助化疗中胃癌中的作用Sugimachi et al.Koga et al.外科手术治疗是仍治疗胃癌的主要治疗手段。当2180例病例死亡时作为该研究的终结点。新一代口服5FU类似物和前体物长期以来，认为胃癌是一种对化疗不敏感的肿瘤。拓朴异构酶抑制剂开普拓（CPT11）通过II期/III期比较试验，必将确立胃癌最佳治疗方案。虽然没有取得客观疗效，但发现在肿瘤表面纤维覆盖物增多，同时病灶出血减少。5FU阿霉素氨甲碟呤阿霉素氨甲碟呤FAMTXFAMTX方案方案 v随机
25、研究显示随机研究显示FAMTXFAMTX方案具有较好的部分缓解率方案具有较好的部分缓解率（4141），优于），优于FAMFAM方案（方案（9 9），中位生存期分别），中位生存期分别为为4242个月、个月、2929个月。个月。v因此，因此，FAMTXFAMTX方案成为方案成为9090年代初治疗胃癌的标准方年代初治疗胃癌的标准方案。案。顺铂在胃癌化疗中的作用顺铂在胃癌化疗中的作用v单药顺铂对初治和复治胃癌具有一定疗效，单药顺铂对初治和复治胃癌具有一定疗效，v实验证实的顺铂与实验证实的顺铂与5 5FUFU之间的协同抗瘤作用之间的协同抗瘤作用v设计出的相关方案有设计出的相关方案有v5 5FUFUPDD
26、PDD（FPFP）v5 5FUFUCFCFPDDPDD（FLPFLP）vPDDPDDEADMEADMCFCF5 5FUFU（PELFPELF）vVPVP1616ADRADRPDDPDD（EAPEAP）vVPVP16165 5FUFUCFCF（ELFELF）v这些方案的非随机这些方案的非随机IIII期临床试验有效率为期临床试验有效率为37377272，中位，中位缓解期为缓解期为4 47 7个月。个月。表阿霉素、顺铂、表阿霉素、顺铂、5FU持续输注持续输注ECFECF方案方案 vIIII期试验，总缓解率达期试验，总缓解率达7777，完全缓解率为，完全缓解率为1212。vECFECF与与FAMTXF
27、AMTX对照的对照的IIIIII期试验期试验vECFECF的缓解率为的缓解率为4545vFAMTXFAMTX的缓解率为的缓解率为2121v（P P0 000020002）vECFECF取得了较好的中位生存期和总的生存期。取得了较好的中位生存期和总的生存期。v这些研究结果促使研究者们建议这些研究结果促使研究者们建议ECFECF方案作为胃癌方案作为胃癌临床标准方案。临床标准方案。第三代化疗药物胃癌临床实践第三代化疗药物胃癌临床实践 v新一代口服新一代口服5 5FUFU类似物和前体物类似物和前体物v（如（如S S1 1、卡倍他膑希罗达）、卡倍他膑希罗达）v新一代拓朴异构酶抑制剂（伊立替康新一代拓朴异
28、构酶抑制剂（伊立替康CPT11CPT11，开普，开普拓）拓）v紫杉醇（泰素）紫杉醇（泰素）v紫杉特尔（泰索帝）紫杉特尔（泰索帝）v草酸铂（奥沙利铂）草酸铂（奥沙利铂）S1S1是喃氟啶和二种新的调节药物（是喃氟啶和二种新的调节药物（5 5氯氯2 2，4 4二氢嘧啶和羰化钾）以二氢嘧啶和羰化钾）以10.4110.41的的比率组成的复合抗癌新药。比率组成的复合抗癌新药。5 5氯氯2 2，4 4二氢嘧啶为分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶为分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，羰化钾具有抑制胃肠道中抑制剂，羰化钾具有抑制胃肠道中5FU5FU磷酸化的作用磷酸化的作用 S-1单药治疗晚期胃癌临床试验结果单药治疗晚
29、期胃癌临床试验结果作者作者(年份年份)治疗计划治疗计划以往以往治疗治疗例病例病数数有效率有效率(%)Sakata et al.1998S-1 24060 mg/m2 p.o.days 128 q6wn5149(3662)Koizumi et al.2000S-1 24060 mg/day p.o.days 128 q6wn5144(3059)Chollet et al.2000S-1 23540 mg/day p.o.days 128 q5wn3026(1245)Sugimachi et al.1999S-1 25075 mg/day p.o.days 128 q6wy3154(3868)Ko
30、bayashi et al.2002S-1 24060 mg/day p.o.days 128 q6wyn28253936在在I/III/II期试验中，给予期试验中，给予S-1 80mg/mS-1 80mg/m2 2/d,/d,第第1-1-第第2121天，天，PDD60mg/mPDD60mg/m2 2/d,/d,第第8 8天。每天。每5 5周为周为1 1周周期。治疗期。治疗2525例复治胃癌的有效率为例复治胃癌的有效率为76%76%，这个结果有待今后进一步确认。，这个结果有待今后进一步确认。希罗达希罗达许多国家已经批准希罗达用于治疗晚期乳腺癌和结直许多国家已经批准希罗达用于治疗晚期乳腺癌和结直
31、肠癌，但有关治疗胃癌的资料稀少。肠癌，但有关治疗胃癌的资料稀少。希罗达单药（希罗达单药（1657/m2/d,211657/m2/d,21天）治疗天）治疗3131例（部分为初例（部分为初治病例）晚期胃癌的有效率为治病例）晚期胃癌的有效率为19%19%。希罗达希罗达2500mg/m2/d2500mg/m2/d第第114114天联合天联合DDP60mg/m2/dDDP60mg/m2/d每每3 3周周重复方案具有较好的耐受性。有效率达重复方案具有较好的耐受性。有效率达68%68%，但需，但需要进一步的试验来确认。要进一步的试验来确认。最近，我们用希罗达最近，我们用希罗达1000mg/m2,q12h10
32、00mg/m2,q12h1414联合联合DDP80mg/m2DDP80mg/m2，d1d1，治疗，治疗9 9例晚期胃癌，例晚期胃癌，4 4例部分缓解，例部分缓解，缓解期为缓解期为2 23 3个月。个月。拓朴异构酶抑制剂开普拓拓朴异构酶抑制剂开普拓（CPT11CPT11）vCPT11CPT11是一种半合成的拓朴异构酶是一种半合成的拓朴异构酶I I抑制剂，对胃肠抑制剂，对胃肠道肿瘤和其它一些恶性肿瘤具有良好的抗瘤作用。道肿瘤和其它一些恶性肿瘤具有良好的抗瘤作用。v已成为结直肠癌一线和二线治疗的标准治疗药物之已成为结直肠癌一线和二线治疗的标准治疗药物之一。一。v CPT11CPT11单药对初治胃癌具
33、有中等程度的抗瘤作用单药对初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用 CPT-11单药治疗晚期胃癌临床试验结果单药治疗晚期胃癌临床试验结果作者作者(年份年份)治疗计划治疗计划以往以往治疗治疗病例病例数数有效率有效率(%)(%)注释注释KhneKhneCPT-11CPT-11 350 mg/m 350 mg/m2 2 i.v.q3w i.v.q3wn n404018 18 EnzingerEnzingerCPT-11CPT-11125 mg/m125 mg/m2 2/w i.v./w i.v.4 q6w 4 q6wn n383815 15 1515例为例为食管腺癌食管腺癌和贲门癌和贲门癌Lin&HechtL
34、in&HechtCPT-11CPT-11125 mg/m125 mg/m2 2/w i.v./w i.v.4 q6w 4 q6wn/yn/y262614 14 贲门癌除外贲门癌除外v泰素单药治疗初治胃癌有效率约为泰素单药治疗初治胃癌有效率约为4%17%4%17%，对复，对复治胃癌同样有效。治胃癌同样有效。与与5 5FUFU联合的有效率约联合的有效率约29296565。v泰索帝。单药治疗胃癌的有效率与泰素相似泰索帝。单药治疗胃癌的有效率与泰素相似 5 52020。与。与5 5FUFU联合的有效率约联合的有效率约22228686。v奥沙利铂联合奥沙利铂联合5FU/CF5FU/CF联合方案（联合方案
35、（FOLFOX6FOLFOX6）治疗）治疗初治胃癌，有效率为初治胃癌，有效率为46%46%。但到目前为止还没有单。但到目前为止还没有单药治疗胃癌的公开资料。药治疗胃癌的公开资料。v奥沙利铂对以往含奥沙利铂对以往含PDDPDD方案治疗过的胃癌病例仍然方案治疗过的胃癌病例仍然有效，说明奥沙利铂与顺铂之间缺乏交叉耐药。有效，说明奥沙利铂与顺铂之间缺乏交叉耐药。晚期胃癌化疗共识晚期胃癌化疗共识v在过去的几年中，对胃癌的化疗越来越感兴趣。已经取得可在过去的几年中，对胃癌的化疗越来越感兴趣。已经取得可观的成就；观的成就；v与支持治疗比较，化疗能改善转移性胃癌病人的生存和生活与支持治疗比较，化疗能改善转移性
36、胃癌病人的生存和生活质量。质量。v随着大量有效新药的出现，许多研究者正在进行老药与新药随着大量有效新药的出现，许多研究者正在进行老药与新药比较。许多新药和新的联合化疗方案不仅有望姑息症状和延比较。许多新药和新的联合化疗方案不仅有望姑息症状和延长生存，而且有可能成为术后辅助治疗和术前辅助治疗方案。长生存，而且有可能成为术后辅助治疗和术前辅助治疗方案。如口服氟嘧啶类药物、紫彬醇类药物、如口服氟嘧啶类药物、紫彬醇类药物、CPT11CPT11、奥沙利铂。、奥沙利铂。v许多著名的研究正在进行中，研究结果将阐明这些药物在胃许多著名的研究正在进行中，研究结果将阐明这些药物在胃癌治疗中的作用。通过癌治疗中的作
37、用。通过IIII期期/III/III期比较试验，必将确立胃癌期比较试验，必将确立胃癌最佳治疗方案。最佳治疗方案。胃癌化疗今后的趋向胃癌化疗今后的趋向 study/control是从胃印戒细胞癌患者中分离出的一种人单克隆抗体（50kDa）。泰素单药治疗初治胃癌有效率约为4%17%，对复治胃癌同样有效。新一代口服5FU类似物和前体物第二个荟萃分析（1999年）这种方法是在4246度温度之间将含化疗药物的溶液术中持续浸泡6090分钟，但必需使用一种体外循环系统，以控制腔内温度，避免局部组织过热。随机研究显示FAMTX方案具有较好的部分缓解率（41），优于FAM方案（9），中位生存期分别为42个月、2
38、9个月。因此在这个过程中，DPD、TS以及MTHFR表达增高将对5FU的抗瘤活性和毒性具有一定的影响。这种方法是在4246度温度之间将含化疗药物的溶液术中持续浸泡6090分钟，但必需使用一种体外循环系统，以控制腔内温度，避免局部组织过热。第一个荟萃分析（1993年）腹膜腔冲冼细胞学检查。外科手术治疗是仍治疗胃癌的主要治疗手段。COX回归分析显示PAI1是一个独立预后因素。35FU为基础的联合辅助化疗是否优于单药认为MTHFR基因多态性对预测以5FU为基础化疗方案治疗晚期胃癌的疗效具有较好的临床意义。外科手术治疗是仍治疗胃癌的主要治疗手段。Yonemura et al.与5FU联合的有效率约22
39、86。（一）高危分子生物学指标（一）高危分子生物学指标v胃癌中发现胃癌中发现cerbB2cerbB2、Cyclin ECyclin E过度表达与肿瘤的分期、侵袭力、增殖力过度表达与肿瘤的分期、侵袭力、增殖力有关，有关，VEGFVEGF和和EGFEGF、TGFTGF和和EGFEGF受体过度表达与肿瘤的程度有关联，均受体过度表达与肿瘤的程度有关联，均表示肿瘤恶性程度和预后差指标。表示肿瘤恶性程度和预后差指标。v细胞周期抑制器细胞周期抑制器P16MTSIP16MTSI在弥漫型和肠型胃癌中者显示低表达，这可能在弥漫型和肠型胃癌中者显示低表达，这可能与肿瘤的侵润深度和潜在的转移可能有关联。肿瘤相关蛋白酶
40、及其抑制与肿瘤的侵润深度和潜在的转移可能有关联。肿瘤相关蛋白酶及其抑制剂在肿瘤的侵袭和转移中发挥着重要作用。剂在肿瘤的侵袭和转移中发挥着重要作用。vuPAuPA和和PAI1PAI1值升高提示预后差。二者的水平与胃癌生存有关。值升高提示预后差。二者的水平与胃癌生存有关。COXCOX回归分回归分析显示析显示PAIPAI1 1是一个独立预后因素。另外，是一个独立预后因素。另外，uPAuPA又是一个新的治疗靶点。又是一个新的治疗靶点。v许多研究评价了许多研究评价了MSIMSI与胃癌临床结果的相关性。与胃癌临床结果的相关性。MSIMSI与肿瘤内的淋巴细胞与肿瘤内的淋巴细胞浸润有显著相关性，发现具有浸润有
41、显著相关性，发现具有MSIMSI倾向的患者具有较好的预后。多位点倾向的患者具有较好的预后。多位点MSIMSI的肿瘤表现出临床分期早和较长的生存时间。的肿瘤表现出临床分期早和较长的生存时间。v这些遗传学改变作为胃癌临床结果的预测指标，不仅可以预测预后，而这些遗传学改变作为胃癌临床结果的预测指标，不仅可以预测预后，而且对设计治疗方案具有个体化指导意义。且对设计治疗方案具有个体化指导意义。（二）胃癌的分子靶治疗（二）胃癌的分子靶治疗v单克隆抗体单克隆抗体SCSC1 1。v是从胃印戒细胞癌患者中分离出的一种人单克隆抗是从胃印戒细胞癌患者中分离出的一种人单克隆抗体（体（50kDa50kDa）。）。v体外
42、试验发现体外试验发现SCSC1 1具有诱导胃癌细胞凋亡和抑制具有诱导胃癌细胞凋亡和抑制增殖的作用。增殖的作用。v即使使用高剂量，对其它脏器或组织没有交叉毒性，即使使用高剂量，对其它脏器或组织没有交叉毒性，这种特异性诱导肿瘤细胞凋亡的单抗将成为新的胃这种特异性诱导肿瘤细胞凋亡的单抗将成为新的胃癌辅助治疗新药癌辅助治疗新药 vEcadherin基因特殊性的突变能在细胞膜上检测出来，并且能构建一种突变相关的单抗。最近，这些Ecadherin突变特异性单抗已经用于弥漫型胃癌，阳性率为13。v将植物或细菌毒素、药物、放射性元素与这些抗体结合，可能能特异性地治疗一些微小肿瘤，因此有可能成为辅助治疗、新辅助
43、治疗和联合治疗的新途径。vMarimastat Marimastat 是一种金属基质蛋白酶特异性抑制剂。是一种金属基质蛋白酶特异性抑制剂。口服具有良好的耐受性，主要毒性为骨骼肌毒性。口服具有良好的耐受性，主要毒性为骨骼肌毒性。v采用采用Marimastat 25100mgMarimastat 25100mg口服口服2828天，治疗天，治疗3535例初治例初治原发性原位癌病人，随后立即做内窥镜评价。虽然原发性原位癌病人，随后立即做内窥镜评价。虽然没有取得客观疗效，但发现在肿瘤表面纤维覆盖物没有取得客观疗效，但发现在肿瘤表面纤维覆盖物增多，同时病灶出血减少。增多，同时病灶出血减少。v在一个在一个I
44、IIIII期试验中，将期试验中，将MarimastatMarimastat与安慰剂比较，与安慰剂比较，治疗治疗369369例初治和复治胃癌，实验证明治疗组明显例初治和复治胃癌，实验证明治疗组明显延长了无病生存期，并且有延长总生存期倾向。延长了无病生存期，并且有延长总生存期倾向。（三）药物代谢酶遗传基因多态在胃（三）药物代谢酶遗传基因多态在胃肠道癌化疗中的应用肠道癌化疗中的应用叶酸代谢酶基因多态叶酸代谢酶基因多态 与5FU化疗疗效的关系5 5FUFU进入体内后，大约进入体内后，大约8585的药物被二氢嘧啶脱氢酶（的药物被二氢嘧啶脱氢酶（DPDDPD）灭活。其余部分被）灭活。其余部分被胸苷磷酸化酶
45、转化成胸苷磷酸化酶转化成FUdRFUdR。在胸苷激酶的催化下，。在胸苷激酶的催化下，FUdRFUdR进一步磷酸化为有活性的进一步磷酸化为有活性的5FU5FU代谢物，代谢物，5 5氟氟2 2脱氧尿苷一磷酸脱氧尿苷一磷酸(FdUMP)(FdUMP)。在还原型叶酸辅因子即。在还原型叶酸辅因子即5 5，1010亚甲基亚甲基四氢叶酸（四氢叶酸（MTHFRMTHFR）存在条件下，）存在条件下，FdUMPFdUMP与胸苷酸合成酶（与胸苷酸合成酶（TSTS）形成一种稳定的共价络）形成一种稳定的共价络合物。合物。TSTS能催化能催化dUMPdUMP形成形成dTMPdTMP，TSTS导致导致dTMPdTMP的耗竭
46、，从而干扰的耗竭，从而干扰DNADNA的合成和修复。因此的合成和修复。因此在这个过程中，在这个过程中，DPDDPD、TSTS以及以及MTHFRMTHFR表达增高将对表达增高将对5 5FUFU的抗瘤活性和毒性具有一定的影的抗瘤活性和毒性具有一定的影响。响。vTS存在5种多态性，分别命名为TSER2（2R）、TSER3（3R）、TSER4（4R）、TSER5（5R）、TSER9（9R）。研究显示2R、3R是最重要的等位基因型。vPullarkatt等发现3R3R纯合子个体的TSmRNA水平比2R2R纯合子个体高36倍，比2R3R杂合子个体高17倍。在50例结直肠癌病例中，2R2R纯合子患者的5FU
47、化疗的有效率（50）明显高于3R3R纯合子（9）和2R3R杂合子（15）患者。vYoshinori等对115例术后口服5FU化疗胃癌病例进行TS基因型分析，发现3R3R纯合子患者的生存明显差于2R2R和2R3R患者。因此胃肠道病人TS基因型的遗传多态性的检测有可能成为5FU化疗疗效的预测指标。亚甲基四氢叶酸还酶（MTHFR）v研究发现研究发现MTHFRMTHFR具有基因遗传多态性，具有基因遗传多态性，v最常见的是最常见的是677CT677CT多态和多态和1298AC1298AC多态，前者在多态，前者在677677位点发生位点发生CTCT改变，后者在改变，后者在12981298位点发生位点发生A
48、CAC改变。改变。vMTHFRMTHFR基因这两个位点的改变都使其编码的酶活性基因这两个位点的改变都使其编码的酶活性显著降低。从而导致叶酸代谢障碍，使显著降低。从而导致叶酸代谢障碍，使5 5，1010亚亚甲基四氢叶酸积聚甲基四氢叶酸积聚 ，从而增加，从而增加5 5FUFU的抗瘤效应。的抗瘤效应。v加拿大作者加拿大作者CohenCohen等发现结直肠癌患者等发现结直肠癌患者MTHFR677CTMTHFR677CT变异基因型的比例为变异基因型的比例为6161。v研究显示野生型纯合子（研究显示野生型纯合子（C CC C）基因型患者）基因型患者经经5 5FUFU为主方案化疗的有效率为主方案化疗的有效率
49、4747，v杂合子（杂合子（C CT T）和变异型纯合子（）和变异型纯合子（T TT T）患）患者的有效率分别为者的有效率分别为6767和和100100。v因此因此MFHFRMFHFR基因遗传多态性与基因遗传多态性与5 5FUFU化疗疗化疗疗效之间具有相关性。效之间具有相关性。亚甲基四氢叶酸还原酶基因亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677TC677T多态性与多态性与胃癌患者对胃癌患者对5 5FUFU化疗敏感性的关系化疗敏感性的关系v7575例晚期胃癌患者中，例晚期胃癌患者中，v2424例（例（32320 0）为）为MTHFR CMTHFR CC C基因型，基因型，v3333例（例（44440 0）为
50、）为MTHFR CMTHFR CT T基因型，基因型，v1818例（例（24240 0）为）为MTHFR TMTHFR TT T基因型。基因型。表表1MTHFR基因型与疗效的关系基因型与疗效的关系基因型基因型病例数病例数PR（）（）SD（）（）PD（）（）CC242（83）9（375）13（542）CT335（152）19（576）9（273）TT1815（833）1（56）2（111）合计合计7522（293）29（387）24（320）T TT T基因型有效率（基因型有效率（83833 3）明显高于）明显高于 C CC C基因型（基因型（8 83 3）（）（2224240101，P P0
