1、目目 录录 概论：风湿性疾病继发骨质丢失/骨质疏松 常见的风湿性疾病与骨质疏松（RA/AS/SLE）糖皮质激素治疗诱导的骨质丢失/骨质疏松 钙与维生素D在骨质疏松中的治疗作用 继继发于风湿性疾病的发于风湿性疾病的骨质疏松症（骨质疏松症（OP)：由于风湿性疾病或者治疗风湿性疾病的药物等产生以骨量减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。风湿性疾病为继发性骨质疏松的常见病因风湿性疾病为继发性骨质疏松的常见病因 代谢内分泌疾病 甲状腺、肾上腺皮质、性腺、垂体、胰腺、肾脏等。骨髄疾病 多发性骨髄瘤、白血病、转移瘤、淋巴瘤、贫血等。结缔组织疾病 成骨不全、红斑狼疮
2、、类风湿性关节炎等。营养因素 维生素、蛋白质、微量元素、胃肠吸收功能、肝胆疾病等。药物因素 糖皮质激素、肝素、抗惊厥药、抗癫痫药、免疫抑制剂等。失用性因素 长期卧床、瘫痪、骨折后制动、航天失重等。引起引起OP的常见结缔组织病的常见结缔组织病类风湿性关节炎（RA）系统性红斑狼疮（SLE）脊柱关节炎（SpAs）幼年类风湿性关节炎（JRA）强直性脊柱炎（AS）干燥综合征皮肌炎混合性结缔组织病细胞因子性激素水平制动作用应用糖皮质激素治疗Clin Rheumatol(2003)22:213-217启动诱发启动诱发Shun-ichi Harada,et al.Nature,2003,423:349-355
3、总体均可归结为：OC 细胞被活化引发骨质疏松 破骨细胞破骨细胞（溶解骨细胞溶解骨细胞）成骨细胞成骨细胞（生产骨细胞生产骨细胞）风湿病继发风湿病继发OP过程中过程中，破破骨细胞（骨细胞（OC）被活化是始动因）被活化是始动因素素风湿性疾病继发风湿性疾病继发OP的发病分子机制：的发病分子机制：骨保护素（骨保护素（OPG）系统异常导致）系统异常导致OC活活化化Best Pract Res Clin Rheumatol.2005 Dec;19(6):1065-79.风湿性疾病风湿性疾病RANKL RANK OPG(-)TNF-a、IL-1、IL-6、IL-11、IL-17 （+）（-）破破骨骨细细胞胞分
4、分化化破破骨骨细细胞胞绝绝对对数数 骨骨吸吸收收骨保护素(OPG)：抑制OC分化和增加骨密度。NF-B受体活化因子配体(RANKL)：被OC识别并通过该分子与成骨/基质细胞发生作用，促进OC分化成熟，活化OC，增强OC功能，促进骨吸收。NF-B 受体活化因子(RANK)：与RANKL结合，介导OC的分化成熟。William JB,et al.Nature,2003,423:337-342细胞因子：IL-1，IL-6，IL-7，IL-11，IL-15，IL-17，TNF-，PTHrP，PGE2，M-CSF使OPG系统异常并导致OC活化促促OC细胞活化：细胞活化：OPG/RANK/RANKL系系统
5、统研究 治疗组 对照组 WMD*脊柱及关节病变，可累及骶髂关节、髋持续GC治疗患者的监测失用性因素 长期卧床、瘫痪、骨折后制动、航天失重等。Ann Rheum Dis,2000,59:308-310CTX:I型胶原羧基端交联肽Buckley LM,Leib ES,Cartularo KS,et al.Jounal of Steroid Biochemistry&Molecular Biology.检测腰椎和/或髋部BMD注：与健康对照组相比*P0.同，但在临床实践中仍需注意结石病的危险性IL-6、IL-11、药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗失用性因素 长期卧床、瘫痪、骨折后制动、航天失
6、重等。Haara MM,Arokoski JP,Kroger H,et al.Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.骨形成骨吸收骨骨量量丢失丢失RATNF-、IL-1对破骨细胞的直接作用破骨细胞：聚集、分化IL-17 升高OPG下降 对RANKL的活化SLE破骨细胞成熟 成骨细胞成熟活化 Oxidized LDL明显增高RA和和SLE可通过多种途径引起骨量流失可通过多种途径引起骨量流失Copyright 2006 American Society for Clinical InvestigationRoss,F.P.et al.J.
7、Clin.Invest.2006;116:1140-1149Role of cytokines,hormones,steroids,and prostaglandins in osteoclast formation结缔组织病中结缔组织病中，炎炎症介质因子的参与对骨质丢失影响很大症介质因子的参与对骨质丢失影响很大 Clin Rheumatol(2003)22:213-217风湿性结缔组织病人骨形成标志物-血清骨钙素下降风湿性结缔组织病导致血清骨钙素水平下降风湿性结缔组织病导致血清骨钙素水平下降BMD（g/cm2）对照组 结缔组织病腰椎L2-4*P0.05对照组 +糖皮质激素 -糖皮质激素结缔组
8、织病Clin Rheumatol(2003)22:213217结缔组织疾病本身和接受糖皮质激素都可引起骨质的流失。该研究中，结缔组织病患者的腰椎L2-4的BMD显著低于对照组的患者。而在结缔组织病组的患者中，接受糖皮质激素治疗患者的BMD则进一步下降。风湿性结缔组织病本身导致骨密度下降风湿性结缔组织病本身导致骨密度下降目目 录录 概论：风湿性疾病继发骨质丢失/骨质疏松 常见的风湿性疾病与骨质疏松（RA/AS/SLE）糖皮质激素治疗诱导的骨质丢失/骨质疏松 钙与维生素D在骨质疏松中的治疗作用类风湿性关节炎（类风湿性关节炎（RA）与骨质疏松）与骨质疏松RA是临床最常见引起骨质疏松的风湿性疾是临床最
9、常见引起骨质疏松的风湿性疾病病RA 发病机制：关节局部骨损伤，且与关节炎严重程度密切相关 滑膜衬里浸润大量表达RANKL的细胞,破坏OPG系统平衡 炎症细胞浸润，分泌大量影响OPG系统进而促进OC活化的细胞因子RA 临床特点：是临床引起骨质疏松最常见的风湿性疾病 RA关节周围骨损伤多发生在与炎症关节毗邻的松质骨；早期活动性RA骨转换增加，炎症控制后可以缓解；导致RA患者全身骨骨量丢失的因素：年龄，体重指数，绝经状态，运动减少，疾病活动RA患者与健康对照相比骨患者与健康对照相比骨吸收标志吸收标志物升高物升高骨代谢标志物骨代谢标志物类风湿性关节炎类风湿性关节炎n=184健康对照组健康对照组n=11
10、8P值值吡啶诺林52430.002脱氧吡啶诺林16130.001N-端肽 44370.009C-端肽I型胶原 1901510.024Rheumatology 2000;39;742-744WF LEMS,et al.Ann Rheum Dis 1998;57:325-327 RA患者与同基线正常人比较，腰椎、颈椎骨密度值均降低，骨折风险显著升高。RA患者与同年龄性别正常人比较患者与同年龄性别正常人比较：骨骨密度降低，骨折风险增密度降低，骨折风险增高高强直性脊柱炎（强直性脊柱炎（ASAS）与骨质疏松）与骨质疏松 强直性脊柱炎(AS)是一种炎症性的脊柱及关节病变，可累及骶髂关节、髋关节及脊柱。骨破
11、坏机制：破骨细胞过度成熟活化，关节骨侵蚀，局部或全身的骨量减少。炎性骨破坏是关节畸形强直的始动环节，有效阻止骨质破坏是控制AS病情发展，保护关节功能,防止致残的关键。AS因骨代谢异常继发骨质疏松因骨代谢异常继发骨质疏松AS患者骨质疏松或骨量减少的发生率高，患者骨质疏松或骨量减少的发生率高，发病年龄早，且在发病年龄早，且在AS早期即出现早期即出现AS患者不同部位骨质疏松和骨量减少发生率 n(%)路平，阎小萍 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2012（5）:1Bessant R,Harris C,Keat A.J Rheumatol,2003,30:779-782.AS组中符合骨质疏松诊断标准者总共
12、30例（占15.87%），符合骨量减少诊断标准的共84例（占45.50%）。出现骨量减少的平均年龄为（26.804.47）岁，出现骨质疏松的平均年龄为（28.936.20）岁。0%20%40%60%骨质疏松者骨量减少者腰椎BMD 股骨BMD 腰椎、股骨BMD发生率%Robert S.骨髄疾病 多发性骨髄瘤、白血病、转移瘤、淋巴瘤、贫血等。BMJ 1994;308:1081原发性骨质疏松症诊治指南(2011年).Bone 46(2010)5645702000;(2):CD000952.糖皮质激素治疗诱导的骨质丢失/骨质疏松AS患者骨形成标志物-骨保护素(OPG)血清水平下降糖皮质激素治疗诱导的骨
13、质丢失/骨质疏松国内65岁以上女性68%患有骨关节炎Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.系统性红斑狼疮（SLE）骨量丢失的发病机制：系统性炎症反应，活动减少，营养因素等5mg/d:未达成共识采用组织形态计量学方法对OA患者股骨头内部不同区域骨密度进行分析发现：OA患者股骨头负重区骨密度增高，加重骨关节软骨损伤，并与OA严重程度有关；AS疾病本身病理变化可引起骨密度下降疾病本身病理变化可引起骨密度下降在AS早期，患者尚无韧带骨化及脊柱强直，脊柱仍有相当的活动度，但已经存在骨质疏松，说明AS合并骨质疏松可能
14、是该病病理变化的一个方面，并非只因脊柱强直后制动造成骨质疏松。免疫炎性反应参与抑制触发骨破坏，抑制骨胶原蛋白的合成，加速骨破坏路平，阎小萍 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2012（5）:1Ishida H,Seino Y,Taminato T,et al.Diabetes,1988,37(6):702-706AS患者骶髂关节相、ESR、骨密度、骨代谢指标的相互作用ESR：红细胞沉降率BGP：血清骨钙素CICP:I型胶原羧基端前肽BALP：骨特异性碱性磷酸酶PTH：甲状旁腺激素DPD：脱氧吡啶啉CTX:I型胶原羧基端交联肽研究证实AS患者BGP、BALP、PTH、CICP、CTX、尿DPD之间相
15、互交织、相互影响的协同作用影响骨代谢Marhoffer W,Stracker H,Masoud I,et al.Ann Rheum Dis,1995,54:5567 Yilmaz N,Dzaslan J,Clin Rheumatol,2000,19(2):92-98.Acebes C,De la piedra C,Traba ML,et ai.Clin Chim Acta,1999,289:99.组别nBGP(ug/L)BAP(U/L)D-Pyr(nM/Mm)AS组骨质疏松组67.2711.56323.534.27213.7801.593*骨量减少组107.4351.12222.574.628
16、7.4030.833*正常组146.2311.25519.534.5884.9240.721对照组206.5031.30422.234.8614.9811.066各组AS患者骨代谢生化指标检测结果注：与正常对照相比*P0.05），尿D-Pyr明显增高，与对照组比较差异具有显著性（P0.01）。Acebes研究表明骨形成指标I型前胶原氨基端前肽（PINP）、I型前胶原羧基端前肽（PICP）没有变化，而骨吸收指标TD-Pyr、FD-Pyr、TPyr、Fpyr、I型胶原氨基端肽（NTX）、骨唾液酸蛋白（BSP）增加。AS患者骨质丢失形式主要为骨吸收增患者骨质丢失形式主要为骨吸收增加加AS患者骨患者骨
17、形成标志形成标志物物-骨骨保护素保护素(OPG)血清水平血清水平下降下降The Journal of Rheunatology 2004,31:11 Franck H j Rheumatol,2004,31(11):2236-2241Kim HR Rheumatology(Oxford),2006,45(10):1197-1200 孔维萍，阎小萍.中医正骨,2005,17(11):3-6.Bolzner C,Muller A Z Rheumatol,2003,62(5):459-467.研究报道AS患者OPG水平降低，或sRANKL/OPG比率升高，AS骨量丢失与炎症指标呈正相关，认为AS患者
18、骨量丢失，骨密度下降的机制可能与局部或整体的RANKL水平的增高有关。AS患者患者不同部位骨密度较健康对照组均减少不同部位骨密度较健康对照组均减少AS组与健康对照组不同部位骨密度比较（g/cm2,xs)组别例数腰椎BMD股骨颈BMD三角区BMD股骨粗隆BMDAS组189-0.941.56*-0.371.16*-0.891.19*-0.331.48*健康对照组1761.151.241.021.561.580.182.320.12注：与对照组比较，*P0.05，*P0.001路平，阎小萍 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2012（5）:1AS患者骨密度较健康对照组显著降低，并以股骨颈、三角区、股骨粗
19、隆BMD降低更为显著AS患者疾病早、晚期骨密度均降低患者疾病早、晚期骨密度均降低路平，阎小萍 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2012（5）:1Devogelaer JP,Maldague B,Malghem J,et al.Arthritis Rheum,1992,35:1062-1067.不同脊柱功能状态分期的骨密度变化（g/cm2,xs)组别例数腰椎股骨颈三角区股骨粗隆AS组早期480.151.40*0.220.98*-0.271.14*0.151.23*AS组晚期141-1.051.59-0.451.18*0.961.21*-0.321.49*对照组1761.151.241.021.56
20、1.580.182.320.12注：与对照组比较，*P0.05，*P0.001脊柱功能正常的AS患者早期腰椎、股骨颈、三角、粗隆的BMD与对照组比较差异均有统计学意义，晚期AS患者的腰椎BMD与健康对照组比较差异无统计学意义，而股骨颈、三角、粗隆的BMD与对照的差异有统计学意义。但Devogelaer用定量CT测量腰椎骨量的结果显示椎骨骨密度下降，进一步证实骨质疏松症在晚期AS腰椎依然存在。（DEXA测量腰椎骨密度时受韧带钙化及骨赘的影响）AS患者骨质疏松程度与患者骨质疏松程度与AS的病程、疾病严重的病程、疾病严重程度正相关程度正相关红细胞沉降速率与尿D-Pyr的关系C反应蛋白与尿D-Pyr的
21、关系Marhoffer W,Stracker H,Masoud I,et al.Ann Rheum Dis,1995,54:5567.路平，阎小萍 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2012（5）:1 陈丽华 中国骨质疏松杂志,2001,7(4)AS疾病急性期发作，尿D-Pyr明显增高，AS骨转换指标的研究表明是骨吸收增加造成骨质疏松。血沉高的患者组的腰椎正位骨密度低于血沉低的患者组，统计学处理结果有明显差异，AS疾病越严重，OP也越严重相关系数（相关系数（r)病程病程ESRCRPX线分期线分期股骨颈BMD值-0.464-0.654-0.449-0.475系统性红斑狼疮与骨质疏松系统性红斑狼疮与骨
22、质疏松(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)SLE继发骨质疏松的机制及特继发骨质疏松的机制及特点点 系统性红斑狼疮（SLE）骨量丢失的发病机制：系统性炎症反应，活动减少，营养因素等；SLE临床特点：骨质疏松的出现不是局部骨损伤，而是全身性的骨量减少，多数患者都有 BMD减少，发生骨折的风险是正常人的5倍；SLE发病机制发病机制易感者易感者紫外线紫外线病原体病原体免免疫疫耐耐受受性性减减弱弱Th免疫异常T细胞和细胞和NK细胞功能失调，细胞功能失调，B细胞持续活化细胞持续活化多种致病性自身抗体多种致病性自身抗体致病性免疫复合物致病性免疫复合物血细胞和组织损伤血细胞和组
23、织损伤系统性红斑狼疮（SLE）骨量丢失的发病机制：系统性炎症反应，活动减少，营养因素等系统性红斑狼疮诊断及治疗指南 中华医学会风湿病学分会Sangle S,D Cruz DP,Khamashta MA,et al.Ann Rheum Dis,2004,63:1241-1243Tektonidou MG,M alagari K,et al.Arthritis Rheum,2003,48:732-736.Jones LC,Mont MA,et al.J Rheumatol,2003,30:783.Sangle研究发现SLE患 者抗心磷脂综合症和抗心磷脂抗体-IgG型阳性患者骨质疏松发病率很高。分析
24、原因可能和供应血管的动静脉微血管炎和微血管痉挛导致微循环障碍，使骨血供中断，骨矿物丢失，骨小梁变细，当受到压力影响时，出现骨萎缩，发生骨质疏松。微血管炎是微血管炎是SLE抗心磷脂综合症患抗心磷脂综合症患者者多多发骨发骨质疏质疏松的原松的原因因两组对象4个部位的BMD测定值和骨质疏松发生率（XS）,g/cm2组别例数腰椎（L1-L4）股骨颈（neck）粗隆（troch）三角区（Wards）骨质疏松率（%）健康对照组1871.100.151.000.120.750.110.880.139.6SLE患者组740.870.15*0.720.14*0.580.10*0.670.16*19.7*注：与健康
25、对照组相比*P0.05,*P0.0174例SLE患者平均年龄（349）岁，平均病程（3634）个月。SLE患者的骨质疏松发生率为19.7%，明显高于健康对照人群（9.6%，P腰椎（21.0%）股骨颈（18.0%）三角区（16.1%）沈凌汛 刘巧红,等.中华风湿病杂志,2004(8):2.SLE患者与健康人相比，骨质疏松发生率显著升高患者与健康人相比，骨质疏松发生率显著升高，且且4个部位骨密度降个部位骨密度降低低46.00%38.50%15.00%23.00%腰椎股骨头发生骨质减少发生骨质减少/疏松的患者比例疏松的患者比例骨量减少骨质疏松Redlich K,Zieler S,et al.Ann
26、Rheum Dis,2000,59:308-310Kurt Redlich 研究发现，SLE患者腰椎骨量减少占46%，骨质疏松占15%，而在股骨头骨量减少为38.5%，骨质疏松是23%SLE患者不同部位发生骨量减少和骨质疏松患者不同部位发生骨量减少和骨质疏松的的0%20%40%60%已闭经月经正常60.5%31.9%P0.05已闭经组患者骨质疏松发生率明显高于月经正常组，且已闭经组患者在股骨颈部位BMD值明显低于月经正常组，SLE长时间闭经会明显影响骨质密度，容易骨质疏松0%20%40%60%肾损害无肾损害P0.0561.9%32.5%有肾损害的患者骨质疏松发生率明显高于无肾损害的患者，两组的
27、BMD值差异无显著性，狼疮肾炎发生骨质疏松危险性增加Sambrook PN.Ann Acad Med Singapore,2002,31:48-53.沈凌汛 刘巧红,等.中华风湿病杂志,2004(8):2.SLE患者中常见闭经和肾损患者中常见闭经和肾损害害对对骨质疏松发生率的影骨质疏松发生率的影响响沈凌汛 刘巧红,等.中华风湿病杂志,2004(8):2.Bhattoa HP,Bettembuk P,et al.Clin Rheumatol,2002,21:135-141.对SLE疾病活动指数、损伤指数进行评估，可反映疾病进展的严重性，这些因素与骨量丢失有一定关联。SLE患者的骨密度与疾病严重程
28、度等其他影响患者的骨密度与疾病严重程度等其他影响因素之间有一定关因素之间有一定关联联骨关节炎与骨质疏松骨关节炎与骨质疏松Chart Title in here30岁岁40岁岁60岁岁75岁岁5%10%-17%50%80%骨关节病发病率1.该病的最终致残率可达53%2.女性较男性多见（2:1）国内65岁以上女性68%患有骨关节炎65岁以上男性58%患有骨关节炎朱秀英,等.中国临床康复,2005(9):39Sandmark H,Hogstedt C,Vingard E.Scand J Work Environ Health.2000,26(1):20-5.OA发病率高，致残率高发病率高，致残率高（
29、年龄划分年龄划分）朱秀英,刘欲,等.中国临床康复,2005,9(39):136老年性膝关节老年性膝关节OA患者，常伴有骨质疏松，而且随年龄增高，膝关节患者，常伴有骨质疏松，而且随年龄增高，膝关节OA伴发骨质疏松的发生呈不断增高趋势。伴发骨质疏松的发生呈不断增高趋势。骨关节炎与骨质疏松患病率均随增龄而升骨关节炎与骨质疏松患病率均随增龄而升高高创伤积累肥胖软 骨 退 变骨性关节炎遗传性家族性骨关节炎关节肌肉力量下降，肌张力丧失，韧带松弛，关节松动关节力学重心改变而不协调研究表明机械损伤导致的软骨细胞凋亡伴随着细胞外基质释放黏多糖，关节软骨细胞的凋亡已被认为是OA的重要发病机理之一D，Lima DD
30、,Hashimoto S,Chen P,et al.Osteoarthritis Cartilage,2001,9:712-719.OA发病原因：关节下软骨进行性破坏发病原因：关节下软骨进行性破坏（IL1、IL6、TNFa a）栗占国 中华全科医师杂志2005年Osteoarhris and Cartilage,2005,13(2):162-170.OA患者体内的IGF-I和IGF-II及转移生长因子（TGF）水平明显升高，细胞因子是OA的重要致病因素，与软骨代谢关系密切。软骨细胞分泌的IL-1B、TNF-a，是调节炎症的始动因素细胞因子是细胞因子是OA软骨破坏的始动因软骨破坏的始动因素素 炎
31、症介质增加 滑液和软骨细胞中的金属蛋白酶、胶原酶和前列腺素等增加 破坏胶原和蛋白多糖 导致关节软骨局部软化、磨损及结构破坏Radin EL,Burr DB,Caterson B,et al.Semin Arthritis Rheum,1991,21Suppl 2:12-21.OA的病理生理学改变过程的病理生理学改变过程Haara MM,Arokoski JP,Kroger H,et al.Rheumatology(Oxford),2005,44(12):1549-1554尽管OA与OP的关系一直存在争议，但研究发现指间关节OA患者日后患OP的风险大大增加；丁仁奎对503例确诊膝关节炎患者的BM
32、D进行测定，发现存在不同程度的骨质疏松，认为骨质疏松可能是骨关节病的发病原因之一。丁仁奎,孙材江,王万春,等湖南医学,1997,14(6):323-324.指间指间OA患者日后患患者日后患OP风险增加：风险增加：骨质疏松与骨关节炎发病可互为因果骨质疏松与骨关节炎发病可互为因果 采用组织形态计量学方法对采用组织形态计量学方法对OA患者股骨头内部不同区域骨密度进行分析患者股骨头内部不同区域骨密度进行分析发现：发现：OA患者股骨头负重区骨密度增高，加重骨关节软骨损伤，并与患者股骨头负重区骨密度增高，加重骨关节软骨损伤，并与OA严重严重程度有关；程度有关；两侧非负重区和股骨距区骨密度低于正常而呈现骨质
33、疏松，中心区骨密度两侧非负重区和股骨距区骨密度低于正常而呈现骨质疏松，中心区骨密度正常恒定，这提示人体负重关节骨骼内骨密度较高，骨量转移流失，其他非负正常恒定，这提示人体负重关节骨骼内骨密度较高，骨量转移流失，其他非负重区为骨质疏松。重区为骨质疏松。OA患者：骨关节负重区骨密度增高，患者：骨关节负重区骨密度增高，非负重区多为骨质疏松非负重区多为骨质疏松赵鉴非,中华外科杂志,2003,41(5):354-358棒球投掷者网球运动员手工劳动者拳击手足球运动员篮球运动员芭蕾舞演员纺织工人农民 膝关节膝关节 髋关节髋关节 脊柱脊柱 手手矿工OA的临床表现，可使多关节受累的临床表现，可使多关节受累 临床
34、上以疼痛、变形或活动受限为特点 症状:关节疼痛、关节僵硬、功能障碍 体征:压痛、关节肿胀畸形、摩擦感、关节活动受限目目 录录 概论：风湿性疾病继发骨质丢失/骨质疏松 常见的风湿性疾病与骨质疏松（RA/AS/SLE）糖皮质激素治疗诱导的骨质丢失/骨质疏松 钙与维生素D在骨质疏松中的治疗作用糖皮质激素常用于风湿性疾病治疗糖皮质激素常用于风湿性疾病治疗美国健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5 mg以上糖皮质激素剂量至少90天的患者Feldstein AC,et al.Osteoporos Int,2005,16:2168-74.COPD：慢性阻塞性肺病RA：类风湿性关节炎IBD
35、：炎性肠病SLE：系统性红斑狼疮MS：多发性硬化病25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD 哮喘 RA风湿性多肌痛IBD器官移植关节炎 结缔组织病SLE 结节病 MS患者比例（%）骨质疏松是糖皮质激素骨质疏松是糖皮质激素治疗治疗的最常见的最常见并发症并发症Ann Rheum Dis.2002 Jan;61(1):32-6.骨质疏松是接受糖皮质激素治疗后最常见的一个并发症，可达26%。糖皮质激素导致的骨质疏松（糖皮质激素导致的骨质疏松（GIOP）发病率高）发病率高 糖皮质激素长期治疗的患者骨质疏松症发生率高达30%-50%1 没有
36、“安全”的最小剂量或最短疗程，可以避免使用GC引起的骨量流失2，3即使每日口服5mg GC也会造成骨量下降；GC的隔日疗法比每日对骨量丢失没有保护作用；皮下注射GC、吸入GC也会造成骨量丢失。1.Weinstein RS.N Engl J Med.2011;365(1):62-70.2.den Uyl D,Bultink IE,Lems WF.Curr Rheumatol Rep.2011;13(3):233-40.3.吴琨，王国春，周惠琼。中日友好医院学报。20lO；24(5):307-310糖皮质激素治疗显著提高骨质疏松发病率糖皮质激素治疗显著提高骨质疏松发病率van Staa TP,et
37、 al.Osteoporos Int,2002,13:77787.徐胜前等,临床内科杂志,2004,21,11.糖皮质激素治疗导致骨量流失糖皮质激素治疗导致骨量流失van Staa TP,et al.Osteoporos Int,2002,13:77787.Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.Boling EB.Clinical Therapeutics,2004.26(1):1-14.多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨
38、质疏松症发生率高达30-50%1020mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)糖皮质激素治疗降低骨密度值糖皮质激素治疗降低骨密度值,导致骨质疏松导致骨质疏松徐胜前等,临床内科杂志,2004,21,11.荟萃分析:糖皮质激素应用者BMD低于同龄和同性别人群的预计值GC使用者BMD占预计值百分比（%）van Staa TP,et al.Osteoporos Int,2002,13:77787.(50项研究,n=2305)(37项研究,n=1955)(15项研究,n=591)GIOP诊断率低（美国）诊断率低（美国）糖皮质激素治疗患者BMD检查率
39、不足10%基于美国健康管理组织（HMO）评估3031例使用相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的患者的骨质疏松防治情况Feldstein AC,et al.Osteoporos Int,2005,16:2168-74.糖皮质激素通过多个途径引起骨质疏松糖皮质激素通过多个途径引起骨质疏松李雪琼，沈芸.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011,4(3)糖皮质激素所致骨质疏松的机理糖皮质激素所致骨质疏松的机理 早期造成骨形成减少的机制:激素使RANKL活性增加;补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加；晚期造成骨形成减少的机制:通过对抗Wnt/-
40、catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化。通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖2（PPAR2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化。皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡。糖皮质激素抑制糖皮质激素抑制成骨细胞介导的骨形成成骨细胞介导的骨形成Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮质激素成骨细胞 增殖 分化 凋亡 基质形成 骨钙素 BMP-2 Cbfa1 Bcl-2 Bax 胶原
41、I-1整合素 胶原酶 3BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关X蛋白糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成骨形成骨吸收骨量丢失Copyright 2006 American Society for Clinical InvestigationKrishnan,V.et al.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209糖皮质影响糖皮质影响Wnt/-catenin 信号传导通路，信号传导通路，促成骨细胞凋亡促成骨细胞凋亡GC抑制LRP5的表达 通过对抗Wnt/-cate
42、nin信号通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化；通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖2（PPAR2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化；皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡；糖皮质激素促进糖皮质激素促进破骨细胞介导的骨吸收破骨细胞介导的骨吸收Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮质激素破骨细胞 细胞聚集 分化 骨骼表面结合能力骨形成骨吸收骨量丢失Krishnan,V.et al.J.Cl
43、in.Invest.2006;116:1202-1209糖皮质激素影响糖皮质激素影响RANKL/RANK/OP通路，通路，促进破骨细胞的表达促进破骨细胞的表达Copyright 2006 American Society for Clinical InvestigationGC促进RANKL的表达，抑制OPG的表达GC激素使RANKL活性增加;补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加；糖皮质激素使肌力下降，诱发骨质疏松糖皮质激素使肌力下降，诱发骨质疏松Endocrinol,2008,197:1-10糖皮质激素通过IGF-1，激活GSK3等诱导肌纤维蛋
44、白分解，引起特别是骨盆肌肉的肌力下降，达60%接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关 Robert S.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,and skeletal fragility:The role of bone vascularity.Bone 46(2010)5645702010年，年，Weinstein报道了新的作用机制：报道了新的作用机制：糖皮质激素使糖皮质激素使骨血管生成减少骨血管生成减少糖皮质激素使骨血管生成减少糖皮质激素使骨血管生成减少 Robert S.Weinstein,Glucocorti
45、coids,osteocytes,and skeletal fragility:The role of bone vascularity.Bone 46(2010)564570糖皮质激素最终改变骨微观结构糖皮质激素最终改变骨微观结构糖皮质激素通过骨微观网使骨细胞数目减少，造成骨的流失Osteoporos,Int,2009,20:S239-240Silva MJ,Gibson LJ.Bone.1997;21:191-910%10%骨密度的丢失骨密度的丢失10%10%骨密度的丢失骨密度的丢失骨小梁变细骨小梁变细水平骨小梁的丧失水平骨小梁的丧失 20%20%强度降低强度降低 70%70%强度降低强度
46、降低正常的骨小梁正常的骨小梁 糖皮质激素使骨小梁减少，降低骨强度糖皮质激素使骨小梁减少，降低骨强度骨量骨量丢失程度丢失程度与糖皮质激素使用剂量和时间与糖皮质激素使用剂量和时间明显正相关明显正相关吴琨，王国春，周惠琼。中日友好医院学报。20lO；24(5):307-310van Staa TP,Leufkens HG,Cooper C.Osteoporos Int.2002;13(10):777-87.GC使用者BMD正常百分比髋部GC累计剂量GC累计剂量脊椎骨质疏松发生骨折骨质疏松发生骨折的病理的病理变化基础变化基础骨质疏松不仅有骨密度减少，而且有骨微结构病变：早期表现为松质骨中骨小梁结构变细
47、、变薄甚至发生断裂、消失，骨小梁数量减少，使剩余骨小梁负荷加大，降低了骨小梁的强度发 生显微骨折 进一步发展后骨皮质内表面1/3逐渐转换成类似于松质骨的结构，骨皮质变薄，造成骨强度明显下降，包括弹性和硬度均降低，在轻微外来损伤及其他因素的影响下即可导致骨折正常骨量骨量减少骨质疏松微结构郭世绂,罗先正,邱贵兴.骨质疏松基础与临床.天津科学技术出版社,2001,329-330.糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗显著显著增加增加骨折骨折风险风险，增加增加患者病残率患者病残率J Bone and Miner Res,2000;15(6):993-1000 2.0%2.0%0.3%0.3%1.3%1.3%0.
48、1%0.1%0.00.00.40.40.80.81.21.21.61.62.02.0非脊椎骨脊椎骨骨折发生率糖皮质激素治疗组糖皮质激素治疗组对照组对照组n=244,235n=244,235n=244,235n=244,23533%33%160%160%糖皮质激素治疗除了引发骨质疏松外，还导致骨折的发生率增加。在一个大规模的统计调查中，接受糖皮质激素治疗提高非脊椎骨折的发生率33%，而脊椎骨折则更为严重，提高了1.6倍。发生发生骨折的危险系数与糖皮质激素用量正相关骨折的危险系数与糖皮质激素用量正相关0.991.551.772.592.275.180246髋骨 椎骨骨折危险系数2.5mg/日2.5
49、-7.5mg/日7.5mg/日J Bone and Miner Res,2000;15(6):993-1000 患者骨折风险与患者骨折风险与GC呈剂量依赖性呈剂量依赖性欧洲骨质疏松防治指南指出：随GC剂量增加，骨折发生率增加更为显著Kanis JA,et al.Osteoporos Int.2008;19(4):399-428.骨折发生率(%)路平，阎小萍 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.路平，阎小萍 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.骨量丢失程度与糖皮质激素使用剂量和时间明显正相关Ann Rheum Dis,2004,63:1241-1243沈凌汛 刘巧红,等.开始或已接受任一糖皮质激素治疗预估3
50、月患者RA 临床特点：是临床引起骨质疏松最常见的风湿性疾病Clin Chim Acta,1999,289:99.Solovieva等发现低钙摄入和维生素D受体（VDR）多态性对双侧对称性关节炎有影响（OR=2.Curr Rheumatol Rep.Osteoarthritis Cartilage,2001,9:712-719.2010;62(11):1515-26.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,and skeletal fragility:The role of bone vascularity.钙与维生素D在骨质疏松中的治疗作用路平，阎小萍 中华骨
