1、NEW CONCEPT NEW CONCEPT MENSTRUAL CYCLE AND OVARIAN CYCLE MENSTRUAL CYCLE AND OVARIAN CYCLE ART中月经周期与卵巢周期 的理念 OUTLINE OUTLINE 题纲题纲?人类月经周期的发生人类月经周期的发生 Generation Of Menstrual Cycle Generation Of Menstrual Cycle Humans MenarcheHumans Menarche Humans MenopauseHumans Menopause 为什么人类会有初潮？为什么人类会有初潮？为什么人类有
2、更年期为什么人类有更年期?卵巢周期的概念卵巢周期的概念 Concept Of Ovarian Cycle Concept Of Ovarian Cycle 额外排卵额外排卵 Luteal Out Of The Phase Luteal Out Of The Phase?传统的卵泡发育与传统的卵泡发育与artart超排、取卵超排、取卵 COS/OPU Are Base OnCOS/OPU Are Base On Aging Woman Aging Woman 高龄妇女卵泡发育的异常调节与可利用性卵泡高龄妇女卵泡发育的异常调节与可利用性卵泡 体内黄体酮升高对内膜的影响比对卵子发育的影响更大体内黄体
3、酮升高对内膜的影响比对卵子发育的影响更大Elevated P Level Elevated P Level 冷冻是冷冻是ARTART成功的重要技术成功的重要技术 Cryopreserve And ART Cryopreserve And ART 随时取卵随时取卵 OPU At Any Time Is Innovation Practice OPU At Any Time Is Innovation Practice 随时取卵是对人类生殖技术一种重新的认识过程随时取卵是对人类生殖技术一种重新的认识过程 New Technique Is Based New Technique Is Based O
4、n New Concept On New Concept 人类月经周期的发生人类月经周期的发生?Generation of humans menstrual cycle 月经来潮是人类性腺发育成熟，具备生育功能的表现，临床表现为周期性子宫内膜剥落,出血。人类月经周期的发生人类月经周期的发生 Generation of humans menstrual cycle GnRH pulsatile LH Luteo-follicular transition P E2 FSH Ovulation Endometrium Proliferation Secretion 人类月经周期的发生 Genera
5、tion of humans menstrual cycle Hypothalamus?Regulation Is Much Precise In HPOA during child-bearing age GnRH LH FSH ovary Inhibin(-)Pituitary I 月经周期是指阴道月经周期是指阴道出血第一天到下周出血第一天到下周期阴道出血的第一期阴道出血的第一天，其受到下丘脑天，其受到下丘脑-垂体垂体-卵巢轴的内分卵巢轴的内分泌调节，泌调节，这一生理这一生理调节过程是非常精调节过程是非常精确的。确的。为什么人类会有初潮？为什么人类会有初潮？?人类女性月经初潮在 12-16
6、岁，是青春期向生育Humans menarche 期的过渡，此时身体各系统逐渐发育成熟，尤其是中枢神经系统，这使得下丘脑对于女性内分泌系统的调节开始变得稳定和完善。Developments of Reproductive Endocrine are Involved in regulation of the Hypothalamus 老母鸡还下蛋吗？CAN AN OLD HEN ALSO LAY EGGS?Is menopause as experienced by humans unique in the animal world?三文鱼产卵后还活么？THE SALMON WILL DIE
7、AFTER LAYING EGGS?生殖器官衰老比其他器官早，物种有异，生殖器官衰老比其他器官早，物种有异，大多有更年期，不过长短不一而已大多有更年期，不过长短不一而已 生命期生命期 life span 生育期生育期 reproductive 来源来源 resource http:/ http:/ http:/ http:/ http:/ 小鼠 mouse 犬 dog 大鼠 rat 牛 cow 鸡 hen 1.5-3 yrs 10-20yrs 2.5-3.5yrs 30yrs 3-5yrs 75th-300th （d）3rd、5th(yrs)100th-300th（d）41th-60th(we
8、ek)3rd yrs Organ senescence is earlier in reproductive system Specifics have differences majority with the menopausal 为什么人类有更年期为什么人类有更年期?Humans menopause 人类生殖衰老要比动物来的早，存在更年期的过程，这决定于出生时始基卵泡的数量及随后缺乏增补过程，以及人类生殖过程中仅有单个优势卵泡成熟，以保持单胎妊娠，在该过程中大量卵泡凋亡闭锁被耗竭。青春前期 Pupilarity Number of primordial follicle is const
9、ant since birth 出生时始基卵泡数量恒定，缺乏增补机制出生时始基卵泡数量恒定，缺乏增补机制 性成熟期Sex Maturity 绝经期Menopause 每次月经周期中大量非优势卵泡的闭锁凋亡每次月经周期中大量非优势卵泡的闭锁凋亡 Majority of the non dominant follicle atresia 卵泡池耗竭，女性进入绝经期卵泡池耗竭，女性进入绝经期 Follicle pool exhaust,women going to menopause 更年期更年期 Menopause=Prodigals?Menopause=Prodigals?就是就是 Is it
10、proper?我爸给我的钱，这个是固定资产，我是花花公子，从不赚钱，只懂挥霍。如同人类卵巢始基卵泡出生后数量固定，不会进行有丝分裂增殖，反而在卵泡发育的同时，大量卵泡闭锁凋亡。这这 个个比比 喻喻合合 适适 吗吗？败家子败家子？！？！卵巢周期的概念 Concept Of Ovarian Cycle?月经周期是卵巢周期的临床反映，两者是不等同的。卵巢周期是指FSH峰上升诱导的卵泡发育，直到排卵。月经周期 FSH 卵巢周期 卵巢周期的概念卵巢周期的概念 Concept Of Ovarian Cycle?月经周期与卵巢周期并非总是同步化月经周期与卵巢周期并非总是同步化?卵巢周期启始于黄体卵巢周期启始
11、于黄体-卵泡过渡期，两个周期部分重叠卵泡过渡期，两个周期部分重叠?早卵泡期启始卵泡募集的早卵泡期启始卵泡募集的rFSHrFSH主要由雌激素控制。主要由雌激素控制。?黄体黄体-卵泡过渡期期雌激素撤退日卵泡过渡期期雌激素撤退日FSHFSH上升，上升，3 3天后达峰值天后达峰值?黄体期雌激素水平低，黄体期雌激素水平低，rFSHrFSH提前，月经周期缩短（如年长）提前，月经周期缩短（如年长）?雌激素水平长期不降，无雌激素水平长期不降，无rFSHrFSH，则无卵巢周期募集启始，则无卵巢周期募集启始（如（如PCOSPCOS）高龄妇女月经期缩短高龄妇女月经期缩短,卵泡期并没有缩短卵泡期并没有缩短 Menst
12、rual Cycle Shorten,while Ovarian Cycle Not in Aging Women 黄体期过渡阶段撤退孕激素，导致GnRH分泌频率的增加，促使FSH升高，提前卵泡募集。McCartney et al.2002 GnRH GnRH E2 E2 FSHFSH FSH FSH P4 P4 卵泡募集与选择卵泡募集与选择 高龄的妇女前一个黄体期和早卵泡期FSH的升高。超声和激素检查发现，高龄妇女的卵泡在前一个黄体期提前生长和被选择成为优势卵泡。van Zonneveld P et al,Hum Reprod.2003 随着年龄的增长，随着年龄的增长，HPOHPO轴生理调节
13、功能的精确度下降轴生理调节功能的精确度下降 REGULATION IS LESS PRECISE IN HPOA WITH THE AGING Luteal out of phase（LOOP）E2 E2 pmol/L 额外排卵 排卵 正常主导卵泡激素峰 额外主导卵泡激素峰 1000 500 0 FSH募集波 Recruiment waves 1 2 3 1 Regulation Is Less Precise In HPOA With The Agin随着年龄的增长，随着年龄的增长，HPOHPO轴生理调节功能的精确度下降轴生理调节功能的精确度下降 Luteal out of phase（LO
14、OP）?LOOP是指排卵周期的中、晚黄体期出现卵泡期样雌激素上升。?LOOP refers to E2 rising like follicle phase in mid-late luteal phase?此种雌激素上升，是卵泡发育或排卵导致的，是生育晚期或早期更年期过渡期的一种表现。?LOOP is resulted from the developing follicle and ovulation,which is a transition of later reproductive to earlier menopause.刘某刘某 ，4646岁岁D2 D8 D10 D11 D12
15、D20 D27 D31 D36 FSH 11.2 5.8 6.5 7.3 4.6 22.4 5.2 2.17 FSH 11.2 5.8 6.5 7.3 4.6 22.4 5.2 2.17 LH 5.2 7.3 9.2 9.3 28 5.9 3.8 21.4 0.38 LH 5.2 7.3 9.2 9.3 28 5.9 3.8 21.4 0.38 E2 33 274 501 694 330 415 608 988 114 E2 33 274 501 694 330 415 608 988 114 P 0.2 1.4 25 1.3 3.98 18 P 0.2 1.4 25 1.3 3.98 18
16、HCG 0.1 HCG 0.1 卵泡卵泡 12 12*14 1914 19*14 2114 21*16 2016 20*14 2414 24*24 3024 30*27 27 消失消失 9 9*7 127 12*9 119 11*10 10 CC 50mg/dCC 50mg/d 达达菲菲贺美奇贺美奇 林林 75U 75U 0.1 0.1 额外排卵 31 36 1 5 8 10 12 13 17 20 27 冻冻(2,2/5)(2,2/5)opuopu（1 1）ICSI ICSI 随着年龄的增长，随着年龄的增长，HPOHPO轴生理调节功能的精确度下降轴生理调节功能的精确度下降 Luteal ou
17、t of phase（LOOP）REGULATION IS LESS PRECISE IN HPOA WITH THE AGING 在卵泡早期、月经期及黄体中期都可能存在 FSH水平上升导致的卵泡募集波 FSH waves may occur in earlier follicle phase/menstrual phase/?mid luteal phase in aging women 雌激素、黄体酮、抑制素 B（inhibin B）及抗苗勒氏激素（AMH）的不规律变化，导致了 FSH上升的时段及水平与月经周期的分离 Irregular changes of E2/P/inhibin B/
18、AMH result in the FSH rise?and out of the nature cycle in aging women.随着年龄的增长，随着年龄的增长，HPOHPO轴生理调节功能的精确度下降轴生理调节功能的精确度下降 Luteal out of phase（LOOP）REGULATION IS LESS PRECISE IN HPOA WITH THE AGING?在卵巢储备功能正常的妇女的月经周期中，由于小卵泡分泌足够的inhibin B及AMH，以及足够的E2及P水平，月经中期及黄体中期的 FSH募集波受到抑制，故只存在卵泡早期的 FSH募集波，缺乏相应阶段的卵泡发育，
19、故不会存在排卵周期的中、晚黄体期出现卵泡期样雌激素上升 In normal menstrual cycle women,follicle with enough inhibin B/AMH/E2/P would suppression the FSH waves in menstrual and mid luteal phase except for follicle phase.THUS,no LOOP.传统传统ARTART超排及取卵超排及取卵?!?!Conventional COS and OPU based on physiological menstrual cycle?传统ART取卵
20、方案是建立在经典规律月经周期的认识上，通过对月经周期相应关键调节点激素水平的增减，以达到一定数量卵泡的发育及成熟，以获得可利用的卵细胞。?其本质是在规律月经调节模式下数量的调整，不改变月经周期的模式。高龄妇女卵细胞珍贵！高龄妇女卵细胞珍贵！Oocyte is so valuable for aging women?卵巢周期的认识帮助我们个体化对待高龄妇女月经周期各阶段的发育卵泡，发现高龄妇女的有发育潜能卵泡，进行卵泡发育的监测及取卵。?To monitor the potential follicles in aging women?在内源性高FSH水平的情况下，小卵泡颗粒细胞FSH-R饱和，
21、常规大剂量Gn刺激卵泡发育，往往是无效的。?It is nonsense injection the huge dose of Gn since FSH-R saturation in poor responders?在自然周期的基础上，把握卵巢周期的概念随时捕捉成熟可利用卵泡，即月经期、卵泡期或黄体期随时取卵。?Whenever maturation of follicles,OPU at anytime.黄体酮升高的影响黄体酮升高的影响 What Affect Elevated Progesterone Level During COS?目前争议，黄体期高水平的孕酮对 ART结局存在影响，
22、是否影响卵细胞与胚胎的质量?Controversy is still on elevated P and ART outcome?有不少案例报道黄体期取卵、受精、胚胎冻存，其后移植，可获得活胎妊娠?The living birth came from luteal phase OPU,frozen embryos,followed TET.High P level may reduce the receptivity of endometrium.?但对于内膜而言，大部分认为其降低内膜容受性?在位的孕激素节育环或皮下埋植不影响供卵IVF周期的促排结局。?研究比较了供卵周期暴露于高水平孕激素组与
23、非暴露组的临床妊娠率和胚胎种植率之间没有统计学差异?认为IUD或皮埋管释放的孕激素不会改变卵巢对促排卵的反应性。A.Marszalek(France)In donor-egg ivf,coh outcome is not affected when progestin-delivering iuds(mirena?)or implants(implanon?)are left in place ESHRE,Jul 2011?Luteal phase stimulation(LPS)黄体期刺激、取卵获得妊娠 F12mm?D3-D5 CC+HMG促排卵，喷鼻，GnRH-a喷鼻 F12mm时予GnR
24、H-aGnRH-a喷鼻 36h后取卵。?取卵后D1继续予CC 促排（LPS），6-12天以后第二次 GnRH-a喷CC+HMG CC OPU OPU 鼻，36h后第二次取卵。36h 36h 6-12天 胚胎冷冻?所有胚胎全部冷冻。随后自然周期行解冻胚胎移植。NC+FET 黄体期 D3/D5 第一次取卵后 第一天 31名患者(38-43岁，基础FSH14-34mIU/ml)，共获卵38枚。成熟M卵率92%（35/38），受精率81%（31/38）,玻璃化冷冻2个D2分裂胚、4个D5囊胚。2例解冻后单囊胚移植，获得临床妊娠，并见胎心搏动。J.Zhang,M.Yang,A.Chavez-Badiol
25、a,S.Sliber,L.Chang Clinical pregnancies following IVF with oocytes obtained through luteal phase stimulation and subsequent natural cycle frozen embryo transfer ESHRE,Jun 2009 2010-6 月经第4天取卵 日期日期 ROV 卵泡卵泡 LOV 卵泡卵泡 内膜内膜 HCG FSH LH E2 P 8mm/C 10000IU（21:40）7.98 10.09 317.91 CT 杨冬梓提供 6/8(M1)29*20 19*18
26、 缺如缺如 8/8(M3)9/8 培养室培养室 (M4)OPU 1个个 ICSI 2PN 1个个 取消取消ET 冷冻冷冻1个个(7.1.1)2010-7 HRT+FET 1个个 711 结局：足月结局：足月剖宫产剖宫产1男男活婴活婴 思泽凯思泽凯 0.25mg A baby comes from OPU at period 冷冻是冷冻是ARTART成功的重要技术成功的重要技术 Cryopreservation is critical in ART?近年来冷冻技术的飞速发展，尤其是玻璃化冷冻，保障了卵细胞及胚胎的冷冻复苏率，从而保障了随时取卵获得的卵细胞及胚胎日后的种植率及妊娠率。若无冷冻技术，
27、随时取卵也将是一种幻想。NOT for Routine!Anytime OPU 随时取卵并非常规?随时取卵方法不能作为一种 IVF常规方法。因为这些都是针对一些卵巢功能低下、排卵不规则、高龄妇女而言，为获得卵子进行的一种补救性措施。The indication only:shorten follicle phase and premature ovulation.?随时取卵适应症：?卵泡期短，卵泡在1314mm时就提前排卵 卵泡发育不同步，大小不均。先取大，留下的以后取 卵泡期取卵不能获得好胚胎 卵巢周期是人类ART的新理念 New concept of ovarian cycle in AR
28、T?黄体期、月经期或卵泡期随时取卵是卵巢卵巢周期认识的一个新理念，为传统ART临床实践提供一个新挑战 INNOVATIONS 联想 出生后卵巢不存在卵泡增补机制，能否从primordial follicle重新建立有丝分裂，增加卵泡的储备量，另一方面，减少性成熟后卵泡的凋亡及闭锁，令卵巢年龄延长，女性生育期延长，使妇女永葆青春。keep women forever young!?文献上，发现部分动物存在性成熟前抑制始基卵泡凋亡的机制，性成熟期HPO轴负反馈调节机制不如人类精确及敏感。?Can primordial follicle mitosis?Can primordial follicle mitosis?联想?INNOVATIONS Whats the effector of determine single or multiple follicles development in nature cycle?找出小鼠的多个主导卵泡发育多胎妊娠，人类单个主导卵泡发育单胎妊娠的差异点，不需要像当前常规COS一样使用大量Gn促进多个卵泡发育，而可以获得多个同步发育良好的主导卵泡，不再需要超排卵。差异调节因子差异调节因子 单单 卵卵 effector effector single 多多 卵卵 multiple
