1、三种常用流行病学方法的关系三种常用流行病学方法的关系time将来将来现在现在过去过去疾病暴露随访随访回忆回忆疾病暴露疾病疾病暴露现况调查现况调查病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究观察性研究观察性研究有了观察性研究是不有了观察性研究是不是就可以解决流行病是就可以解决流行病学的问题呢？学的问题呢？思考观察性研究是否完美？是否存在天然缺陷？观察性研究是否完美？是否存在天然缺陷？n流行病学研究的一个核心工作是要保证研究的科学质流行病学研究的一个核心工作是要保证研究的科学质量，主要内容就是控制偏倚，偏倚控制程度决定了研量，主要内容就是控制偏倚，偏倚控制程度决定了研究的科学质量及其结果的可信性。究的
2、科学质量及其结果的可信性。n流行病学研究偏倚？流行病学研究偏倚？选择偏倚、信息偏倚和混杂选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚，前两者通过严谨的设计或改进的调查或检查方偏倚，前两者通过严谨的设计或改进的调查或检查方法可以很好控制，但是混杂偏倚？法可以很好控制，但是混杂偏倚？n观察性研究中控制混杂主要措施？观察性研究中控制混杂主要措施？限制、匹配限制、匹配或者统计调整标准化、分层分析和多因素分析或者统计调整标准化、分层分析和多因素分析n这一切都建立在预先确切知道混杂因素是什么，并收集它这一切都建立在预先确切知道混杂因素是什么，并收集它们的资料。由于对混杂因素现有知识的局限性以及收集资们的资料。由于对混杂因
3、素现有知识的局限性以及收集资料的困难和误差，使得对混杂的控制很难彻底。料的困难和误差，使得对混杂的控制很难彻底。n而观察性研究中，暴露组和对照组病例组和对照组是而观察性研究中，暴露组和对照组病例组和对照组是“自然形成的比较，永远无法保证组间在混杂因素方面自然形成的比较，永远无法保证组间在混杂因素方面具有必然的可比性，因此混杂未知混杂就成了任何观具有必然的可比性，因此混杂未知混杂就成了任何观察性研究不可防止的天然缺陷！察性研究不可防止的天然缺陷！n解决混杂最完美的方法？解决混杂最完美的方法？解决混杂最完美的方法随机化分组解决混杂最完美的方法随机化分组n为什么？为什么？随机分组无需知道混杂因素是什
4、么，随机分组无需知道混杂因素是什么，无需收集相关资料，也无需进展统计学调整，可无需收集相关资料，也无需进展统计学调整，可以无选择地平衡组间所有有关和无关的因素，从以无选择地平衡组间所有有关和无关的因素，从而也提供了完美解决混杂的方法而也提供了完美解决混杂的方法n如何随机分组？如何随机分组？这一切就需要借助于实验流行这一切就需要借助于实验流行病学的方法，其中以随机对照试验尤为最正确，病学的方法，其中以随机对照试验尤为最正确，而多重严格的偏倚控制措施也使得随机对照试验而多重严格的偏倚控制措施也使得随机对照试验成为人群中确定因果关系的最可靠的方法，也成成为人群中确定因果关系的最可靠的方法，也成为流行
5、病学研究的金标准为流行病学研究的金标准实验流行病学实验流行病学Experimental Epidemiology刘丽刘丽流行病与卫生统计学系流行病与卫生统计学系pupuliu919gmail pupuliu919gmail 第一节第一节 概述概述n长期海上航行的水手常遭受坏血病折磨，牙长期海上航行的水手常遭受坏血病折磨，牙龈出血，皮肤淤血和渗血，最后痛苦死去，龈出血，皮肤淤血和渗血，最后痛苦死去，一直找不出病因，当时该病被称为一直找不出病因，当时该病被称为“海上瘟海上瘟疫。奇怪的是只要船靠岸，该病很快就不疫。奇怪的是只要船靠岸，该病很快就不治而愈治而愈n一个患了坏血病濒死的海员为防一个患了坏血
6、病濒死的海员为防“传染，传染，被放逐到一个荒岛上。他饿极了就吃草，渐被放逐到一个荒岛上。他饿极了就吃草，渐渐恢复，被过路船只救起。英国海军军医渐恢复，被过路船只救起。英国海军军医James Lind由此得到启示由此得到启示James Lind(1716-1794)VitC缺乏 坏血病(1747)n将将12名病情相似船员分名病情相似船员分6组组vA组组:饮饮1夸脱苹果汁夸脱苹果汁vB组组:服服25滴硫酸丹剂，每天滴硫酸丹剂，每天3次次vC组组:服服2匙醋，每天匙醋，每天3次次vD组组:喝半品脱海水，服缓和的泻药喝半品脱海水，服缓和的泻药vE组组:食两个桔子，一个柠檬食两个桔子，一个柠檬vF组组:
7、服由大蒜、芥子等组成的干药服由大蒜、芥子等组成的干药n6月月16日返回英国日返回英国Plymouth港时所有患港时所有患者病情均好转，者病情均好转，E组恢复的最快、最好组恢复的最快、最好 观察：对自然现象或过程的观察：对自然现象或过程的“袖手旁观。袖手旁观。实验：实验：对研究对象有所对研究对象有所“介入或介入或“安排；安排；在一定的条件下，研究者有意改变一个或多在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。1.实验流行病学实验流行病学experimental epidemiology，亦称流行病学实验：亦称流行病学实验：是指研究者
8、根据研究目的，将来自同一总体的研是指研究者根据研究目的，将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病发病(死亡死亡)情况或安康状况有无差异及差异大小，情况或安康状况有无差异及差异大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、试验性研究从而判断干预措施效果的一种前瞻性、试验性研究方法。方法。目标目标人群人群样本样本试验组试验组对照组对照组结局发生结局发生结局不发生结局不发生结局发生结局发生结局不发生结局不发生实验流行病学研究原理示意图实验流行病学研究
9、原理示意图 随访观察随访观察对照措施对照措施干预措施干预措施发病时序发病时序工作时序工作时序随随 机机分分 配配2.研究原理研究原理3.根本特点根本特点将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病组人群的发病(死亡死亡)情况或安康状况有无差异及差异大小，情况或安康状况有无差异及差异大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、试验性研究方法。从而判断干预措施效果的一种前瞻性、试验性研究方法。实验流行病学实验流行病学来自总体的随机抽样人群来
10、自总体的随机抽样人群随机分配到实验组和对照组，随机分配到实验组和对照组，研究对象进入实验组或对照研究对象进入实验组或对照组的时机均等，从而提高两组的时机均等，从而提高两组的可比性或均衡性组的可比性或均衡性设立对照，同设立对照，同分析性调查分析性调查区别于前面的区别于前面的观 察 性 研 究观 察 性 研 究描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究前瞻性前瞻性3.3.根本特点根本特点前瞻性研究：干预在前，效应在后前瞻性研究：干预在前，效应在后 具有平行可比的对照：对象均来自同一总体，具有平行可比的对照：对象均来自同一总体，根本特征、自然暴露因素和预后因素应
11、相似根本特征、自然暴露因素和预后因素应相似随机分组：严格的实验流行病学采用随机方随机分组：严格的实验流行病学采用随机方法进展分组，以控制偏倚和混杂；法进展分组，以控制偏倚和混杂；有人为实施的干预措施，与观察法的根本区有人为实施的干预措施，与观察法的根本区别。别。*不能随机分组或不能设立同期对照的试验不能随机分组或不能设立同期对照的试验只能称为类实验或准实验。只能称为类实验或准实验。干预在前，效应在干预在前，效应在 前因后果前因后果l前瞻前瞻l对照对照l干预干预l随机随机干预干预干预后干预后测量测量l前瞻前瞻l对照对照l随机随机l干预干预为什么要设立对照为什么要设立对照?影响实验性研究效应的主要
12、因影响实验性研究效应的主要因素素不能预知的结局不能预知的结局霍桑效应霍桑效应(Hawthorne effect)抚慰剂效应抚慰剂效应(placebo effect)潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响p来自总体的随机抽样人群来自总体的随机抽样人群p随机分配到实验组和对照组随机分配到实验组和对照组l前瞻前瞻l对照对照l随机随机l干预干预解决混杂最完美的方法！解决混杂最完美的方法！控制混杂的方法控制混杂的方法1.研究设计阶段研究设计阶段随机化随机化限制限制匹配匹配2.资料分析阶段资料分析阶段分层分析分层分析多因素分析多因素分析 标准化分析标准化分析研究对象的暴露状研究对象的暴露状况由研究者施加
13、况由研究者施加与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究l前瞻前瞻l对照对照l随机随机l干预干预真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机描述性研究描述性研究 -分析性研究分析性研究 队列研究队列研究 +病例对照研究病例对照研究 (/)+随机抽样随机抽样检验假检验假设能力设能力+1 1根据所具备设计的根本特征分为真实验和类实验根据所具备设计的根本特征分为真实验和类实验真实验真实验(true experiment)对照前瞻干预随机4.主要研究类型主要研究类型n类实验 quasi-ex
14、periment类实验类实验(quasi-experiment)真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机不设平行的对照组自身前后比较与的不给干预措施结果比较设对照组不能随机分组 如社区试验4.主要类型主要类型2根据研究目的和研究对象分为临床试验、根据研究目的和研究对象分为临床试验、现场试验和社区试验三种类型现场试验和社区试验三种类型 临床试验临床试验clinical trial以病人为研究对象，以病人为研究对象，用于评价药物或治疗方案的效果，也还可用于观用于评价药物或治疗方案的效果，也还可用于观察药物的不良反响。察药物的不良反响。随机对照试验随机对照试验(
15、randomized controlled trial(randomized controlled trial，RCT)RCT)：是将研究人群随机分为试验组与对照组，将：是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施施加给试验人群后，随访观察研究者所控制的措施施加给试验人群后，随访观察并比较两组人群的结局，以判断干预措施的效果。并比较两组人群的结局，以判断干预措施的效果。随机对照试验有以下几个特点：随机对照试验有以下几个特点：研究对象分组时必须采取随机原那么研究对象分组时必须采取随机原那么必须设立对照，并做可比性检验必须设立对照，并做可比性检验试验的方向是前瞻性的试验的方向是前瞻性的
16、最好使用盲法观察结果最好使用盲法观察结果 临床试验的分期临床试验的分期I期临床试验期临床试验 在一个小组在一个小组1030例病人身例病人身上进展临床药理学和人体平安性评价，观察人上进展临床药理学和人体平安性评价，观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定平安剂量范围，观察药物的副作用等，为制定平安剂量范围，观察药物的副作用等，为制定给药方案提供依据。给药方案提供依据。II期临床试验期临床试验 应用应用100300例病人作研究对象，例病人作研究对象，以随机对照盲法试验设计评价药物的有效性、以随机对照盲法试验设计评价药物的有效性、适应证和不良反响，推荐临
17、床用药剂量适应证和不良反响，推荐临床用药剂量.III期临床试验期临床试验 多中心多中心3的随机对照试验，的随机对照试验，研究对象研究对象10003000人，进一步确定有效性，适人，进一步确定有效性，适应证，药物间的相互作用，监测副作用，同标准应证，药物间的相互作用，监测副作用，同标准疗法比较。疗法比较。IV期临床试验期临床试验 新药被批准上市后开展的进一步新药被批准上市后开展的进一步研究，监测、观察不同人群用药效果、药物的新研究，监测、观察不同人群用药效果、药物的新的适应证、药物间的相互配伍及疗效，并观察药的适应证、药物间的相互配伍及疗效，并观察药物的远期或罕见的不良反响。物的远期或罕见的不良
18、反响。现场试验现场试验field trialfield trial以自然人群为研究以自然人群为研究对象，常用于评价疾病预防措施的效果。对象，常用于评价疾病预防措施的效果。疫苗预防效果疫苗预防效果 例例1 1：国产血源性乙型肝炎疫苗接种后：国产血源性乙型肝炎疫苗接种后9 9年效果评价年效果评价 中华预防医学杂志，中华预防医学杂志，19981998；32324 4：205 205。目的：采用随机、双盲、有抚慰剂对照的试验方法，目的：采用随机、双盲、有抚慰剂对照的试验方法，观察乙型肝炎疫苗接种后观察乙型肝炎疫苗接种后9 9年效果。年效果。1 1对象对象 2 2方法方法:分组；分组；预防接种；预防接种
19、；随访和实验室检测随访和实验室检测 1986年年4月，经筛检月，经筛检ALT丙谷转氨酶在正常范围，丙谷转氨酶在正常范围，HBV3项指标项指标HBsAg、抗、抗-HBs和抗和抗-HBc全阴性者全阴性者180名，单项抗名，单项抗-HBs低水平低水平2.1S/N10者者85名，名，共共265名名59岁小学生作为研究对象。岁小学生作为研究对象。3 3观察的标准观察的标准HBVHBV感染感染病例诊断病例诊断自然加强自然加强无、弱应答无、弱应答 4 4结果结果资料的完整性资料的完整性疫苗接种效果疫苗接种效果在在9 9年观察期间，疫苗和抚慰剂组年观察期间，疫苗和抚慰剂组HBVHBV感染情况感染情况 社区试验
20、社区试验community trialcommunity trial以社区人群整体为以社区人群整体为干预单位，常用于评价不易落实到个体的干预措干预单位，常用于评价不易落实到个体的干预措施的效果。食盐加碘预防甲状腺肿施的效果。食盐加碘预防甲状腺肿例例2.2.氟化钠预防龋齿的人群试验氟化钠预防龋齿的人群试验 为了最后确定氟化钠与龋齿的关系，探索饮水中人工为了最后确定氟化钠与龋齿的关系，探索饮水中人工参加参加1 110-610-6氟化钠对龋齿的效果及其平安性，氟化钠对龋齿的效果及其平安性，AstAst及其及其同事们在纽约开展了一项为期同事们在纽约开展了一项为期1010年的人群试验。年的人群试验。Ne
21、wburgh Newburgh和和KingstonKingston是纽约的两个集镇。两是纽约的两个集镇。两镇人口各有镇人口各有3000030000左右，年龄、性别、肤色构成左右，年龄、性别、肤色构成根本一样。两镇相距仅根本一样。两镇相距仅3030英里，均位于哈得逊河英里，均位于哈得逊河畔，气候、水土诸地理条件类似。居民饮水均取畔，气候、水土诸地理条件类似。居民饮水均取自哈得逊河，河水含氟浓度均为自哈得逊河，河水含氟浓度均为1 110-710-7以下以下 。在试验之前，在试验之前，AstAst曾组织有经历的医师对两镇曾组织有经历的医师对两镇儿童的牙齿和安康状况进展检查。牙齿受检对象儿童的牙齿和安
22、康状况进展检查。牙齿受检对象为为6-126-12周岁儿童，两镇各检查了周岁儿童，两镇各检查了32003200名。名。安康状况检查的受检对象是婴儿至安康状况检查的受检对象是婴儿至9 9周岁儿童，周岁儿童，两镇各约两镇各约500500名，以后对新生儿逐年进展安康检名，以后对新生儿逐年进展安康检查与登记。牙检、安康体检结果两镇无明显差异。查与登记。牙检、安康体检结果两镇无明显差异。见下表。见下表。Ast设Newburgh镇为试验区，Kingston镇作为对照区。试验区从1945年5月起通过该镇供水系统参加氟化钠，使之保持110-6。对照区不加任何措施，继续饮用含氟低于l10-7的河水。1955年年6
23、月，对两镇儿童进展齿病和安康状况复月，对两镇儿童进展齿病和安康状况复查。结果说明：在查。结果说明：在69周岁中，周岁中，Newburgh镇镇每每100名儿童的恒齿患龋齿数为名儿童的恒齿患龋齿数为98.4，而，而Kingston镇每镇每100名儿童的恒齿患龋齿数为名儿童的恒齿患龋齿数为233.70。N镇比镇比K镇低镇低57.9。10 12、13 14及及16岁组，岁组，N镇比镇比K镇的患龋镇的患龋齿数相应地低齿数相应地低53、和。根据为期、和。根据为期10年的干年的干预试验，预试验，Ast认为：认为：有充分证据说明，氟化物是抑有充分证据说明，氟化物是抑制龋齿发生的重要因素，饮水中含制龋齿发生的重
24、要因素，饮水中含110-6氟化钠氟化钠可以有效地降低龋齿的发病率。可以有效地降低龋齿的发病率。流行病学实验研究方法分类区别流行病学实验研究方法分类区别项目临床试验现场试验社区干预试验实施场所医疗机构医疗机构社区社区/现场现场研究对象病人病人正常人正常人分组和干预单位个体个体群体群体干预措施治疗措施治疗措施预防措施预防措施随机对照试验RCT社区干预工程CIP5.主要用途主要用途验证病因假设验证病因假设 通过干预试验减少危险因素通过干预试验减少危险因素的暴露水平，验证危险因素的致病作用。的暴露水平，验证危险因素的致病作用。评价疾病防治效果和预后影响因素评价疾病防治效果和预后影响因素评价某新药物、疗
25、法的效果或不良反响。评价某新药物、疗法的效果或不良反响。6.实验流行病学研究设计的根本原那么实验流行病学研究设计的根本原那么1 1对照的原那对照的原那么么2 2随机的原那随机的原那么么3 3盲法的原那盲法的原那么么干预中采用盲法干预中采用盲法(blinding)减少研究对象和研究者主观因素的影响减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚信息偏倚)7.实验性研究中的伦理学问题实验性研究中的伦理学问题研究对象人研究对象人研究必须具有科学依据研究必须具有科学依据科学性原那么科学性原那么公平选择研究对象公平选择研究对象公正与公益原那么公正与公益原那么 获得知情同意获得知情同意知情同意原那么知情同意原
26、那么 对照组的选择和对照组的选择和“善后处理善后处理较长试验期限导致较长试验期限导致“延误问题延误问题v有益无害的原那么：流行病学实验研究不应给实验有益无害的原那么：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。对象造成机体或心理上的伤害。v公正的原那么：流行病学实验研究应该公平和公正，公正的原那么：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。不应在研究成果等利益方面发生冲突。研究对象有权选择，并有权了解研究对象有权选择，并有权了解该研究对安康的危害性及可获得该研究对安
27、康的危害性及可获得的结果的结果这种措施应首先保证对人平安、无害。平安性这种措施应首先保证对人平安、无害。平安性的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情况来确定。况来确定。资料的收集资料的收集资料分析资料分析研究设计研究设计结果解释结果解释第二节第二节 实验流行病学研究设计与实施实验流行病学研究设计与实施l明确研究目的明确研究目的l确定研究因素和效应指标确定研究因素和效应指标l确定研究对象确定研究对象l确定研究现场确定研究现场l确定样本量确定样本量l随机化分组随机化分组l设立对
28、照设立对照l盲法应用盲法应用l确定随访期限和资料收集确定随访期限和资料收集l确定资料整理与分析方法确定资料整理与分析方法一、研究设计一、研究设计拟解决的科学问题？拟解决的科学问题？验证病因假设验证病因假设。评价疾病防治效果和预后影响评价疾病防治效果和预后影响因素因素评价某新药物、疗法的效果或评价某新药物、疗法的效果或不良反响。不良反响。临床试验临床试验现场试验现场试验社区试验社区试验l明确研究目的明确研究目的l确定研究因素和效应指标确定研究因素和效应指标l确定研究对象确定研究对象l确定研究现场确定研究现场l确定样本量确定样本量l随机化分组随机化分组l设立对照设立对照l盲法应用盲法应用l确定随访
29、期限和资料收集确定随访期限和资料收集l确定资料整理与分析方法确定资料整理与分析方法一、研究设计一、研究设计性质、施加途径、强度和性质、施加途径、强度和持续时间持续时间定性测量、定量测量定性测量、定量测量客观性、灵敏性、准确性客观性、灵敏性、准确性暴露暴露疾病疾病干预措施干预措施结局结局效应指标效应指标非研究因素？非研究因素？l明确研究目的明确研究目的l确定研究因素和效应指标确定研究因素和效应指标l确定研究对象确定研究对象l确定研究现场确定研究现场l确定样本量确定样本量l随机化分组随机化分组l设立对照设立对照l盲法应用盲法应用l确定随访期限和资料收集确定随访期限和资料收集l确定资料整理与分析方法
30、确定资料整理与分析方法一、研究设计一、研究设计 对干预措施有效的人群对干预措施有效的人群 预期发病率较高的人群预期发病率较高的人群 干预对其无害的人群干预对其无害的人群 依从性好的人群依从性好的人群 防止选择孕妇为研究对象防止选择孕妇为研究对象入选标准入选标准排除标准：排除标准：减少结果偏倚减少结果偏倚(保证内部真实保证内部真实性性)限制结果外推影响外部真限制结果外推影响外部真实性实性干扰素喷雾剂治疗呼吸道病毒感染的治疗效果评干扰素喷雾剂治疗呼吸道病毒感染的治疗效果评价试验：价试验：研究对象入选标准：研究对象入选标准：发生急性呼吸道病毒感染病发生急性呼吸道病毒感染病人，有血清学诊断结果，知情同
31、意，自愿参加。人，有血清学诊断结果，知情同意，自愿参加。研究对象排除标准研究对象排除标准：非呼吸道病毒感染病人，非呼吸道病毒感染病人，有干扰素过敏史的人，患有肿瘤、糖尿病、慢性有干扰素过敏史的人，患有肿瘤、糖尿病、慢性肝炎等免疫力低下的病人，孕妇及哺乳期妇女。肝炎等免疫力低下的病人，孕妇及哺乳期妇女。l明确研究目的明确研究目的l确定研究因素和效应指标确定研究因素和效应指标l确定研究对象确定研究对象l确定研究现场确定研究现场l确定样本量确定样本量l随机化分组随机化分组l设立对照设立对照l盲法应用盲法应用l确定随访期限和资料收集确定随访期限和资料收集l确定资料整理与分析方法确定资料整理与分析方法一
32、、研究设计一、研究设计相对稳定、足够数量的对象相对稳定、足够数量的对象较高、稳定的发病率较高、稳定的发病率疫苗：近期未发生该病流行疫苗：近期未发生该病流行较好的医疗卫生条件较好的医疗卫生条件领导重视、群众配合领导重视、群众配合l明确研究目的明确研究目的l确定研究因素和效应指标确定研究因素和效应指标l确定研究对象确定研究对象l确定研究现场确定研究现场l确定样本量确定样本量l随机化分组随机化分组l设立对照设立对照l盲法应用盲法应用l确定随访期限和资料收集确定随访期限和资料收集l确定资料整理与分析方法确定资料整理与分析方法一、研究设计一、研究设计1.干预前结局指标干预前结局指标，样本量，样本量计数资
33、料：结局频率指标计数资料：结局频率指标计量资料：估计的标准差，对计量资料：估计的标准差，对照组均值估计值照组均值估计值2.干预措施实施前后的变化干预措施实施前后的变化，样本量样本量试验组和对照试验组和对照组结局事件指标的数值差组结局事件指标的数值差异异3.，样本量，样本量4.，(1-)，样本量，样本量5.总体变异程度总体变异程度6.单侧检验单侧检验或双侧检验或双侧检验7.研究对象分组数量研究对象分组数量样本量的计算公式：计数资料样本量的计算公式：计数资料 计数资料计数资料 样本量的计算公式：计量资料样本量的计算公式：计量资料l明确研究目的明确研究目的l确定研究因素和效应指标确定研究因素和效应指
34、标l确定研究对象确定研究对象l确定研究现场确定研究现场l确定样本量确定样本量l随机化分组随机化分组l设立对照设立对照l盲法应用盲法应用l确定随访期限和资料收集确定随访期限和资料收集l确定资料整理与分析方法确定资料整理与分析方法一、研究设计一、研究设计l随机化是为了使对照组与试随机化是为了使对照组与试验组具有可比性，提高研究验组具有可比性，提高研究结果的真实性，减少偏倚。结果的真实性，减少偏倚。l随机分组的方法：随机分组的方法：简单随机法简单随机法整群随机法整群随机法分层随机法分层随机法简单随机分组简单随机分组simple randomizationEpiCalc 2000分层随机分组分层随机分
35、组stratified randomization总总体体层层层层层层可按年龄、性别、可按年龄、性别、种族、教育水平种族、教育水平等分层等分层在各层内再进展前在各层内再进展前述的简单随机分组述的简单随机分组整群随机分组整群随机分组 cluster randomizationn以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组机分组n要保证组间可比性要保证组间可比性(群间变异越小越好群间变异越小越好)l明确研究目的明确研究目的l确定研究因素和效应指标确定研究因素和效应指标l确定研究对象确定研究对象l确定研究现场确定研究现场l确定样本量确定样本量l随机化分组
36、随机化分组l设立对照设立对照l盲法应用盲法应用l确定随访期限和资料收集确定随访期限和资料收集l确定资料整理与分析方法确定资料整理与分析方法一、研究设计一、研究设计为什么要设立对照为什么要设立对照?控制实验过程中非研究因素控制实验过程中非研究因素的干扰，使研究因素的效的干扰，使研究因素的效应真实显现。应真实显现。设立对照的方式设立对照的方式标准方法对照标准方法对照抚慰剂对照抚慰剂对照自身对照自身对照穿插对照穿插对照影响实验效应的非研究因素：影响实验效应的非研究因素：不能预知的结局不能预知的结局疾病的自然史疾病的自然史霍桑效应霍桑效应 Hawthorne effect Hawthorne effe
37、ct抚慰剂效应抚慰剂效应 placebo effect placebo effect向均数回归向均数回归潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响1霍桑效应霍桑效应因受到额外关注而引起努力或绩效上升的现象，源因受到额外关注而引起努力或绩效上升的现象，源于失败的管理研究。于失败的管理研究。1924年哈佛心理专家梅奥的研年哈佛心理专家梅奥的研究小组在西屋电气公司霍桑工厂做试验，试图通过究小组在西屋电气公司霍桑工厂做试验，试图通过改善工作条件与环境等外在因素来提高劳动生产率，改善工作条件与环境等外在因素来提高劳动生产率，选定继电器车间选定继电器车间6名女工作为观察对象，遗憾的是名女工作为观察对象，遗憾
38、的是不管外在因素怎么改变，该组生产效率一直在上升。不管外在因素怎么改变，该组生产效率一直在上升。原因是当原因是当6个女工被抽出来时，她们就意识到自己个女工被抽出来时，她们就意识到自己是特殊的群体，专家一直关注的对象，这种受注意是特殊的群体，专家一直关注的对象，这种受注意的感觉使她们加倍努力工作，以证明自己是优秀的的感觉使她们加倍努力工作，以证明自己是优秀的和值得关注的。和值得关注的。正在进展的研究对研究对象的影响通常是有利的正在进展的研究对研究对象的影响通常是有利的影响影响2抚慰剂效应抚慰剂效应(placebo effect)抚慰剂是指既无药效、又无毒副抚慰剂是指既无药效、又无毒副作用的中性物
39、质构成的、外形似作用的中性物质构成的、外形似药的制剂，多由葡萄糖、淀粉等药的制剂，多由葡萄糖、淀粉等无药理作用的惰性物质构成无药理作用的惰性物质构成抚慰剂对于那些渴求治疗、对医抚慰剂对于那些渴求治疗、对医务人员充分信任或崇拜的病人，务人员充分信任或崇拜的病人，能在心理上产生良好的积极反响，能在心理上产生良好的积极反响，出现希望到达的药效。这种反响出现希望到达的药效。这种反响就称为抚慰剂效应就称为抚慰剂效应例：乳内动脉结扎治疗心绞痛例：乳内动脉结扎治疗心绞痛1930年起有个例报道年起有个例报道1958年年Mitchell手术治疗手术治疗50例，术后例，术后2-6个月有效个月有效率率68%没设对照
40、组没设对照组1959年年 Cobb进展随机对照试验进展随机对照试验 试验组：结扎乳内动脉试验组：结扎乳内动脉 对照组：只别离不结扎假手术对照组：只别离不结扎假手术 结果：对照组改善情况由于试验组结果：对照组改善情况由于试验组3向均数回归向均数回归(regression to the mean)临床上见到的一种现象，即一些极端的临床病临床上见到的一种现象，即一些极端的临床病症或体征有向正常回归的现象，称为向均数回归。症或体征有向正常回归的现象，称为向均数回归。例如血压水平处于特别高的病人中有例如血压水平处于特别高的病人中有5%的人，即的人，即使不治疗，过一段时间再测量血压时，也可能会使不治疗，过
41、一段时间再测量血压时，也可能会降低一些。这种现象可能是一种正常的生理波动，降低一些。这种现象可能是一种正常的生理波动，并非干预的结果，可造成干预有效的假象。并非干预的结果，可造成干预有效的假象。常用对照的形式常用对照的形式标准对照标准对照抚慰剂对照抚慰剂对照空白对照空白对照自身对照自身对照历史对照历史对照穿插对照：第一阶段的干预一定不能对第二阶段穿插对照：第一阶段的干预一定不能对第二阶段的干预效应有影响的干预效应有影响A疗法疗法B疗法疗法 第一阶段第一阶段 间歇时间间歇时间 第二阶段第二阶段B疗法疗法A疗法疗法甲组甲组乙组乙组时间时间干预前干预前测量测量干预干预干预后干预后测量测量自身前后比较
42、自身前后比较自身对照自身对照l明确研究目的明确研究目的l确定研究因素和效应指标确定研究因素和效应指标l确定研究对象确定研究对象l确定研究现场确定研究现场l确定样本量确定样本量l随机化分组随机化分组l设立对照设立对照l盲法应用盲法应用l确定随访期限和资料收集确定随访期限和资料收集l确定资料整理与分析方法确定资料整理与分析方法一、研究设计一、研究设计干预中采用盲法干预中采用盲法(blinding)：防止知晓研究对象获何种处理防止知晓研究对象获何种处理的策略；的策略；目的是为减少研究对象和研究目的是为减少研究对象和研究者主观因素的影响者主观因素的影响(信息偏倚信息偏倚)。u单盲单盲u双盲双盲u三盲三
43、盲盲法的应用盲法的应用防止知晓研究对象获何种处理防止知晓研究对象获何种处理的策略的策略单盲：研究对象不知分组情况。单盲：研究对象不知分组情况。双盲：研究对象和给予干预、双盲：研究对象和给予干预、测量结局的研究人员不知分组测量结局的研究人员不知分组情况。情况。三盲：在双盲的根底上，对负三盲：在双盲的根底上，对负责资料整理和分析的研究人员责资料整理和分析的研究人员也设盲。也设盲。单盲单盲(single blind)研究对象研究对象双盲双盲(double blind)测量结局的研究人员测量结局的研究人员三盲三盲(triple blind)负责资料整理和负责资料整理和分析的研究人员分析的研究人员开放试
44、验开放试验(open trial)不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育即使是药物也很难完全做到盲法即使是药物也很难完全做到盲法药物的气味、味觉、感觉药物的气味、味觉、感觉副作用副作用检验结果检验结果对药物进展化验对药物进展化验l明确研究目的明确研究目的l确定研究因素和效应指标确定研究因素和效应指标l确定研究对象确定研究对象l确定研究现场确定研究现场l确定样本量确定样本量l随机化分组随机化分组l设立对照设立对照l盲法应用盲法应用l确定随访期限和资料收集确定随访期限和资料收集l确定资料整理与分析方法确定资料整理与分析方法一、研究设计一、研究设计l临床试验观察期限较短，现场临床试验观察期限较短，现场试
45、验和社区试验观察期限较长试验和社区试验观察期限较长l肿瘤等慢性疾病的干预效果需肿瘤等慢性疾病的干预效果需时较长时较长l随访间隔和次数随访间隔和次数l基线资料收集基线资料收集l随访内容：干预措施的状况；随访内容：干预措施的状况；相关影响因素的信息；结局或相关影响因素的信息；结局或判断结局变量的资料。判断结局变量的资料。l资料收集方法：随访调查；体资料收集方法：随访调查；体检；实验室检测；环境检测；检；实验室检测；环境检测；查阅记录。查阅记录。l明确研究目的明确研究目的l确定研究因素和效应指标确定研究因素和效应指标l确定研究对象确定研究对象l确定研究现场确定研究现场l确定样本量确定样本量l随机化分
46、组随机化分组l设立对照设立对照l盲法应用盲法应用l确定随访期限和资料收集确定随访期限和资料收集l确定资料整理与分析方法确定资料整理与分析方法一、研究设计一、研究设计l拟采用的统计学设计、结拟采用的统计学设计、结局指标、数据处理标准和局指标、数据处理标准和方法以及所用统计工具和方法以及所用统计工具和软件名称软件名称分析内容：分析内容：描述性统计：描述性统计：推断性统计：推断性统计：临床或公共卫生意义分析临床或公共卫生意义分析第三节第三节 资料整理与分析资料整理与分析核对资料资料整理表结局指标结局指标频率指标计量指标效应指标资料整理资料整理资料整理表结局指标频率指标计量指标效应指标注意以下对象的资
47、料注意以下对象的资料不合格、不依从、失访的影响：减少样本量，破坏随不合格、不依从、失访的影响：减少样本量，破坏随机化分组，降低研究效率，影响研究真实性。机化分组，降低研究效率，影响研究真实性。不合格：排除不符合纳入标准者、一次也没有承受干不合格：排除不符合纳入标准者、一次也没有承受干预措施或没有任何数据者。预措施或没有任何数据者。不依从：不依从：实验组成员不遵守干预规程，相当于退出实验组成员不遵守干预规程，相当于退出drop-drop-outout实验组；对照组成员不遵守对照规程而私下承受实验组；对照组成员不遵守对照规程而私下承受干预规程，相当于参加干预规程，相当于参加drop-indrop-
48、in实验组。实验组。失访：失访：应尽量设法减少失访，一般要求失访率应尽量设法减少失访，一般要求失访率10%10%；资料分析应考虑两组失访率的差异，如不同，那么资料分析应考虑两组失访率的差异，如不同，那么应对两组失访者之间、失访者与未失访者的之间特征应对两组失访者之间、失访者与未失访者的之间特征比较比较根据研究对象的依从性进展分组分析：根据研究对象的依从性进展分组分析：随机分组结果A治疗（实验组）B治疗（对照组）实际依从情况完成A治疗未完成A治疗或改为B治疗完成B治疗未完成B治疗或改成A治疗资料整理后分组意向性分析意向性分析(intention-to-treat,ITT):(intention-
49、to-treat,ITT):+VS.VS.+反响原有试验意向干预的效果。如反响原有试验意向干预的效果。如A A干干预措施确实有效，往往会低估其效应。预措施确实有效，往往会低估其效应。遵循研究方案分析遵循研究方案分析(Per-protocol):(Per-protocol):VS.VS.只对实验依从的对象进展分析，能反映实验药物只对实验依从的对象进展分析，能反映实验药物的生物学效应，但由于剔除不依从对象，可能高估其效应。的生物学效应，但由于剔除不依从对象，可能高估其效应。承受干预措施分析：承受干预措施分析：+VS.VS.+按实际干预情况分析。非随机分组，可按实际干预情况分析。非随机分组，可能存在
50、选择偏倚，可能高估干预效应。能存在选择偏倚，可能高估干预效应。资料整理资料整理资料整理表结局指标频率指标计量指标效应指标注意以下对象的资料注意以下对象的资料不合格：排除不符合纳入标准者、一次也没有承受干不合格：排除不符合纳入标准者、一次也没有承受干预措施或没有任何数据者。预措施或没有任何数据者。不依从：不依从：实验组成员不遵守干预规程，相当于退出实验组成员不遵守干预规程，相当于退出drop-drop-outout实验组；对照组成员不遵守对照规程而私下承受实验组；对照组成员不遵守对照规程而私下承受干预规程，相当于参加干预规程，相当于参加drop-indrop-in实验组。实验组。失访：失访：应尽
