1、12/23/2022112/23/2022212/23/20223第一节第一节 新药临床前药理毒理研究的主要内容新药临床前药理毒理研究的主要内容12/23/202241 1、药物注册分类、药物注册分类（1 1）未在国内外上市销售的药品；）未在国内外上市销售的药品；（2 2）改变给药途径尚未在国内外上市销售）改变给药途径尚未在国内外上市销售的药品；的药品；（3 3）已在国外市场上销售但未在国内上市）已在国外市场上销售但未在国内上市销售的药品；销售的药品；（4 4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变药理作用的的原料药或制剂。基，但不改变药理作用的的原料药
2、或制剂。（5 5）改变国内已上市销售药品的剂型，但）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂；不改变给药途径的制剂；（6 6）已有国家药品标准的原料药或制剂。）已有国家药品标准的原料药或制剂。12/23/20225新药的安全性及有效性新药的安全性及有效性v药理学研究药理学研究主要药效学主要药效学一般药理学一般药理学药代动力学药代动力学v毒理学研究毒理学研究12/23/20226毒理学研究毒理学研究急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性局部特殊毒性局部特殊毒性过敏性过敏性溶血性溶血性刺激性刺激性免疫毒性免疫毒性遗传毒性遗传毒性生殖毒性生殖毒性致癌性致癌性依赖性依赖性致突变试验致突变试验主要
3、内容主要内容主要药效学试验主要药效学试验一般药理试验一般药理试验多成分的相互影响多成分的相互影响药代动力学试验药代动力学试验药理学研究药理学研究12/23/2022712/23/20228具体问题具体分析具体问题具体分析品种特点品种特点最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究）性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究）执行执行GLP毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡重在重在“评价评价”药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性说明书：说明书：“
4、严进严进”、“宽进宽进”一般原则一般原则12/23/20229（四）药物毒理学研究（四）药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务在新药临床试验阶段的任务第一期临床研究第一期临床研究第二期临床研究第二期临床研究第三期临床研究第三期临床研究不良反应监测不良反应监测探索安全的人用剂量探索安全的人用剂量安全性安全性 大范围的社会考察大范围的社会考察提高疗效，提高疗效，降低不良反应降低不良反应疗效（有效性）疗效（有效性）不良反应（安全性）不良反应（安全性）12/23/202210三、三、药药理毒理研究理毒理研究资资料料16、药理毒理研究资料综述；17、主要药效学试验资料及文献资料；18、一般药理研究的试验
5、资料及文献资料；19、急性毒性试验资料及文献资料；20、长期毒性试验资料及文献资料；21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料；22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料；23、致突变试验资料及文献资料；24、生殖毒性试验资料及文献资料；25、致癌试验资料及文献资料；26、依赖性试验资料及文献资料；27、动物药代动力学试验资料及文献资料；四、四、临临床研究床研究资资料料28、国内外相关的临床研究资料综述；29、临床研究计划及研究方案；30、临床研究者手册；31、知情
6、同意书样稿、伦理委员会批准件；32、临床研究报告；一、综述资料一、综述资料1、药品名称；2、证明性文件；3、立题目的与依据；4、对主要研究结果的总结及评价；5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献；6、包装、标签设计样稿；二、药学研究资料二、药学研究资料7、药学研究资料综述；8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资 料及文献资料；9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料；10、质量研究工作的试验资料及文献资料；11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品；12、样品的检验报告书；13、辅料的来源及质量标准；14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料；15、直接
7、接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准；12/23/202211一次或一次或24小时内多次给予小时内多次给予动物动物给药途径给药途径阴性对照组阴性对照组判断安全范围判断安全范围急性毒性急性毒性研究研究12/23/202212急性毒性急性毒性研究研究F最大无反应剂量最大无反应剂量F未见反应剂量（未见反应剂量（NOEL）：No Observed Effect LevelF未见不良反应剂量（未见不良反应剂量（NOAEL）：）：No Observed Adverse Effect LevelF最小毒性反应剂量最小毒性反应剂量F最大耐受量（最大耐受量（MTD）：）：Maximal Toleranc
8、e DoseF最小致死剂量（最小致死剂量（MLD）：）：Minimal Lethal DoseF半数致死量（半数致死量（LD50）：）：Median Lethal Dose12/23/202213相关动物相关动物给药途径给药途径剂量剂量毒代动力学毒代动力学阶段性阶段性以不同给药期限的长期毒性研究来以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入分别支持药物进入 期、期、期或期或期临床试验期临床试验（生产）（生产）长期毒性长期毒性研究研究12/23/202214支持临床疗程超过支持临床疗程超过2 周的药物周的药物II 期和期和III 期临床试验所需期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限动物长
9、期毒性研究的最短给药期限12/23/202215检测指标检测指标 常规指标（一般症状、体重、摄食量）常规指标（一般症状、体重、摄食量）血液学指标血液学指标：10项项血液生化学指标血液生化学指标：12项（非啮齿类项（非啮齿类16项）项）尿液分析指标：尿液分析指标：9项（非啮齿类）项（非啮齿类）体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类）齿类）组织病理学检查组织病理学检查脏器系数：脏器系数：12项项组织病理学检查组织病理学检查：30项（非啮齿类项（非啮齿类33项）项）恢复期恢复期12/23/202216局部用药特殊毒性研究局部用药特殊毒性研究刺激性刺激性
10、给药部位的可逆性炎症改变给药部位的可逆性炎症改变过敏性过敏性（变态反应或超敏反应）（变态反应或超敏反应）特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的型，快发或速发过敏型，型，快发或速发过敏型，IgE介导介导型，细胞毒型或溶细胞型，型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导介导型，免疫复合物型或血管炎型，型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导介导型，迟发型或结核菌素型，型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导淋巴细胞介导光敏性光敏性光毒性（光刺激性）光毒性（光刺激性）光过敏性（光变态反应）光过敏性（光变态反应）型变态反应型
11、变态反应溶血性溶血性溶血及红细胞凝聚溶血及红细胞凝聚免疫性溶血免疫性溶血型和型和 型过敏反应型过敏反应非免疫性溶血非免疫性溶血12/23/202217刺激性刺激性制剂阴性对照皮肤刺激性注射给药部位刺激性眼刺激性其他途径给药部位刺激性12/23/202218过敏性过敏性注射给药注射给药全身主动过敏试验（全身主动过敏试验（ASA）皮肤被动过敏试验（皮肤被动过敏试验（PCA）经皮给药经皮给药豚鼠最大化试验（豚鼠最大化试验（GPMT）Buehler试验（试验（BT）吸入给药吸入给药豚鼠吸入诱导豚鼠吸入诱导刺激试验刺激试验皮肤光毒性试验皮肤光毒性试验皮肤光过敏性试验皮肤光过敏性试验阳性和阴性对照阳性和阴
12、性对照12/23/202219溶血性溶血性体外试管法（肉眼观察）体外试管法（肉眼观察）分光光度法分光光度法阴性对照阴性对照阳性对照（视情况）阳性对照（视情况）12/23/202220免疫毒性研究免疫毒性研究评价潜在的免疫原性评价潜在的免疫原性 检测血清抗体滴度检测血清抗体滴度免疫复合物形成免疫复合物形成间接引起生物活性分子释放间接引起生物活性分子释放 病理毒性（结合在长毒中观察）病理毒性（结合在长毒中观察）淋巴器官称重淋巴器官称重血液学，血细胞分类计数血液学，血细胞分类计数免疫器官免疫器官组织病理学检查组织病理学检查12/23/202221免疫毒性研究免疫毒性研究对免疫功能的影响对免疫功能的影
13、响对脾抗体形成细胞（对脾抗体形成细胞（PFCPFC）的影响（体液免疫功能）的影响（体液免疫功能HMIHMI）溶血空斑试验溶血空斑试验 对小鼠迟发性变态反应的影响（对小鼠迟发性变态反应的影响（DTHDTH，细胞免疫功能，细胞免疫功能CMICMI）放免放免/DNFB/DNFB二硝基氟苯二硝基氟苯 淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHAPHA，ConAConA，LPSLPS，PWMPWM）刺激成淋巴细胞化作用）刺激成淋巴细胞化作用 NKNK细胞活性测定：乳酸脱氢酶（细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDHLDH）释放法）释放法 过敏反应过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段
14、人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段12/23/202222v鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验（Ames试验）试验）阴性及阳性对照阴性及阳性对照S9代谢激活代谢激活 v中国仓鼠肺成纤维细胞（中国仓鼠肺成纤维细胞（CHLCHL）染色体畸变试验）染色体畸变试验空白、溶剂、阳性对照空白、溶剂、阳性对照S9代谢激活代谢激活v啮齿动物（小鼠）微核试验啮齿动物（小鼠）微核试验阴性及阳性对照阴性及阳性对照遗传毒性（致突变）研究遗传毒性（致突变）研究12/23/202223v段段 一般生殖毒性一般生殖毒性试验试验雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等雌性受孕、分娩
15、、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等雄性生育能力雄性生育能力v段段 致畸敏感期毒性致畸敏感期毒性试验试验胚胎毒性和潜在的致畸性胚胎毒性和潜在的致畸性v段段 围产期毒性围产期毒性试验试验子代动物子代动物生殖毒性研究生殖毒性研究12/23/202224致癌性研究致癌性研究 创新药创新药 v 短期致癌试验短期致癌试验哺乳动物培养细胞恶性转化试验哺乳动物培养细胞恶性转化试验小鼠肿瘤诱发试验小鼠肿瘤诱发试验v 长期致癌试验长期致癌试验12/23/202225具有精神神经作用的药物需要提供具有精神神经作用的药物需要提供 身体依赖性试身体依赖性试Q镇痛药、镇静催眠药镇痛药、镇静催眠药 催促试验催促试验 诱导试验
16、诱导试验自然戒断试验或替代试验自然戒断试验或替代试验 精神依赖性试验精神依赖性试验自身给药自身给药药物依赖性研究药物依赖性研究12/23/202226科学的，科学的，“case-by-case”case-by-case”的的设计思路设计思路通过药理作用来选择相关动物通过药理作用来选择相关动物可采用一种动物可采用一种动物免疫原性非常重要免疫原性非常重要遗传毒性通常不要求遗传毒性通常不要求代谢研究通常不要求代谢研究通常不要求两年的致癌性试验通常不要求两年的致癌性试验通常不要求没有仿制品？没有仿制品？大多数品种的研究内容相似大多数品种的研究内容相似通过代谢来选择相关动物通过代谢来选择相关动物要求采用
17、啮齿和非啮齿类动要求采用啮齿和非啮齿类动物进行试验物进行试验 通常没有免疫原性通常没有免疫原性要求进行遗传毒性研究要求进行遗传毒性研究 要求进行代谢研究要求进行代谢研究 要求进行两年的致癌性试验要求进行两年的致癌性试验有仿制品有仿制品生物制品生物制品小分子化合物小分子化合物非临床安全性评价的主要不同非临床安全性评价的主要不同12/23/202227第二节第二节药物生殖和发育毒性作用药物生殖和发育毒性作用12/23/20222812/23/202229生殖过程 生殖细胞的发生形成 交配 受精 合子形成 着床 胚胎形成及发育 分娩 哺乳生殖毒性学发育毒性学发育毒性学12/23/202230一、生殖
18、毒性和发育毒性常用的术语1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性 作用。2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药 物后，能造成永久性结构或 功能畸形。12/23/2022314、致畸剂 具有致畸性并使出生缺 陷发生率明显增加的物质。5、母体毒性 指对怀孕动物的毒性 效应。6、致畸指数 指药物等对母体的半 数致死量与最小致畸量之比。12/23/202232二、男性生殖毒性学 男性生殖毒性学 精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统12/23/202233一）精子发生易感性精子的产生过程12/23/202234特定靶位睾丸内环境 与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活
19、性，对某些类型的损伤特别敏感。药物特别容易损害DNA或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。DNA损害 蛋白质损伤 12/23/202235二）下丘脑-垂体-性腺轴激素调节 下丘脑-垂体-性腺轴 雄激素 黄体生成素（LH）促性腺激素释放激素（GnRH）12/23/202236三、女性生殖毒理学女性生殖毒理学女性生殖系统的功能 12/23/202237一）卵细胞毒性 阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟和排卵。如抗癌药-白消安。二）卵巢体细胞和生殖道毒性 卵巢体萎缩环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩镉12/23/202238三）生殖功能激素调节和相关毒性下丘脑-垂体-性腺轴 促性腺激素释
20、放激（GnRH）黄体生成素LH 促卵泡素FSH 雌激素1.孕激素12/23/202239四、发育毒理学 发育毒理学关注的是受精后胚胎发育的整个过程。12/23/202240发育的三个过程 早胚期 后胚期 胎儿期一）自发流产和胚胎丢失二）胚胎毒性反应三）胎儿发育损害12/23/202241五、毒性试验一）一般生殖毒性试验 药物对生殖过程第一阶段的影响，主要反映妊娠前及妊娠初期的情况。实验方法：1、动物 2、剂量与给药途径 3、给药时间 4、对照组 5、观察与报告12/23/202242二）致畸胎试验 生殖过程第二阶段，确定药物是否具有胚胎毒性或致畸性。实验方法：1、动物 2、剂量与给药途径 3、
21、给药时间 4、对照组 5、观察与检查 6、报告 7、判定 12/23/202243三）围生期毒性试验 生殖过程第三阶段，反映药物对胚胎发育后期、母代分娩过程、哺乳期的影响。实验方法：1、动物 2、剂量与给药途径 3、给药时间 4、对照组 5、观察与报告12/23/202244小结一、常用术语 1、胚胎毒性 2、致畸性 3、致畸剂 4、母体毒性 5、致畸指数二、男性生殖毒理学 1、精子易感性 2、下丘脑-垂体-性腺轴激素调节三、女性生殖毒理学 1、卵细胞毒性 2、卵巢体细胞和生殖毒性 3、生殖功能激素调节和相关毒性四、发育毒理学 1、自发流产和胚胎丢失 2、胚胎毒性反应五、毒性试验 1、一般生殖毒性试验 2、致畸胎试验 3、围生期毒性试验12/23/202245
