1、2023年2月6日Pharmaceutical Services Corporation美国医美国医药药服服务务有限公司有限公司How GMPs are regulated in Europe欧洲药品生产管理规范欧洲药品生产管理规范 What Is GMP?什么是什么是GMP？Definition:定义：定义：The part of Quality Assurance which ensures products are consistently produced and controlled in accordance with the quality standards appropria
2、te for their intended use 质量保证的一部分，它确保按产品预定用途持续稳定质量保证的一部分，它确保按产品预定用途持续稳定地控制生产，保证产品符合质量标准要求。地控制生产，保证产品符合质量标准要求。2What Is GMP?什么是什么是GMP？The procedures employed to ensure that the drug product or substance is manufactured under a quality management system and meets the claimed requirements for purity,id
3、entity,safety and quality 遵循标准操作规程，以确保药品的生产在质量管理系遵循标准操作规程，以确保药品的生产在质量管理系统的控制中并符合注册的纯度、鉴别、安全和质量统的控制中并符合注册的纯度、鉴别、安全和质量 Continuously evolving“feasible and valuable”industry practices designed to ensure the above 持续地发展持续地发展“可行性和有用性可行性和有用性”的工业规范，以确保的工业规范，以确保达到以上要求达到以上要求3A Brief History of GMPGMP历史简介历史简介1
4、962 The food drug and cosmetic act requires that drugs must be made in accordance with good manufacturing practices 食品、药品和化妆品法要求药品必须符合药品生产管理规范食品、药品和化妆品法要求药品必须符合药品生产管理规范1969 WHO publishes Good Practices in the Manufacture and Quality control of drugs 世界卫生组织出版了药品生产和质量控制的管理规范世界卫生组织出版了药品生产和质量控制的管理规范1971
5、 The guide to good pharmaceutical manufacturing practice(orange guide)published 药品生产管理规范指南药品生产管理规范指南(orange guide)出版出版英国英国GMP1976 FDA publishes proposed cGMPS 美国食品药物管理局出版了提议的药品生产管理规范美国食品药物管理局出版了提议的药品生产管理规范4A Brief History of GMPGMP历史简介历史简介1978 Major revision in FDA 21 CFR 210 and 211.美国食品药物管理局的美国食品药
6、物管理局的21 CFR 210 和和 211重大版本变更重大版本变更1989 European guide to GMP published 欧盟出版药品生产管理规范指南欧盟出版药品生产管理规范指南1991 European commission adopts two directives on principles and guidelines for GMP 欧洲委员会在药品生产管理规范原则和指南上采用两种条令欧洲委员会在药品生产管理规范原则和指南上采用两种条令1992 European guide to GMP revised.Further annexes added.Some Cha
7、pters revised 2008 欧洲药品生产管理规范指南更新，添加了新的附录。欧洲药品生产管理规范指南更新，添加了新的附录。2008 年更新了一些章节。年更新了一些章节。2003 Commission Directive replaced by 2003/94/EC 欧洲委员会条令由欧洲委员会条令由2003/94/EC取代取代5GMP VariationsGMP的差异的差异The overall principles of Good Manufacturing Practice are similar whether we follow the WHO Guidelines,the EU
8、 Guidelines or the FDA guidelines 不管是世界卫生组织指南、欧洲指南，还是美国食品药物管理局指不管是世界卫生组织指南、欧洲指南，还是美国食品药物管理局指南，药品生产管理规范的总体原则是相似的南，药品生产管理规范的总体原则是相似的There are numerous variations in the application of these principles 这些原则在应用上有些差异这些原则在应用上有些差异The enforcement of the guidelines varies between different regulatory authori
9、ties 不同法规组织在指南的实施上存在差异不同法规组织在指南的实施上存在差异The approach taken by individual inspectors varies 不同检查人员所采用的方法存在差异不同检查人员所采用的方法存在差异The approach taken by different regulatory authorities varies 不同法规组织所采用的方法存在差异不同法规组织所采用的方法存在差异6 The GMPs tell us what to do,they do not tell us how to do it.药品生产管理规范告诉我们做药品生产管理规范
10、告诉我们做什么什么，而不告诉我们，而不告诉我们怎样怎样做。做。How comes from:怎样怎样来源于：来源于：industry standard practice and guidelines 工业标准规范和指南工业标准规范和指南7Commission Directive 2003/94/EC委员会条令委员会条令2003/94/ECReplaced original directive 91/356/EEC 替代原有条令替代原有条令91/356/EECLays down principles and guidelines of GMP for medicinal products for
11、 human use 规定了人用药品的生产管理规范的原则和指南规定了人用药品的生产管理规范的原则和指南Member states must ensure respect for GMP by means of repeated inspections 通过反复检查，成员国必须确保遵守药品生产管理规范通过反复检查，成员国必须确保遵守药品生产管理规范Interpretation of Principles and guidelines shall be by reference to the“Guide for good manufacturing practice for medicinal p
12、roducts and for investigational medicinal products”原则和指南的解释应参考原则和指南的解释应参考“药品和在研药品的生产管理规范指药品和在研药品的生产管理规范指南南”8Commission Directive 2003/94/EC委员会条令委员会条令2003/94/ECFor products imported from third country,the importer shall ensure products are manufactured to a standard at least equivalent to GMP as laid
13、 down by EU 由第三国进口的药品，进口商要确保药品的生产达到至少等同于欧由第三国进口的药品，进口商要确保药品的生产达到至少等同于欧盟规定的药品生产管理规范盟规定的药品生产管理规范Importer shall ensure that products have been manufactured by authorised manufacturers 进口商要确保药品是授权生产厂家生产的进口商要确保药品是授权生产厂家生产的Must be manufactured in compliance with Marketing Authorisation 药品的生产必须符合药品注册批准的要求。
14、药品的生产必须符合药品注册批准的要求。9Commission Directive 2003/94/EC委员会条令委员会条令2003/94/ECThe rest of the Directive briefly summarises the aspects of GMP that must be in place.These are addressed in more detail in the GMP Guide.条令的其余部分总结了药品生产管理规范必须执行的方面。这些条令的其余部分总结了药品生产管理规范必须执行的方面。这些在药品生产管理规范指南中有更详细地说明。在药品生产管理规范指南中有更详
15、细地说明。10EU Guidelines to GMP欧洲欧洲GMP指南指南Published as Vol 4 of EudraLex by the EuropeanCommission由欧洲委员会出版，共由欧洲委员会出版，共4卷。卷。This comprises:这包括：这包括：Introduction 引言引言Chapter 1 Quality Management 第一章第一章 质量管理质量管理Chapter 2 Personnel 第二章第二章 人员人员Chapter 3 Premises and Equipment 第三章第三章 厂房和设备厂房和设备11EU Guidelines
16、to GMP欧洲欧洲GMP指南指南 Chapter 4 Documentation 第四章第四章 文件文件 Chapter 5 Production 第五章第五章 生产生产 Chapter 6 Quality Control 第六章第六章 质量控制质量控制 Chapter 7 Contract Manufacturing and Analysis 第七章第七章 外包生产和样品分析外包生产和样品分析 Chapter 8 Complaints and Product Recall 第八章第八章 投诉和成品召回投诉和成品召回 Chapter 9 Self Inspection 第九章第九章 自检自检
17、12EU Guidelines to GMP欧洲欧洲GMP指南指南 Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products 附录一附录一 无菌药品的生产无菌药品的生产 Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use 附录二附录二 人用生物药品的生产人用生物药品的生产 Annex 3 Manufacture of Radiopharmaceuticals 附录三附录三 放射药品的生产放射药品的生产 Annex 4 Manufacture of Veterinary M
18、edicinal Products other than Immunological Veterinary Medicinal Products 附录四附录四 非免疫动物药品的生产非免疫动物药品的生产 Annex 5 Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products 附录五附录五 免疫动物药品的生产免疫动物药品的生产13EU Guidelines to GMP欧洲欧洲GMP指南指南 Annex 6 Manufacture of Medicinal Gases 附录六附录六 医用气体的生产医用气体的生产 Annex 7 Manu
19、facture of Herbal Medicinal Products 附录七附录七 草本药品的生产草本药品的生产 Annex 8 Sampling of Starting and Packaging Material 附录八附录八 原材料和包装材料的取样原材料和包装材料的取样 Annex 9 Manufacture of Liquids,Creams and Ointments 附录九附录九 液体、乳剂和膏剂的生产液体、乳剂和膏剂的生产 Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for Inh
20、alation 附录十附录十 压力计量喷雾状吸入式药剂的生产压力计量喷雾状吸入式药剂的生产14 Annex 11 Computerised Systems 附录十一附录十一 计算机系统计算机系统 Annex 12 Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products 附录十二附录十二 药品生产过程中电离辐射的使用药品生产过程中电离辐射的使用 Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal Products 附录十三附录十三 研究用药品的生产研究用药品的生产 Ann
21、ex 14 Manufacture of Medicinal Products derived from Human Blood or Plasma 附录十四附录十四 来源于人体血液或血浆药品的生产来源于人体血液或血浆药品的生产 EU Guidelines to GMP欧洲欧洲GMP指南指南15 Annex 15 Qualification and Validation 附录十五附录十五 确认和验证确认和验证 Annex 16 Certification by a Qualified Person and Batch Release 附录十六附录十六 药品放行责任人签发证书药品放行责任人签发证
22、书和和放行批产品放行批产品 Annex 17 Parametric Release 附录十七附录十七 参数放行参数放行 Annex 18 Not Used(was used for GMP for API)附录十八附录十八 未使用（以前用于合成制药的生产管理规范）未使用（以前用于合成制药的生产管理规范）Annex 19 Reference and Retention samples 附录十九附录十九 对对照照样样品和留样品和留样 Annex 20 Quality Risk Management 附录二十附录二十 质量风险管理质量风险管理EU Guidelines to GMP欧洲欧洲GMP指南
23、指南16Who are the Regulators法规管理者是谁法规管理者是谁 European Medicines Agency(EMEA)欧洲药品管理局（欧洲药品管理局（EMEA）decentralised body of the European Union with headquarters in London.欧盟的分散机构，其总部在伦敦欧盟的分散机构，其总部在伦敦 The EMEA is responsible for the scientific evaluation of applications for European marketing authorisation fo
24、r medicinal products(centralised procedure).Under the centralised procedure,companies submit one single marketing authorisation application to the EMEA.EMEA负责对拟在欧洲上市的药品申请进行科学评估（集负责对拟在欧洲上市的药品申请进行科学评估（集中审评）。在集中审评程序下，公司要向中审评）。在集中审评程序下，公司要向EMEA提交单独提交单独的上市许可申请。的上市许可申请。17 All medicinal products for human
25、and animal use derived from biotechnology and other high-technology processes must be approved via the centralised procedure.The same applies to all human medicines intended for the treatment of HIV/AIDS,cancer,diabetes or neurodegenerative diseases and for all designated orphan medicines intended f
26、or the treatment of rare diseases.所有由生物技术及其它高科技工艺制备的人用药品和兽药产所有由生物技术及其它高科技工艺制备的人用药品和兽药产品，都必须通过集中审评程序报批。治疗艾滋病、肿瘤、糖品，都必须通过集中审评程序报批。治疗艾滋病、肿瘤、糖尿病、神经退化以及罕见病的药物，也须按照集中审评程序尿病、神经退化以及罕见病的药物，也须按照集中审评程序报批。报批。Who are the Regulators法规管理者是谁法规管理者是谁18 For medicinal products that do not fall under any of the above-me
27、ntioned categories companies can submit an application for a centralised marketing authorisation to the EMEA,provided the medicinal product constitutes,a significant therapeutic,scientific or technical innovation or the product is in any other respect in the interest of patient or animal health.对于不属
28、于上述类型的药品，如果药效十分明显，科学或工对于不属于上述类型的药品，如果药效十分明显，科学或工艺上有创新，或产品的其它方面对病人及动物的健康十分有艺上有创新，或产品的其它方面对病人及动物的健康十分有益时，企业也可向益时，企业也可向EMEA递交集中审评程序的申请。递交集中审评程序的申请。Who are the Regulators法规管理者是谁法规管理者是谁19 For a generic,the centralised procedure can be used if the innovator product was centrally authorised 对于仿制药，如果创新药已由集中
29、审评程序批准，那么也对于仿制药，如果创新药已由集中审评程序批准，那么也可以按集中审评程序申请。可以按集中审评程序申请。Responsible for coordinating GMP inspections when centralised application process is used.The responsibility for carrying out inspections rests with the Competent Authority under whose responsibility the manufacturer falls.当集中申请程序适用时，负责协调当集中
30、申请程序适用时，负责协调GMP检查。进行检查的检查。进行检查的责任取决于生产厂家隶属于哪家主管当局管辖。责任取决于生产厂家隶属于哪家主管当局管辖。Who are the Regulators法规管理者是谁法规管理者是谁20EMEA Coordinated GMP InspectionsEMEA 协调的协调的GMP检查检查2122From 1995 to 2006,a total of 9465 deficiencies,comprising 193 critical(2%),989 major(10%)and 8283 other deficiencies(88%)were recorded
31、in the EMEA database during the 435 inspections carried out by EMEA inspectors during the above referenced period.根据根据EMEA数据库的记录，从数据库的记录，从1995年至年至2006年，年，EMEA检查人员共检查人员共进行了进行了435次检查，并共发现了次检查，并共发现了9465项缺陷。其中包括项缺陷。其中包括193项重要缺项重要缺陷（陷（2%），），989项主要缺陷（项主要缺陷（10%）和）和8283项其他缺陷（项其他缺陷（88%）。）。EMEA Coordinated GM
32、P InspectionsEMEA 协调的协调的GMP检查检查TOP GMP DeficienciesGMP缺陷排名缺陷排名23Category of GMP deficiency GMP缺陷种类缺陷种类Number数量 Incidence百分比(%)Documentation-quality system elements/procedures文件-质量系统因素/规程 134114.1Design and maintenance of premises 厂房的设计和维修6346.7Design and maintenance of equipment 设备的设计和维修5946.2Docume
33、ntation-manufacturing 文件-生产5265.5Contamination,microbiological-potential for 交叉污染，微生物 潜在4634.9MHRA A Competent AuthorityMHRA 一个主管当局一个主管当局24 The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency(MHRA)is the government agency in the UK which is responsible for ensuring that medicines and medical dev
34、ices work,and are acceptably safe.药品和健康产品管理局（药品和健康产品管理局（MHRA）是英国的政府机构，其负责）是英国的政府机构，其负责确保药品和医疗器械工作正常且安全性令人满意。确保药品和医疗器械工作正常且安全性令人满意。The GMP Inspectorate division has a team of over 30 inspectors based at the MHRA headquarters in London (Market Towers)and at two MHRA outstations(Welwyn Garden City and
35、York)GMP检查部门有检查部门有30多名检查员。其总部在伦敦，多名检查员。其总部在伦敦，另外两个分部在另外两个分部在Welwyn Garden City 和约克。和约克。25 MHRA：-Responsible for UK inspections when a company is named on a Manufacturing license or has applied for one 负责对英国区域内已取得生产许可证的公司或提交申请的公司负责对英国区域内已取得生产许可证的公司或提交申请的公司 进行检查进行检查-Responsible for inspecting Overseas
36、 manufacturing sites when they are named on a specific Marketing Authorisation.Overseas inspections focus on product to be imported 负责检查已获准特定市场授权的国外生产厂家。国外检查着重负责检查已获准特定市场授权的国外生产厂家。国外检查着重 于进口的产品。于进口的产品。MHRA A Competent AuthorityMHRA 一个主管当局一个主管当局GMP and BusinessGMP和商业和商业 Why should we comply with GMP
37、apart from the fact that the Regulators tell us we must do so?除了法规管理者要求我们必须这样做之外，我们为什么除了法规管理者要求我们必须这样做之外，我们为什么应该遵循应该遵循GMP呢？呢？26Business Objectives商业目的商业目的 Provide consistent quality product 提供质量持续稳定的产品提供质量持续稳定的产品 Maintain consistent,reproducible processes 维持持续稳定的、可再现的生产工艺维持持续稳定的、可再现的生产工艺 Reduce the
38、need of extensive testing of each batch through quality assurance 通过质量保证，减少每批产品扩延检测的需要通过质量保证，减少每批产品扩延检测的需要 Maintain the ability to reconstruct past production through accurate records 通过精确的记录，维持以前生产的再现能力通过精确的记录，维持以前生产的再现能力 Develop the ability to predict future process performance based on past resul
39、ts 依据过去的结果，形成预见未来工艺性能的能力依据过去的结果，形成预见未来工艺性能的能力27Business Objectives=GMP Objectives商业目的商业目的=GMP目的目的28GMP and Good Business PractiseGMP和商业管理规范和商业管理规范 Meeting our GMP objectives is not only a Regulatory requirement but is makes good business sense because:满足满足GMP目标不只是法定管理部门的要求，也是好的商目标不只是法定管理部门的要求，也是好的商业
40、意识，因为：业意识，因为：the amount of product failure should decrease 不合格产品的数量减少不合格产品的数量减少 the process should be more efficient and reproducible 生产工艺更加有效，再现性更强生产工艺更加有效，再现性更强 the equipment should be well maintained and able to consistently operate within process specifications 设备得到良好的维护保养，能够在工艺标准范围内持续稳定设备得到良好的维
41、护保养，能够在工艺标准范围内持续稳定运行运行 29 future performance should be predictable 未来的性能是可以预见的未来的性能是可以预见的 amount of recalls and complaints should decrease 产品召回和投诉的数量减少产品召回和投诉的数量减少 investigations of deviations should be enhanced by the right level of documentation 通过适合的文件，强化了对偏差的调查通过适合的文件，强化了对偏差的调查30GMP and Good Bus
42、iness PractiseGMP和商业管理规范和商业管理规范Conclusion结论结论 Compliance with GMP is a regulatory requirement and makes good business sense 遵循遵循GMP是法定管理部门的要求，也是好的商业意识是法定管理部门的要求，也是好的商业意识 The general principles of GMP are consistent irrespective of the specific regulator 除去特定的法规之外，除去特定的法规之外，GMP的总体原则是一致的的总体原则是一致的 The
43、application and enforcement of specific aspects of GMP are variable GMP的特定方面的应用和实施具有差异性的特定方面的应用和实施具有差异性 There are specific differences in some areas between the various guidelines 不同指南的一些条款具有差异性不同指南的一些条款具有差异性312023年2月6日Pharmaceutical Services Corporation美国医美国医药药服服务务有限公司有限公司Good Documentation Practic
44、es(GDP)文件管理规范文件管理规范(GDP)Good Documentation Practice文件管理规范文件管理规范The handling of written or pictorial information describing,defining,specifying and/or reporting of certifying activities,requirements,procedures or results in such a way as to ensure data integrity ISPE描述、定义、规定或报告特定的活动、要求、规程或描述、定义、规定或报告
45、特定的活动、要求、规程或结果的记录或图片的管理，以确保数据的完整性结果的记录或图片的管理，以确保数据的完整性 国国际医药工程协会际医药工程协会Definition 定义定义In many cases Documentation is the only evidence that an activity has taken place in a specific way or even at all.Therefore the documents must be reliable.大多数情况下，文件是记录发生在某特定场合下某项大多数情况下，文件是记录发生在某特定场合下某项活动的唯一证据。因此，文
46、件一定要可靠。活动的唯一证据。因此，文件一定要可靠。List some examples of where the only evidence for activity is the documentation实例说明实例说明Why do we need GDP为什么需要文件管理规范为什么需要文件管理规范Documentation文件文件To perform a GMP task,you must know the requirements,what to do,how to do it and you must record that you have done it.为执行一项为执行一项G
47、MP任务，必须知道要求，做什么，怎样做任务，必须知道要求，做什么，怎样做，以及记录所做的。，以及记录所做的。Requirements:Policies,Specifications,URS要求：政策、规范、用户需求要求：政策、规范、用户需求What to do(Instructions):Plans,Procedures,Protocols做什么（指令）：计划、规程、方案做什么（指令）：计划、规程、方案How to do it(Training):Training records 怎么做（培训）：培训记录怎么做（培训）：培训记录What you did:Records做过什么：记录做过什么：记
48、录Types of Documents文件种类文件种类36Exercise:List as many Document types as you can for:练习：列出以下部门的文件种类：练习：列出以下部门的文件种类：Purchasing采购采购Production生产生产Engineering工程工程Types of Documents文件种类文件种类37Document Control文件控制文件控制Labeling and packaging标签和包装标签和包装Handling,storage and distribution装卸、存放和分发装卸、存放和分发Quality Contr
49、ol质量控制质量控制Quality Assurance质量保证质量保证 Documented evaluation of suppliers,contractors and consultants 记录在案的对供应商、承包商和咨询公司的评估记录在案的对供应商、承包商和咨询公司的评估 Records of acceptable suppliers,contractors and consultants 批准的供应商、承包商和咨询公司的记录批准的供应商、承包商和咨询公司的记录 Purchasing requirements for products and services 产品和服务的采购要求产
50、品和服务的采购要求Purchasing采购采购 SOPs for Manufacturing,monitoring of process parameters,compliance with specified standards,approval of process and process equipment 标准操作规程，包括生产、工艺参数监测、内部标准的标准操作规程，包括生产、工艺参数监测、内部标准的符合性、工艺及工艺设备的批准符合性、工艺及工艺设备的批准 Environmental control specifications if it could have adverse imp
