1、河南省肿瘤医院内三科主任 博导享受国务院政府特殊津贴专家中华医学会肿瘤专业委员会中青年委员中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员罗素霞罗素霞 教授教授上午场上午场mCRC 讲者讲者上午场上午场mCRC 讲者讲者谢丛华教授谢丛华教授 武汉大学中南医院放化疗科主任武汉大学中南医院放化疗科主任湖北省抗癌协会肺癌专业委员会副主委湖北省抗癌协会肺癌专业委员会副主委湖北省抗癌协会胃肠专业委员会委员湖北省抗癌协会胃肠专业委员会委员 安安 维维 汀汀 应应 用用 疗疗 程程 的的 探探 讨讨罗罗 素素 霞霞河南省肿瘤医河南省肿瘤医院院20112011，6 6，1919 各各种靶向治疗药物在中国上市时间种靶向治疗药物
2、在中国上市时间 制定疗程时，需着重考虑的因素制定疗程时，需着重考虑的因素l治疗靶点的表达和抑制状态治疗靶点的表达和抑制状态l与疗程有关的临床数据与疗程有关的临床数据l耐受耐受性性VEGF是唯一一种是唯一一种 表达于整个肿瘤生命周期的促血管生成因子表达于整个肿瘤生命周期的促血管生成因子l使用贝伐珠单抗持续抑制使用贝伐珠单抗持续抑制VEGF直至疾病进展，是一种合理的治疗策略直至疾病进展，是一种合理的治疗策略Folkman.In:Cancer:Principles and Practice of Oncology 2005;Relf,et al.Cancer Res 1997Hanrahan,et
3、al.J Pathol 2003;Fontanini,et al.Clin Cancer Res 1997VEGFVEGFbFGFTGFb b-1VEGFbFGFTGFb b-1PIGFVEGFbFGFTGFb b-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb b-1PIGFPD-ECGF多效生多效生长长因子因子VEGF对肿瘤血管的作用对肿瘤血管的作用VEGF抑制剂对肿瘤血管的作用抑制剂对肿瘤血管的作用-使存活血管更接近于正常血管VEGF抑制剂对肿瘤的多重作用1.VEGF驱动肿瘤血管生成的芽生1.阻断VEGF驱动的血管生成芽生2.VEGF是肿瘤血管的存活因子2.破坏现存的依赖VEGF的血管
4、 3.过量的VEGF驱动血管的异常表型形成3.使存活的不依赖VEGF的血管正常化-血管通透性下降，血流增加，药物输送增加-组织氧分压上升，放射敏感性增高Angiogenesis肿瘤血管退化肿瘤血管退化存活血管正常化存活血管正常化抑制新生血管的再生抑制新生血管的再生Yuan F et al Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:1476570.2.Willett CG et al Nat Med 2004;10:1457.3.Lee CG et al Cancer Res 2000;60:556570.4.Gerber HP,Ferrara N.Cancer Res 20
5、05;65:67180.5.Borgstrm P et al Cancer Res 1996;56:40329.6.Borgstrm P et al Prostate 1998;35:110.7.Jain RK.Nat Med 2001;7:9879.8.Jain RK.Science 2005;307:5862.9.Warren RS et al J Clin Invest 1995;95:178997.维持正常的且具功能维持正常的且具功能的血管结构的血管结构有效改善药物的运输能力有效改善药物的运输能力抑制肿瘤生长和转移抑制肿瘤生长和转移安维汀抗VEGF的作用临床前研究的数据提示临床前研究的
6、数据提示:持续抑制持续抑制VEGF可提供最大的获益可提供最大的获益l持续抗持续抗VEGF治疗可延长移植瘤小鼠的生存期治疗可延长移植瘤小鼠的生存期仍仍处处于研究中的于研究中的动动物比例物比例(%)10080604020001020304050607080时间时间(天天)抗抗VEGF对对照照抗抗VEGF x3 周周抗抗VEGF EOS采用采用SW620结肠结肠癌癌细细胞系的胞系的动动物物实验实验EOS=直至研究直至研究结结束束Bagri,et al.Clin Cancer Res 2010l抗抗VEGF可增强细胞毒化疗的疗效可增强细胞毒化疗的疗效l抗抗VEGF可显著延缓残余肿瘤的再生可显著延缓残余
7、肿瘤的再生l联合较长期的抗联合较长期的抗VEGF治疗，可显著改善治疗，可显著改善OS平均平均肿肿瘤体瘤体积积(mm3)1,6001,4001,2001,0008006004002000020406080100时间时间(天天)仍仍处处于研究的于研究的动动物比例物比例(%)100806040200020406080时间时间(天天)对对照照紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇+抗抗VEGFx3周周紫杉醇紫杉醇+抗抗VEGFx7周周对对照照紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇+抗抗VEGFx3周周x7 weeksBagri,et al.Clin Cancer Res 2010采用采用MDA-MB-231乳腺癌细胞系的动物实验
8、乳腺癌细胞系的动物实验临床前研究的数据提示临床前研究的数据提示:持续抑制持续抑制VEGF可提供最大的获益可提供最大的获益安维汀安维汀持续持续应用应用至至PD或无法耐受或无法耐受 患者生存获益显著患者生存获益显著1.Hurwitz,et al.NEJM 2004;2.Saltz,et al.JCO 2008AVF2107g1贝伐珠单抗贝伐珠单抗+IFL(n=402)安慰剂安慰剂+IFL(n=411)R既往无治疗史的既往无治疗史的 mCRC(n=813)XELOX+安慰安慰剂剂(n=350)FOLFOX4+安慰安慰剂剂(n=351)FOLFOX4+贝贝伐珠伐珠单单抗抗(n=349)XELOX(n=
9、317)FOLFOX4(n=317)XELOX+贝贝伐珠伐珠单单抗抗(n=350)NO169662疗疗程程PFSAVF2107g1时间时间(月月)+2.9+4.4NO16966*2疗疗程程PFS+1.4024681012024681012安慰安慰剂剂贝贝伐珠伐珠单单抗抗安慰安慰剂剂贝贝伐珠伐珠单单抗抗安慰安慰剂剂贝贝伐珠伐珠单单抗抗安慰安慰剂剂贝贝伐珠伐珠单单抗抗时间时间(月月)1.Hurwitz,et al.NEJM 2004;2.Saltz,et al.JCO 2008*尽管研究方案允尽管研究方案允许许持持续续治治疗疗直至疾病直至疾病进进展，但在展，但在贝贝伐珠伐珠单单抗抗和安慰和安慰剂组
10、剂组中，中，仅仅分分别别有有29%和和47%的患者持的患者持续续治治疗疗直至疾直至疾病病进进展展0安维汀应用时间越长，安维汀应用时间越长，PFS获益越显著获益越显著NO16966:进展前持续治疗患者进展前持续治疗患者PFS更优更优Saltz,et al.JCO 20089.48.0PFS estimateXELOX/FOLFOX4+Avastin513 eventsXELOX/FOLFOX4+placebo547 events 7.910.4XELOX/FOLFOX4+Avastin264 eventsXELOX/FOLFOX4+placebo368 events PFS(General)主要
11、终点主要终点PFS(on-treatment)次要终点次要终点MonthsHR=0.83p=0.0023HR=0.63 p0.0001Months05101520051015201.0 0.8 0.6 0.4 0.2 01.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0持续持续安维汀安维汀治疗直至治疗直至PD,最大程度使患者获益最大程度使患者获益 即使使用即使使用6个月也有显著获益个月也有显著获益lNO16966：计划中的二级分析（针对：计划中的二级分析（针对“持续治疗组患者持续治疗组患者”的的PFS）安慰剂+XELOX/FOLFOX4贝伐珠单抗+XELOX/FOLFOX4中位PFS,月7.910.4
12、HR(97.5%CI)0.63(0.520.75)p0.0001Saltz,et al.JCO 2008无进展生存率无进展生存率1.005101520无无进进展生存期（月）展生存期（月）被被纳纳入持入持续续治治疗组疗组分析的患者，分析的患者，仅仅包括包括“持持续续接受研究方案接受研究方案规规定的治定的治疗疗，并在疾病，并在疾病进进展前展前28天内用完最后一天内用完最后一剂剂治治疗药疗药物的患者物的患者”0.80.60.40.206 个月个月持续治疗组持续治疗组HR=0.63PFS 10.4 vs 7.9个月个月p0.0001ITT人群人群HR=0.83PFS 9.4 vs 8.0 个月个月p=
13、0.0023 安维汀一线治疗安维汀一线治疗mCRC的维持治疗模式的维持治疗模式:III期研究期研究 MACROmCRC一线治疗一线治疗III期研究期研究MACRO:XELOX+A vs XELOX A A J.Tabernero,et al.ASCO 2010(abstract no.3501)A组组:XELOX+Avastinq3w 直到直到 PD(n=239)RANDOMIZE既往未曾治疗的转既往未曾治疗的转移性结直肠癌移性结直肠癌Avastinq3w 直到直到 PDB组组XELOX+Avastin q3w x 6 周期周期(n=241)主要终点主要终点:PFS非劣效性非劣效性次要终点：次
14、要终点：OS,ORR 和安全性和安全性MACRO 研究研究:疗效疗效疗效A组(n=239)B组(n=241)p值HR/OR(95%CI)mPFS,月11.010.30.59HR:1.07(0.84-1.36)mOS,月25.320.70.63HR:1.07(0.81-1.41)ORR,%60570.51OR:1.13(0.79-1.63)M1切除,%108.30.51OR:1.23(0.66-2.32)J.Tabernero,et al.ASCO 2010(abstract no.3501)MACRO 研究：研究：安全性安全性不良事件,%A组(n=239)B组(n=241)级腹泻1113手足综
15、合症126神经毒性247J.Tabernero,et al.ASCO 2010(abstract no.3501)分析与解读：分析与解读：MACRO 研究研究l国际上关于转移性结直肠癌一线治疗一旦达到最大缓解后，治疗疗程国际上关于转移性结直肠癌一线治疗一旦达到最大缓解后，治疗疗程和方案依然有争议。和方案依然有争议。lMACRO MACRO 研究初步探讨了这样一个问题。其研究结果表明：研究初步探讨了这样一个问题。其研究结果表明：mCRCmCRC一线治一线治疗中疗中XELOX+XELOX+安维汀诱导治疗后继以安维汀单药维持治疗至进展，疗效安维汀诱导治疗后继以安维汀单药维持治疗至进展，疗效上有不劣于
16、上有不劣于XELOXXELOX安维汀持续治疗至进展的趋势，且毒性作用减轻。安维汀持续治疗至进展的趋势，且毒性作用减轻。lMACRO MACRO 研究首次给了这样的启示，即研究首次给了这样的启示，即标准治疗后（标准治疗后（XELOXXELOX安维汀）安安维汀）安维汀单药维持治疗可以是维汀单药维持治疗可以是mCRCmCRC一线的有效治疗方法。一线的有效治疗方法。l但但转移性结直肠癌一线治疗中，转移性结直肠癌一线治疗中，标准标准治疗后安维汀维持问题依旧需要治疗后安维汀维持问题依旧需要进一步研究。进一步研究。出现出现PD后后持续安维汀治疗获益更大持续安维汀治疗获益更大?BRiTE试验：试验：旨在验证旨
17、在验证PD后，持续安维后，持续安维汀汀治疗仍有疗效治疗仍有疗效”Grothey,et al.JCO 2008出现疾病进展后，不给予治出现疾病进展后，不给予治疗疗(n=253)出现疾病进展后，持续贝伐出现疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗珠单抗治疗(n=642)既往去治疗史既往去治疗史、不可切除的、不可切除的 mCRC(n=1,953)出现疾病进展后，不给予贝出现疾病进展后，不给予贝伐珠单抗治疗伐珠单抗治疗(n=531)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+临临床医生自行选择床医生自行选择的化疗的化疗PD(n=1,426)*非随机化、非随机化、观观察性察性试验试验BRiTE*总总生存期生存期(月月)12.619.9
18、31.8出出现现疾病疾病疾病疾病进进展后，持展后，持续贝续贝伐珠伐珠单单抗治抗治疗疗HR=0.48;95%CI:0.410.57051015202530351.00.80.60.40.20总总生存率生存率p0.001出出现现疾病疾病进进展后的治展后的治疗疗出出现现疾病疾病进进展后，持展后，持续贝续贝伐珠伐珠单单抗治抗治疗疗(n=642)出出现现疾病疾病进进展后，不展后，不给给予予贝贝伐珠伐珠单单抗治抗治疗疗(n=531)出出现现疾病疾病进进展后，不展后，不给给予治予治疗疗(n=253)出现首次进展后，持续贝伐珠单抗治疗可显著延长出现首次进展后，持续贝伐珠单抗治疗可显著延长OS（自开始一线治疗至
19、死亡（自开始一线治疗至死亡的时间）的时间）BRiTE*Grothey,et al.JCO 2008BRiTE试验：试验：旨在验证旨在验证PD后，持续安维后，持续安维汀汀治疗仍有疗效治疗仍有疗效”ARIES试验证实了试验证实了BRiTE试验的结果试验的结果出现疾病进展后，给予化疗出现疾病进展后，给予化疗 2个月或不给予治疗个月或不给予治疗(n=282)出现疾病进展后，给予贝伐出现疾病进展后，给予贝伐珠单抗珠单抗+化疗化疗2个月个月(n=408)既往无治疗史既往无治疗史、不可切除的不可切除的 mCRC(n=1,548)出现疾病进展后，给予化疗出现疾病进展后，给予化疗2个月个月(n=336)*非随机
20、化、非随机化、观观察性察性试验试验出出现现疾病后的疾病后的2个月，仍有个月，仍有1,026例患者存活例患者存活贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗PD(n=1,113)ARIES*www.clinicaltrials.gov(NCT00388206)ARIES研究：研究：进展后安维汀继续治疗可以延长生存进展后安维汀继续治疗可以延长生存Cohn,et al.ASCO 2010(abstract no.3596)进展后安维汀继续治疗组进展后安维汀继续治疗组(n=408)进展后不含安维汀治疗组进展后不含安维汀治疗组(n=336)7.514.1HR=0.52(95%CI:0.420.63)p0.001进进展
21、后生存展后生存概概率率00.20.40.60.81.0520253001015MonthsOS治疗方案的耐受性是一种决定疗程的关键因素治疗方案的耐受性是一种决定疗程的关键因素l贝伐珠单抗的耐受性已在众多的患者中获得良好描述贝伐珠单抗的耐受性已在众多的患者中获得良好描述 在全球范围内，超过在全球范围内，超过1000,000例患者的使用经验例患者的使用经验1l多项研究的数据均证实了持续贝伐珠单抗治疗的耐受性多项研究的数据均证实了持续贝伐珠单抗治疗的耐受性 mCRC:ML18147、MACRO 卵巢癌一线治疗：卵巢癌一线治疗：GOG-02181.Summary Bridging Report to
22、EMEA,April 2010在在mCRC中，有关中，有关“出现疾病进展后，持续出现疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗贝伐珠单抗治疗”的前瞻性、对照试验的前瞻性、对照试验lTML(ML18147)：出现疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗：出现疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗l主要终点：主要终点：OSl于于2010年年5月完成受试者招募月完成受试者招募 预计于预计于2012年公布结果年公布结果接受标准一线化疗接受标准一线化疗+贝贝伐珠单抗治疗的伐珠单抗治疗的mCRC患者患者(n=820)贝伐珠单抗贝伐珠单抗5mg/kg q2w 或或 7.5mg/kg q3w+标准二线化疗标准二线化疗交叉至标准二线化疗交叉
23、至标准二线化疗n=410n=410治治疗疗直至直至 PDRPDwww.clinicaltrials.gov(NCT00700102)2011ASCOl检索到检索到148篇文献，其中和结直肠癌相关的有篇文献，其中和结直肠癌相关的有25篇篇,口头发口头发言言2个。个。l3579 XELOX联合贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌后使用联合贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌后使用贝伐单抗联合贝伐单抗联合xeloda维持治疗的数据更新报到维持治疗的数据更新报到l分组：分组：A组：组：XELOX联合贝伐单抗联合贝伐单抗6周期周期l B组：组：XELOX联合贝伐单抗联合贝伐单抗6周期后使用希罗达联合贝周期后使用希罗达联
24、合贝伐单抗维持直到疾病进展。伐单抗维持直到疾病进展。l结果结果 入组入组122例患者例患者 A组：组：PFS 9.5个月；个月；B组组11.0个月。个月。中位中位PFS比较比较 p=0.064，进一步的结果正在随访中。，进一步的结果正在随访中。l3508 NSABP C-08评估评估bev在在II期和期和III期结肠癌治疗中的期结肠癌治疗中的数据更新数据更新l方法：一组使用方法：一组使用mfolfox6个月，一组使用个月，一组使用mfolfox6个月联个月联合贝伐单抗合贝伐单抗 5mg/kg 使用使用1年，结果显示：一共入组年，结果显示：一共入组2710例患者结果随访例患者结果随访55个月显示
25、加用贝伐单抗并不能增加患者个月显示加用贝伐单抗并不能增加患者的的DFS，并继续随访。，并继续随访。l3526 在在晚期结直肠癌晚期结直肠癌化疗联合贝伐单抗治疗后使用贝伐化疗联合贝伐单抗治疗后使用贝伐单抗及贝伐单抗联合厄洛替尼治疗的单抗及贝伐单抗联合厄洛替尼治疗的三期研究三期研究l患者经过患者经过XELOX、XELIRI、FOLFOX、FOLFIRI+贝伐单贝伐单抗治疗抗治疗18周后没有进展的患者随机分组周后没有进展的患者随机分组A组组bev 7.5mg/kg 三周方案三周方案 B组组bev 7.5mg/kg 三周方案联合厄洛替尼，治三周方案联合厄洛替尼，治疗直到疾病进展或者不能耐受。疗直到疾病
26、进展或者不能耐受。l结果结果161例患者进行随机，中位维持治疗时间为例患者进行随机，中位维持治疗时间为15周（周（0-102周）。副反应可以耐受周）。副反应可以耐受l结论：结论：bev联合联合/不联合不联合erlo 似乎可以成为维持治疗的策略似乎可以成为维持治疗的策略l摘要摘要3527l双盲随机比较双盲随机比较晚期晚期结直肠癌一线治疗后使用结直肠癌一线治疗后使用Enzastaurin联联合合5-fu和贝伐单抗的和贝伐单抗的二期研究二期研究l方法：方法：6周期的一线治疗后分组，周期的一线治疗后分组，lA组组58例：例：Enzastaurin+5-fu+贝伐单抗；贝伐单抗；lB组组59例：安慰剂例
27、：安慰剂+5-fu+贝伐单抗。贝伐单抗。l使用时间是直到疾病进展或者使用时间是直到疾病进展或者1年时间年时间。l主要观察指标是主要观察指标是PFS,第二指标是第二指标是OS。l结果：结果：A组组PFS 8.9个月，个月，B组组11.3个月个月,P=0.913。l结论结论;Enzastaurin并不能改善患者的并不能改善患者的PFS。并不适合用于。并不适合用于维持治疗。维持治疗。lEnzastaurin是口服的丝氨酸是口服的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，主要作苏氨酸激酶抑制剂，主要作用与用与PKC和和AKT/PI3K通路。通路。l3509 多中心随机三期临床多中心随机三期临床bevacizumab联
28、合联合FOLFOX4或或XELOX同单用同单用FOLFOX4用于结肠癌用于结肠癌辅助治疗辅助治疗（AVANT亚组分析）亚组分析）l分组分组:A组：组：FOLFOX4 W1-24 B组：组：FOLFOX4+Bev W1-24，然后，然后BEV w25-48；C组：组：XELOX+Bev w1-24 然后然后Bev w25-48；l结果：加用结果：加用BEV并没有延长并没有延长DFS，不论是和，不论是和folfox还是还是xelox联合。联合。OS的分析还没有出来。的分析还没有出来。持续抗持续抗VEGF治疗的作用治疗的作用l对于最大程度提供潜在的治疗获益而言，贝伐珠单抗的疗对于最大程度提供潜在的治疗获益而言，贝伐珠单抗的疗程是至关重要的程是至关重要的l随机化临床试验的数据为随机化临床试验的数据为“使用贝伐珠单抗直至疾病进展使用贝伐珠单抗直至疾病进展”提供了支持提供了支持l多项研究的数据均证实，持续贝伐珠单抗治疗具有可接受多项研究的数据均证实，持续贝伐珠单抗治疗具有可接受的耐受性的耐受性l即便在肿瘤出现进展后，持续抑制即便在肿瘤出现进展后，持续抑制VEGF仍可能具有疗效仍可能具有疗效 前瞻性、对照试验的结果值得期待前瞻性、对照试验的结果值得期待谢谢聆听！
