1、 2008年肺癌治疗热点年肺癌治疗热点 新疆医科大学附属肿瘤医院内一科新疆医科大学附属肿瘤医院内一科 单单 利利Relative Survival*(%)during Three Time Periods,By Cancer Site*5-year relative survival rates based on follow up of patients through 2001.Recent changes in classification of ovarian cancer have affected 1995-2000 survival ratesSource:Surveillanc
2、e,Epidemiology,and End Results Program,1975-2001,Division of Cancer Control andPopulation Sciences,National Cancer Institute,2004.Site1974-19761983-19851995-2000All sites505364Breast(female)757888Colon 505863Leukemia344146Lung and bronchus131415Melanoma of the skin808591Non-Hodgkin lymphoma475459Ova
3、ry3741 44Pancreas334Prostate677599Rectum495564Urinary bladder737882内容内容 可手术切除可手术切除NSCLC的术前化疗的术前化疗 局部晚期局部晚期NSCLC的多学科综合治疗的多学科综合治疗 晚期晚期NSCLC的一线和二线治疗的一线和二线治疗 晚期晚期NSCLC靶向治疗的新思路靶向治疗的新思路 NSCLC不同群体之间化疗差异的分子机制不同群体之间化疗差异的分子机制 广泛期广泛期SCLC的治疗进展的治疗进展一、一、可手术切除可手术切除NSCLC的术前化疗的术前化疗美国西南肿瘤组美国西南肿瘤组SWOG9900试验试验目的：评价目的：评
4、价NSCLC新辅助化疗后手术能够改善生存新辅助化疗后手术能够改善生存对象：对象：B-A（T3N0-1非非N2）期患者）期患者化疗方案：紫杉醇化疗方案：紫杉醇225/m2+卡铂卡铂AUC6（PC）重复三周期重复三周期手术：至少为肺叶切除手术：至少为肺叶切除+纵隔淋巴结采样术纵隔淋巴结采样术试验于试验于04年年7月提前结束月提前结束,但仍是但仍是NSCLC术前术前化疗最大规模的随机研究之一化疗最大规模的随机研究之一,共入组共入组354例病人例病人.S9900研究的生存结果研究的生存结果终点指标终点指标PC术前化疗组术前化疗组180N单手术组单手术组174NP值值中位无进展生存期中位无进展生存期（月
5、）（月）3321HR=0.79(0.60-1.04)P=0.0983年无进展生存率年无进展生存率（）（）47385年无进展生存率年无进展生存率（）（）4232中位生存期（月）中位生存期（月）75463年生存率（）年生存率（）6257HR=0.83(0.61-1.14)P=0.245年生存率（）年生存率（）5043结论：结论：紫杉醇紫杉醇+卡铂术前化疗与单独手术相比，有卡铂术前化疗与单独手术相比，有 提高生存的提高生存的趋趋势势。NSCLC的术后化疗的术后化疗 法国学者T Le Chevalier领导的IALT研究是迄今为止关于术后辅助化疗的最大样本量的随机对照研究，本届ASCO年会公布了该研究
6、7.5年的随访结果。尽管辅助化疗对DFS仍有积极影响（HR:0.88,95%CI:0.780.98,P=0.02）但对OS已无益处（HR:0.91,95%CI:0.811.02,P=0.10）患者非肺癌死亡的HR达1.34（P=0.06）可手术切除的NSCLC 学者E.Lim等采用荟萃分析从31项随机对照研究间接比较了术前和术后化疗的价值。其中21项为术后化疗研究，10项为术前化疗研究。最后得出的结论为：对于可手术切除的NSCLC患者，化疗的时机（术前化疗或术后化疗）对DFS和OS无影响。二、局部晚期二、局部晚期NSCLCNSCLC的多学科综合治疗的多学科综合治疗过去过去1515年的共识：年的
7、共识：1.1.联合化放疗优于单独放疗联合化放疗优于单独放疗 2.2.同期化放疗优于续贯化放疗同期化放疗优于续贯化放疗现在面临的问题：哪种模式的化放疗最具有优势？现在面临的问题：哪种模式的化放疗最具有优势？诱导化疗诱导化疗同期化放疗同期化放疗 同期化放疗同期化放疗巩固化疗巩固化疗CALGB39801比较紫杉醇比较紫杉醇+卡铂同期卡铂同期化放疗和诱导化疗后同期化放疗，化放疗和诱导化疗后同期化放疗，两组两组MST无显著性差异无显著性差异。Carter等报道与未行巩固治疗者相比，等报道与未行巩固治疗者相比，巩固治疗的疗效反而差巩固治疗的疗效反而差，MT26.7个月对个月对16.1个月，个月，3年生存率
8、年生存率34对对23。目前目前B期的标准治疗仍是同步放化期的标准治疗仍是同步放化疗疗.关于诱导和巩固化疗在局部晚期关于诱导和巩固化疗在局部晚期NSCLC多学科综合治疗中的地位多学科综合治疗中的地位尚有待于更多临尚有待于更多临床试验的验证床试验的验证。三三、晚期晚期NSCLC的一线和二线治疗的一线和二线治疗(一一)、一线治疗、一线治疗第三代含铂方案是晚期第三代含铂方案是晚期NSCLC一线治疗的标准方一线治疗的标准方案案，对于，对于PS佳的患者，可延长生存期，改善生活质佳的患者，可延长生存期，改善生活质量。量。GP方案在缓解率和总生存期方面同其他方案没有方案在缓解率和总生存期方面同其他方案没有明显
9、的优势，但明显的优势，但TTP略有延长。略有延长。培美曲塞单药在一线治疗的作用在研究中培美曲塞单药在一线治疗的作用在研究中。Gronberg等临床研究等临床研究 2007ASCO上发表了挪威肺癌研究组一项期随机临床研究结果比较培美曲塞联合卡铂和吉西他滨联合卡铂治疗B/NSCLC的疗效,75岁用75%的剂量,培美曲塞组补充叶酸.VitB12随随机机分分组组 晚期晚期NSCLC（B-期期）一线治疗一线治疗ECOGPS0-2培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂vs吉西他滨吉西他滨+卡铂卡铂培美曲塞培美曲塞500mg/m2d1卡铂卡铂AUC5d13吉西他滨吉西他滨1000mg/m2 d1，8卡铂卡铂 AUC5
10、d1 3研究终点：研究终点：生活质量生活质量总生存期总生存期毒性反应毒性反应GronbergGronberg等进行了一项多中心临床研究等进行了一项多中心临床研究终点指标终点指标培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂吉西他滨吉西他滨+卡铂卡铂P值值生活质量生活质量0.05QOL量表评分量表评分总生存期总生存期(月月)7.37.00.053/4度血小板减少度血小板减少481070.013/4度白细胞减少度白细胞减少44890.013/4度中性细胞减少度中性细胞减少7898=0.02输注血小板输注血小板5190.02 分子靶向治疗联合化疗是近年来研究的热点分子靶向治疗联合化疗是近年来研究的热点 贝伐单抗是第一个
11、被证实具有生存优势的靶向抗体贝伐单抗是第一个被证实具有生存优势的靶向抗体 ECOG4599ECOG4599SandlerSandler治疗非鳞型治疗非鳞型NSCLCNSCLC结果结果终点指标终点指标贝伐贝伐15mg/m2+紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂P值值客观缓解率客观缓解率(%)27100.0001TFP(月月)6.44.50.0001MT（月）（月）12.510.2=0.007美国美国FDA批准贝伐单抗与紫杉醇批准贝伐单抗与紫杉醇/卡铂联合应用卡铂联合应用一线治疗一线治疗晚晚 期期无脑转移无脑转移、无出血史无出血史的晚期的晚期非鳞非鳞型型NSCLC。FLEX:First-L
12、ine ErbituX-Phase III TrialPirker et al.ASCO 2008.Abstract 3.Chemotherapy:cisplatin 80 mg/m2 d 1+vinorelbine 25(30)mg/m2 d 1,8 q 3 wk x 6Cetuximab:initial dose 400 mg/m2 then 250 mg/m2 weeklyPrimary endpoint:OSN=557N=568No.PtsORRPFS,moOS,moCT56829%4.810.1CT+cetux55736%4.811.3PatientPopulationStage I
13、IIB wet or IV NSCLCEGFR+(IHC)ECOG PS 0-2StratificationPS 0/1 vs 2Wet IIIB vs IVRChemotherapyChemotherapy+cetuximabMaintenance cetuximab until PD or intolerable toxicity晚期晚期NSCLC维持治疗维持治疗(LBA7516)GC方案一线化疗方案一线化疗4周期后达周期后达CR、PR、SD的病人的病人立即进行多西紫杉醇化疗或等到疾病进展后再化疗立即进行多西紫杉醇化疗或等到疾病进展后再化疗哪个更好哪个更好？立即组立即组延迟组延迟组P值值P
14、FS（月）（月）6.52.80.000112月月PFS（%）209MST（月）（月）11.99.1P=0.071今天 进进进岁锦旗虽无统计学意义,但2.8月的差距还是值得重视的ECOG维持治疗结果 352例接受吉西他滨卡铂一线治疗4周期后随机分为吉西他滨维持组和BSC组,TTP为6.6(3.6)月比5.0(2.0)月,P0.001.接受吉西他滨维持治疗也有延长生存的趋接受吉西他滨维持治疗也有延长生存的趋势势DiagramWJTOG0203化疗初治的化疗初治的B或或期期NSCLC R36周期含铂周期含铂两药方案化疗两药方案化疗3周期化疗后周期化疗后继以吉非替尼继以吉非替尼维持维持主要研究主要研究
15、终点终点OSN=598 此项试验的结果表明，含铂两药方案诱导化疗后吉非替尼维持治疗对改善生存有潜在的临床意义，尤其是腺癌患者可能获益更多。(二二)、晚期晚期NSCLC的二线治疗的二线治疗二线治疗：多西紫杉醇二线治疗：多西紫杉醇 培美曲塞培美曲塞 EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）（吉非替尼、厄洛替尼）EGFR-TKIs的疗效与二线化疗比较有无差异是近年研究的疗效与二线化疗比较有无差异是近年研究热点之一热点之一V-15-32试验试验(Niho)b-期晚期期晚期NSCLC既往既往1或或2个化疗个化疗方案治疗失败方案治疗失败N489例例吉非替尼吉非替尼250mg/d多西紫杉醇多西紫杉醇60mg
16、/m2随机随机研究主要终点：评估靶向治疗组总生存不低于多西紫杉醇研究主要终点：评估靶向治疗组总生存不低于多西紫杉醇 次要终点：缓解率次要终点：缓解率 生活质量生活质量 不良反应不良反应致死性不良事件致死性不良事件V-15-32试验结果试验结果终点指标终点指标吉非替尼吉非替尼多西紫杉醇多西紫杉醇P值值总生存期总生存期0.330无进展生存期无进展生存期0.335缓解率（）缓解率（）22.512.80.009生活质量生活质量0.05间质性肺疾病间质性肺疾病(%)5.72.9度不良反应度不良反应(%)40.681.6致死性不良事件致死性不良事件40四、晚期四、晚期NSCLC靶向治疗的新思路靶向治疗的新
17、思路肿瘤的发生发展与细胞内分子信号通路异常肿瘤的发生发展与细胞内分子信号通路异常改变密切相关。改变密切相关。EGFR、VEGFR靶分子药物在靶分子药物在NSCLC治疗治疗中取得了令人鼓舞的疗效中取得了令人鼓舞的疗效,但总体疗效仍不满但总体疗效仍不满意。意。各国学者致力于发现与晚期各国学者致力于发现与晚期NSCLC进展有关进展有关的分子路径的分子路径美国杜克大学分析研究美国杜克大学分析研究69例复发性和例复发性和49例转移性例转移性NSCLC肿瘤标本中肿瘤标本中6个主要分子途径（个主要分子途径（Ras、PI3K、Akt、Src、catenin、E2F和和Myc）的基）的基因活性，并与之前报导的因
18、活性，并与之前报导的91例早期例早期NSCLC患者的患者的数据进行比较数据进行比较,发现只有在复发性和转移性的发现只有在复发性和转移性的NSCLC患者中存在多重分子路径失调，发生率患者中存在多重分子路径失调，发生率80%,且不同失调路径患者存活期有显著性差异。且不同失调路径患者存活期有显著性差异。存在存在Ras、Src、PI3K路径失调的细胞株对路径失调的细胞株对靶向这些路径的治疗药物高度敏感。靶向这些路径的治疗药物高度敏感。这一结果为开发治疗晚期这一结果为开发治疗晚期NSCLC的分子的分子靶向药物提供了新思路，有助于指导临床靶向药物提供了新思路，有助于指导临床医师选择合适某一个体的特异性通路
19、抑制医师选择合适某一个体的特异性通路抑制剂。剂。五、晚期五、晚期NSCLC不同群体之间不同群体之间化疗差异的分子机制化疗差异的分子机制药理基因组学：药理基因组学：在基因的基础上阐明个体之间对药在基因的基础上阐明个体之间对药物治疗产生不同结果的机制，并且利用这些基因信息物治疗产生不同结果的机制，并且利用这些基因信息对不同个体或群体接受药物治疗进行安全性、毒性和对不同个体或群体接受药物治疗进行安全性、毒性和疗效的预测。疗效的预测。FACS，LCO3，S0003三项临床试验结果显示，三项临床试验结果显示，TC（紫杉醇（紫杉醇+卡铂）治疗晚期卡铂）治疗晚期NSCLC生存率和毒性反应生存率和毒性反应在美
20、国和日本患者中有显著性差异，而在日本患者之在美国和日本患者中有显著性差异，而在日本患者之间无差异。间无差异。Gandara等应用药理基因组学对等应用药理基因组学对156例患者进行例患者进行DNA分析，观察分析，观察6个参与药物代谢的特定基因个参与药物代谢的特定基因（CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8、NR1I2-206、ABCB1、ERCC2）是否存在变异。）是否存在变异。认为晚期认为晚期NSCLC化疗的群体差异与患者某些涉化疗的群体差异与患者某些涉及化疗药物代谢基因的微小变异有关，而与其来自及化疗药物代谢基因的微小变异有关，而与其来自美国或日本无关，因此对于来自世界各地有不同遗美国或日
21、本无关，因此对于来自世界各地有不同遗传背景的患者，治疗肿瘤所选择的药物和剂量应有传背景的患者，治疗肿瘤所选择的药物和剂量应有所不同，同时建议进行大规模前瞻性临床试验，以所不同，同时建议进行大规模前瞻性临床试验，以研究人群相关的药理基因组学。研究人群相关的药理基因组学。六、广泛期六、广泛期SCLC的治疗进展的治疗进展SCLC占肺癌的占肺癌的15-20；2/3以上患者确诊时为广泛期；以上患者确诊时为广泛期；若不治疗其中位生存期仅为若不治疗其中位生存期仅为6-8周；周；治疗后可达治疗后可达810个月。个月。广泛期广泛期SCLC的治疗罕有突破性进展，但本届年会的治疗罕有突破性进展，但本届年会有两项来自
22、欧洲的随机对照研究结果给人们带来了有两项来自欧洲的随机对照研究结果给人们带来了希望。希望。预防性脑放疗（预防性脑放疗（PCI）广泛期广泛期SCLCn=2864周期化疗周期化疗接受接受PCI每日一次，每日一次，1-2周周总量总量20-30Gy未行未行PCI观察观察 结果：结果：.PCI组脑转移发生率较对照组低（组脑转移发生率较对照组低（14.6 VS40.4）.1年生存率分别为年生存率分别为27.1和和 13.3 .PCI毒性反应轻微，急性期包括恶心、呕吐，远期表毒性反应轻微，急性期包括恶心、呕吐，远期表 为轻度头痛，发生率均为为轻度头痛，发生率均为30结论：研究者推荐所有化疗取得缓解的广泛期结论：研究者推荐所有化疗取得缓解的广泛期SCLC都应接都应接PCI。随机随机广泛期广泛期SCLC的一线化疗的一线化疗VP-16联合顺铂或卡铂是目前广泛期的标准方案，有联合顺铂或卡铂是目前广泛期的标准方案，有效率可达效率可达70以上，对于经以上，对于经CTX/ADM/VCR（CEV）治疗失败的患者有效率仍可达治疗失败的患者有效率仍可达40左右，顺应性好。左右，顺应性好。三代新药与铂联合能否超越三代新药与铂联合能否超越EP/CE是近年的研究热点。是近年的研究热点。IP（伊立替康（伊立替康+顺铂）替代顺铂）替代EP方案可行吗方案可行吗谢谢大家
