1、心肌能量代谢药物心肌能量代谢药物在缺血性心脏病中的应用在缺血性心脏病中的应用 王王 营营心肌能量代谢与治疗的概念心肌能量代谢与治疗的概念 万爽力作用机制万爽力作用机制 万爽力在缺血性心脏病中的应用万爽力在缺血性心脏病中的应用 内内 容容心脏耗能位居所有器官之首，心脏耗能位居所有器官之首，心脏需通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学心脏需通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能，心脏每天需要通过代谢获得能转化为机械能，心脏每天需要通过代谢获得 ATP，以维持正常功能，以维持正常功能人人 体体 预存的预存的ATP能量只能维持能量只能维持15秒，跑完一百秒，跑完一百 公尺后就全部
2、用完公尺后就全部用完 心脏是一个需要通过代谢获得能量的器官心脏是一个需要通过代谢获得能量的器官6公斤公斤心脏心脏ATP来源来源60703040心脏是心脏是“杂食者杂食者”，可以利用许多不同的能量底物，包，可以利用许多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸：ATPH2O心肌能量代谢治疗心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠是指药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足
3、保存，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法心肌能量代谢治疗不是通过心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现增加供能和减少耗能实现的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响源物质，消除代谢产物的不良影响因此，因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原有治疗代原有治疗心肌能量代谢治疗已成为多种疾病治疗的新靶点心肌能量代谢治疗已成为多种疾病治疗的新靶点心肌能量代谢治疗的概念心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用
4、机制万爽力作用机制 万爽力在缺血性心脏病中的应用万爽力在缺血性心脏病中的应用 内内 容容 每消耗每消耗1个个O2分子分子 葡萄糖葡萄糖 Vs 游离脂肪酸游离脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP,几乎为几乎为1/3消耗同样的氧消耗同样的氧,葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高12%-28%(不同不同FFA),乙酰乙酰CoAFAD FADH2 NAD+NADHRCH2CH2CO-SCoA（脂酰辅酶（脂酰辅酶A-活化脂肪酸）活化脂肪酸）脂酰脂酰CoA CoA 脱氢酶脱氢酶脂酰脂酰CoACoA-烯脂酰烯脂酰CoA CoA 水化酶水化酶-羟脂酰羟脂酰CoA CoA 脱氢酶脱氢
5、酶-酮酯酰酮酯酰CoA 硫解酶硫解酶RCHOHCH2COScoARCOCH2CO-SCoA RCH=CH-CO-SCoA +CH3COSCoAR-COScoAH H2 2O O CoASHTCATCA 乙酰CoA 乙酰乙酰CoACoA 乙酰乙酰CoACoAATPATPH H2 20 0呼吸链呼吸链H H2 20 0呼吸链呼吸链 乙酰乙酰CoACoA 乙酰CoA 乙酰乙酰CoACoA 乙酰乙酰CoACoA 3-酮脂酰辅酶酮脂酰辅酶A 三羧酸循环三羧酸循环氧化氧化、水合、水合、再再氧化氧化、硫解、硫解每次切掉两个每次切掉两个碳原子直至脂碳原子直至脂肪酸分子完全肪酸分子完全转变成乙酰辅转变成乙酰辅酶
6、酶A为止为止 2次脱氢反应中各产生次脱氢反应中各产生1分子的分子的 NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）线粒体膜线粒体膜 乙酰乙酰CoA脂酰脂酰CoACoA-酮酯酰酮酯酰CoA 硫解酶硫解酶RCOCH2CO-SCoA+CH3COSCoAR-COScoACoASHTCATCA 乙酰CoA 乙酰乙酰CoACoA 乙酰乙酰CoACoAATPATP 乙酰乙酰CoACoA 乙酰CoA 乙酰乙酰CoACoA 乙酰乙酰CoACoA 3-酮脂酰辅酶酮脂酰辅酶A 三羧酸循环三羧酸循环葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶氧化脱羧氧化脱羧脂肪酸代谢形成脂肪酸代谢形成NADH万爽力通过
7、抑制脂肪酸的代谢，减少了万爽力通过抑制脂肪酸的代谢，减少了NADHNADH的生成，的生成，丙酮酸脱氢酶活性增加，促进了葡萄糖氧化丙酮酸脱氢酶活性增加，促进了葡萄糖氧化胞质胞质线粒体线粒体NADH=烟酰胺腺嘌呤二核苷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸Banani El,et al.Cardiovasc Res.2000;47:637-639.心肌能量代谢治疗的概念心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制万爽力作用机制 万爽力在缺血性心脏病中的应用万爽力在缺血性心脏病中的应用 内内 容容万爽力临床应用与相关研究万爽力临床应用与相关研究慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛Sellier et al 1986Dalla
8、-Volta et al 1990Detry et al(TEMS)1994Michaelides et al 1997Szwed et al(TRIMPOL)1997胡大一等胡大一等 2000Ciapponi et al 2006 左心功能不全左心功能不全 Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004朱文玲等朱文玲等2005Fragasso et al 2006PTCAKober et al 1993Birand et al 1997Steg et al 2001Polonski et al 2002CABGFebiani et al 1
9、992Vedrinne et al 1996Tunerir et al 1999Iskesen et al 2006糖尿病性冠心病糖尿病性冠心病Szwed et al(TRIMPOL I)1999Fragasso et al 2003Rosano et al 2003Padial et al 2005老年冠心病老年冠心病Rosano et al 2003 Kolbel et al(TIGER)2003Vitale et al 2004缺血性心肌病缺血性心肌病Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005万爽力治疗稳定性心绞痛万爽力治疗稳定性心绞痛通过药物或介入方
10、法，改变血流动力学通过药物或介入方法，改变血流动力学 氧耗，氧耗，供氧供氧血液动力学药物治疗心绞痛的局限性血液动力学药物治疗心绞痛的局限性 血液动力学药物治疗心绞痛的机理仅着眼于血液动力学药物治疗心绞痛的机理仅着眼于扩张冠状动脉和降低心肌耗氧量扩张冠状动脉和降低心肌耗氧量 狭窄的冠状动脉进一步扩张的余地有限狭窄的冠状动脉进一步扩张的余地有限 心肌耗氧量的降低有一定限度，因为心脏必须维持心肌耗氧量的降低有一定限度，因为心脏必须维持足够的作功才能保证生命足够的作功才能保证生命 一项包括一项包括23个临床研究和个临床研究和1378例病人的荟萃分析例病人的荟萃分析 评价万爽力治疗稳定性心绞痛：与安慰剂
11、对照，比较单评价万爽力治疗稳定性心绞痛：与安慰剂对照，比较单 用万爽力或与传统血液动力学药物联合应用的疗效用万爽力或与传统血液动力学药物联合应用的疗效Ciapponi A,et al.The Cochrane Collaboration:The Cochrane Library 2006,Issue 1 2005 Oct 19(4):CD003614万爽力治疗稳定性心绞痛万爽力治疗稳定性心绞痛 万爽力减少心绞痛发作万爽力减少心绞痛发作 The Cochrane Collaboration,2006万爽力更佳万爽力更佳万爽力减少硝酸甘油用量万爽力减少硝酸甘油用量The Cochrane Coll
12、aboration,2006万爽力更佳万爽力更佳万爽力延长至万爽力延长至STST段压低段压低1mm1mm的时间的时间The Cochrane Collaboration,2006万爽力更佳万爽力更佳与安慰剂相比，万爽力不论单独使用或与传统抗心与安慰剂相比，万爽力不论单独使用或与传统抗心 绞痛药物联合使用，对稳定性心绞痛有很好的疗效绞痛药物联合使用，对稳定性心绞痛有很好的疗效 万爽力的治疗很少有患者因副作用而中止万爽力的治疗很少有患者因副作用而中止 Ciapponi A,et al.The Cochrane Collaboration:The Cochrane Library 2006,Issu
13、e 1 2005 Oct 19(4):CD003614荟萃分析结论荟萃分析结论万爽力万爽力降低稳定性心绞痛患者死亡率降低稳定性心绞痛患者死亡率METRO 研究研究S Iyengar et al.Am J Cardiovasc Drugs.2009;9:293-7.曲美他嗪曲美他嗪显著降低稳定性心绞痛患者的死亡风险显著降低稳定性心绞痛患者的死亡风险抗心绞痛治疗预测心肌梗死后6个月死亡风险的OR值P值曲美他嗪（n=48）尼可地尔（n=77）硝酸酯（n=198）钙拮抗剂（n=25）风险降低风险增加万爽力在指南中的地位万爽力在指南中的地位代谢性药物：代谢性药物：曲美他嗪曲美他嗪通过调节心肌能源底物，优
14、通过调节心肌能源底物，优化心肌能量代谢，改善心肌缺血及左室功能，缓化心肌能量代谢，改善心肌缺血及左室功能，缓解心绞痛。可与解心绞痛。可与受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用，受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用，常用剂量为常用剂量为60mg/d，分，分3次口服（次口服（bb，B B）中国中国2007年慢性稳定性心绞痛诊疗指南年慢性稳定性心绞痛诊疗指南万爽力万爽力是惟一明确指出的代谢类药物是惟一明确指出的代谢类药物慢性稳定性心绞痛诊疗指南慢性稳定性心绞痛诊疗指南 2007,中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，2007，35：195 是美国心脏病学会（ACC）、美国心脏学会(AHA）和美国医师学会-美国内科学
15、会（ACP-ASIM）稳定型心 绞痛治疗指南中惟一明确指出的代谢类药物是欧洲心脏病学会（ESC）稳定型心绞痛治疗指南 惟一明确指出的代谢类药物 Ref:1.Guidelines Management of stable angina pectoris,European Heart Journal(1997)18,394-413 2.ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for Management of Patients With Chronic Stable Angina,1999:2092-2197.3.ACC/AHA 2002 Guidelines Update for
16、 the Management of Patients With Chronic Stable Angina-Full Text,2002:47-58.曲美他嗪（万爽力）曲美他嗪（万爽力）Authors:Douglas P.Zipes MD,MACC Peter Libby MDRobert O.Bonow MDEugene Braunwald MD,MD(hon),ScD(hon),FRCPBRAUNWALDS HEART DISEASE“曲美他嗪曲美他嗪(万爽力万爽力)已被证实可以抑制脂肪酸氧化，减少心绞痛发作次数，治疗心绞痛同时对患者没有血流动力学影响。”万爽力治疗缺血性心肌病万爽力治疗
17、缺血性心肌病万爽力治疗缺血性心肌病荟萃分析万爽力治疗缺血性心肌病荟萃分析 研究数量研究数量:9 患者数量患者数量:453 随机安慰剂对照随机安慰剂对照:9 患者年龄患者年龄:平均平均60 岁岁(5378 岁岁)已确诊的缺血性心肌病已确诊的缺血性心肌病 万爽力万爽力:960 mg 随访期随访期:平均平均 460 天天(15730天天)Ciapponi A et al.Cochrane Library.2006:2New Study万爽力对左室射血分数的作用万爽力对左室射血分数的作用 (加权平均加权平均)安慰剂使用前安慰剂使用前安慰剂使用后安慰剂使用后治疗前治疗前万爽力治疗后万爽力治疗后Ciapp
18、oni A et al.Cochrane Library.2006:2LVEF（%）New Study万爽力对心功能分级的作用万爽力对心功能分级的作用级级NYHA级级 NYHA 级级NYHA级级NYHA安慰剂使用前 5%42%46%7%安慰剂使用后 5%14%68%14%万爽力治疗前 4%43%47%6%万爽力治疗后 19%60%21%0%Ciapponi A et al.Cochrane Library.2006:2New Study万爽力万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率降低缺血性心肌病患者死亡率万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究住院率的临床
19、研究 Napoli DP et al,J Cardiovasc Pharmacol.2007;50:585-589.观察万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及观察万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及 住院率的效果住院率的效果随机开放对照试验，入组随机开放对照试验，入组61例严重的缺血性例严重的缺血性 心肌病患者心肌病患者(左室射血分数为左室射血分数为30%)，随机分为常规治疗，随机分为常规治疗+万爽力组万爽力组(n=30)和仅常规治疗组和仅常规治疗组(n=31)，用药和随访，用药和随访4年年患者在基线及每患者在基线及每6个月时评估，项目包括超个月时评估，项目包括超 声心动图、声心动图、6分钟行走试验
20、及分钟行走试验及C反应蛋白反应蛋白New Study经过经过4年时间的治疗，与对照组相比，万爽力能显著降低年时间的治疗，与对照组相比，万爽力能显著降低全因死亡率达全因死亡率达56%(P 0.0047)，同时显著减少因发生心力，同时显著减少因发生心力衰竭而导致的住院率达衰竭而导致的住院率达47%(P 0.002)Napoli PD et al,J Cardiovasc Pharmacol.2007;50:585-589.累计生存率累计生存率未住院患者未住院患者比例比例联合联合万爽力万爽力组组对照组对照组联合联合万爽力万爽力组组对照组对照组联合代谢治疗全面治疗心功能不全 2010年12月5日心脏（
21、Heart）杂志在线发表一项万爽力的荟萃分析，结果证实万爽力不仅能改善缺血与非缺血心肌病的心功能，也能改善预后心衰时心肌的能量代谢 心脏前后负荷增加，导致能量需求增加 心肌重构使单位重量的毛细血管减少，氧弥散距离加大，心肌细胞层面相对缺氧 心衰时ATP酶的活性下降20%-40%，能量利用发生障碍 肌酸转运体功能下降 Pcr水平可下降30%-40%，Pcr/ATP心脏能量储备指数明显下降 能量代谢底物利用向葡萄糖转化，即向胚胎型模式转化，是一种代偿机制 胰岛素抵抗、葡萄糖代谢也下降万爽力万爽力 -独特的代谢作用机理独特的代谢作用机理v 曲美他嗪将曲美他嗪将 FFA氧化代谢转向葡萄糖氧化代谢，以提
22、高心肌细胞的能氧化代谢转向葡萄糖氧化代谢，以提高心肌细胞的能量代谢效率和作功，从而改善心功能心脏（改变底物利用的变化）量代谢效率和作功，从而改善心功能心脏（改变底物利用的变化）v 此外，心力衰竭时，肌细胞内此外，心力衰竭时，肌细胞内 FFA浓度升高，导致心肌细胞线粒体内浓度升高，导致心肌细胞线粒体内氧化磷酸化与电子传递过程解耦联，从而使心肌细胞有氧代谢效率降氧化磷酸化与电子传递过程解耦联，从而使心肌细胞有氧代谢效率降低、无效氧耗增加，加重心肌能量代谢障碍；而曲美他嗪可阻断低、无效氧耗增加，加重心肌能量代谢障碍；而曲美他嗪可阻断FFA的这种解耦联作用，从而提高心力衰竭时心肌细胞的能量代谢效率，的这种解耦联作用，从而提高心力衰竭时心肌细胞的能量代谢效率，改善线粒体的氧化机能障碍改善线粒体的氧化机能障碍优化线粒体能量代谢优化线粒体能量代谢改善心脏功能改善心脏功能脂肪脂肪葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖脂肪脂肪其他可能的机制 试验观察到万爽力明显改善胰岛素抵抗 与受体阻断剂有协同作用 升高Pcr/ATP比值 降低心衰患者BNP及炎性细胞因子水平慢性心衰治疗理念的进步慢性心衰治疗理念的进步小小 结结祝大家心情愉快祝大家心情愉快
