1、哮喘研究的热点与方向哮喘日益成为呼吸学领域的挑战Chen Y,et al.Allergy Asthma&Immunology Research,2016,8(2).河南江苏四川贵州海南台湾我国成人哮喘患病率目前我国约有3000万人罹患哮喘巨大的医疗支出沉重的经济负担恶化的生活质量主要内容预防医学研究进展1生物医学研究进展2临床医学研究进展3未来研究方向4预防医学研究进展哮喘的初级预防基因环境GINA 2016.u 哮喘是一种由基因-环境的相互作用 驱动的异质性疾病u 胎儿及幼年时期是基因和环境发生 相互作用的最重要时期营养微生物社会心理过敏原污染胎儿及幼年时期防止疾病的发生初级预防儿童哮喘的预
2、防营养微生物污染过敏原1.Thorburn A N,et al.Nat Commun,2015,6(5):207-210;2.Bunyavanich S,et al.J Allergy Clin Immunol,2014,133(5):1373-1382;3.Nurmatov U,et al.J Allergy Clin Immunol,2011,127:724-33.e1-30;4.Lodge CJ,et al.J Allergy Clin Immunol,2011,128:782-8.e9;5.Quansah R,et al.PLoS ONE,2012,7:e47526;6.Burke H
3、,et al.Pediatrics,2012,129:735-44;7.Gasana J,et al.Environ Res,2012,117:36-45;8.Haahtela T,et al.World Allergy Organization Journal,2013,6:3;9.Kozyrskyj AL,et al.Am J Respir Crit Care Med 2008;177:142-7.孕期膳食：高纤维饮食1、花生和牛奶2与维生素D和维生素E3的摄入可降低后代患哮喘疾病的风险。卫生假说，微生物群落假说和生物多样性假说8：人类与微生物群的相互作用对预防哮喘有利。母亲吸烟对孩子哮喘
4、发病的影响较大6室外污染与哮喘发病风险的增加相关7住宅尘螨的致敏作用与哮喘发病风险相关4潮湿环境与哮喘发病风险的增高有关5母亲的抑郁状态与儿童哮喘风险的增加相关9社会心理孕期高纤维膳食可显著抑制婴幼儿的气道反应v统计结果表明母体SCFA水平较高的婴幼儿在产后一年内，因咳嗽和喘息需要看两次以上医生的比率显著降低（p0.05）。Thorburn A N,et al.Nat Commun,2015,6(5):207-210.高纤维饮食能调整肠道菌群，提高孕妇及胎儿组织中短链脂肪酸（SCFA）的水平SCFA可以增强调节性T细胞（Treg）的数量和功能Treg对气道炎症具有抑制作用转移到胎儿组织中的SC
5、FA可以影响胎儿肺部基因的表达，调节T细胞应答与分化人类与微生物群的相互作用对预防哮喘有利1.Haahtela T,et al.World Allergy Organization Journal,2013,6(1):1-18.2.Feng M,et al.Chest,2016,30(1):1030-1041生活在农村的儿童比居住在城市的儿童患哮喘疾病的风险要小；早期接触农作物耕种以及环境中的内毒素可以保护儿童免受哮喘的危害2生物多样性假说生物多样性的下降可能改变人类与微生物的相互作用，这些相互作用的改变与哮喘及过敏疾病的流行性相关1a.微生物多样性的下降1 b.哮喘等过敏性疾病的上升趋势1
6、LPI(Living Planet Index):地球生命力指数WPSI(Waterbird Population Status Index):水鸟种群现状指数地球生命力指数水鸟种群现状指数宿主抗氧化防御与成人哮喘发生风险的相关性氧化应激反应宿主抗氧化防御系统哮喘相关的免疫及炎症应答非酶促膳食抗氧化剂：生育酚胡萝卜素黄嘌呤番茄红素内源抗氧化剂：超氧化物歧化酶（SOD）血小板激活因子-乙酰水解酶（PAF-AH）1.Wood LG,et al.Eur Respir J 2003;21:177186.2.Riedl MA,et al.Curr Opin Allergy Clin Immunol 20
7、08;8:4956.-生育酚浓度和PAF-AH活性与哮喘发生率的降低有关Larkin EK,et al.Am J Respir Crit Care Med 2015;191:4553.一项巢式病例对照研究，随访65,372例无哮喘症状的上海女性（年龄40-70岁）8年，主要测量基线时期尿液中F2异前列腺素的含量、抗氧化微量营养素的血浆浓度及抗氧化酶的活性。最终，115位女性（0.24%）患上哮喘。研究结果表明，-生育酚的浓度加倍和血小板激活因子乙酰水解酶（PAF-AH）的活性加倍可以使哮喘发生的风险分别降低50%和37%。-隐黄质玉米黄质-胡萝卜素-胡萝卜素番茄红素-生育酚-生育酚SODPAF
8、-AH生物医学研究进展基因炎症因子细胞哮喘认知及表型分类的发展过程Gauthier M,Ray A,Wenzel S E.Am J Respir Crit Care Med,2015,192(6):660-8.儿童及成人哮喘患者痰液基因表达模式与临床表型有关Yan X,et al.Am J Respir Crit Care Med 2015;191:11161125.Cluster 3Cluster 2Cluster 1因哮喘发作住院肺功能正常呼出一氧化氮水平低 对吸入性糖皮质激素的需求较低有过插管历史FEV1值较低支气管扩张剂反应较高呼出一氧化氮水平较高一项研究对哮喘患者的气道基因转录组进行
9、了分析，发现了三种不同的基因表达模式，分别与三组不同聚类的患者相对应。哮喘转录组内型分析Yan X,et al.Am J Respir Crit Care Med 2015;191:11161125.致死性哮喘患者（Cluster 1）与健康人群的差异表达基因（Top ten）轻度哮喘患者（Cluster 3）与健康人群的差异表达基因（Top ten）使用FDR值判断不同聚类患者与健康对照组是否存在差异表达基因。以FDR0.05为标准时,cluster 1有31个差异表达基因，cluster 2有0个差异表达基因（以FDR0.25为标准时，cluster 2 有15个差异表达基因），clust
10、er 3有27个差异表达基因。注：FDR=false discovery rateVOC和炎症基因表达可帮助提高学龄前儿童哮喘诊断的正确性Klaassen EMM,et al.Am J Respir Crit Care Med 2015;191:201207.一项研究纳入202例学龄前儿童（2-4岁），随访至6岁，基于症状、肺功能及哮喘用药来诊断哮喘或短暂喘息，并进行呼出气冷凝物、呼出气有机物、基因表达和气道阻力等生物标记的测量。ModelAUC(%)95%CIModelAUC(%)95%CIP ValueAPI605168API+EBC6555740.15API615269API+VOCs8
11、983950.0001API584867API+GE7566850.001API554764API+LF6050710.23注：API=哮喘预测指数；AUC=曲线下面积；CI=置信区间；EBC=呼出冷凝气；GE=基因表达；LF=以气道阻力评估肺功能；VOC=呼出气有机物。预测模型的AUC曲线学龄前儿童哮喘诊断相关炎症基因表达分析Klaassen EMM,et al.Am J Respir Crit Care Med 2015;191:201207.IL-25为哮喘疾病干预治疗的潜在靶点v 吸入过敏原会显著增加哮喘患者痰液中mDC和pDC细胞的数量Tworek D,et al.Am J Resp
12、ir Crit Care Med 2016;193:957964.v IL-25上调pDC介导的TLR9的表达并协调TLR9配体的应答过敏原敏感个体mDC&pDCIL-25TLR9的表达培养基对照0.01 mg/ml0.1 mg/ml0.1 mg/ml+AbP0.01P19），控制分数平均增高6.0（P0.001)。一项前瞻性群组研究纳入93例符合入选标准的哮喘患者。当患者ACT20时，基于英国胸科协会指南进行升级治疗。主要目的是研究基于指南的哮喘管理是否可以有效的改善患者的哮喘控制不佳。基于患者症状的ACT评估在临床应用上具有局限性Caminati M,et al.Journal of As
13、thma,2016:1-4.哮喘严重程度和控制水平的不同会对ACT评估的准确性产生影响；ACT评估仅基于患者所报告的症状，不能反映患者的气道炎症和气道高反应性。利用炎性指标判断哮喘控制情况及治疗反应嗜酸粒细胞标志物诱导痰嗜酸性粒细胞是常用于评价哮喘气道炎性指标之一指南推荐临床标准结合嗜酸性粒细胞监测来指导哮喘治疗GINA 2016.外周血嗜酸性粒细胞为替代诱导痰嗜酸性粒细胞的最佳标记物一项研究包含两组队列，第一组纳入110例轻中度哮喘患者，第二组纳入37例中重度哮喘患者，用痰诱导嗜酸性粒细胞计数、外周血嗜酸性粒细胞计数、骨膜蛋白浓度和FeNO对患者进行评估，判断各标志物对嗜酸粒细胞性哮喘（诱导
14、痰嗜酸性粒细胞数目3%）诊断的准确性。结果表明外周血嗜酸性粒细胞为替代诱导痰嗜酸性粒细胞的最佳标记物，其次为FeNO和骨膜蛋白浓度。轻中度组中重度组Wagener A H,et al.Thorax,2015,70(2):115-20.P0.001P0.001FeNO在哮喘管理中的作用激素治疗反应的预测1-2哮喘亚型的鉴别1急性发作风险的预测3-41.Cowan DC,et al.Thorax 2010;65:384390.2.Cowan DC,et al.J Allergy Clin Immunol 2015;135:877883.3.Gelb AF,et al.Chest 2006;129:
15、14921499.4.Kupczyk M,et al.Clin Exp Allergy 2014;44:212221.5.Prez-de-Llano LA,et al.Eur Respir J 2010;35:12211227.指导激素剂量的增减5FeNO结合ACQ评分可更好地帮助改善哮喘控制研究结果：Fca策略与Pca策略相比改善了哮喘的控制状态（P0.2）；三种策略对生活质量的改善差异不大；Pca和Fca策略与Ca策略相比明显地减少了哮喘药物的使用。Pca：部分未控制哮喘Ca：控制哮喘Fca：呼出气一氧化氮引导的哮喘控制Honkoop P J,et al.Journal of Allerg
16、y&Clinical Immunology,2015,135(3):682-688.e11.一项非盲、实效性、整群随机试验纳入611例18-50岁的成人哮喘患者，遵医嘱使用吸入性糖皮质激素，并被随机分为3组：Pca组（n=219，ACQ1.5）、Ca组（n=203，ACQ0.75)和Fca组（n=189，ACQ0.75，FENO25 ppb），采取不同的针对性治疗策略。随访12个月，每3个月利用在线工具调整一次治疗方法。主要终点是每质量调整生命年的增量成本、哮喘控制（ACQ评分）、生活质量（哮喘质量生活问卷）、哮喘药物使用和重度急性发作频率。哮喘的治疗原则其他可选控制药物缓解药物首选控制药物低
17、剂量 ICS考虑低剂量ICS 白三烯受体拮抗剂(LTRA)低剂量茶碱*中等/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA(或+茶碱)按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗#增加噻托溴胺*高剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）增加低剂量OCS参考附加治疗，如噻托溴铵*,奥马珠单抗,美泊利单抗*STEP 1STEP 2STEP 3STEP 4STEP 5*不适于小于12岁的儿童*对于6-11岁的儿童，Step 3的首选治疗使用中等剂量ICS#适于需要倍氯米松/福莫特罗或布地奈德/福莫特罗维持和缓解治疗的患者雾化吸入噻托溴胺的附加治疗方案适于大于12 岁、具有哮喘急性发作史的患者GINA 20
18、16.低剂量ICS/LABA*中等/高剂量ICS/LABAGINA2016对于6岁及以上儿童、成人哮喘患者的治疗推荐哮喘特异性生物治疗的作用环节上皮细胞抗胸腺基质淋巴生成素（Anti-TSLP）抗IgE抗IL-5抗IL-13抗IL-4/13GATA-3DNA酶抗IgE细胞屏障免疫起始介质效应细胞抗原Wenzel S E.Nature Medicine,2012,18(5):716-725.Chung K F.Lancet,2015,386(9998):1086-96.树突状细胞IgE受体以IL-5/IL-5R为靶向进行重症哮喘的治疗Step 5的新靶点药物1.Shen Z,Malter JS.
19、Apoptosis.2015;20:224-234.2.Mukherjee M et al.World Allergy Organ J.2014;7:32 3.Kolbeck R et al.J Allergy Clin Immunol.2010;125:1344-1353.4.Varricchi G,et al.Current Opinion in Allergy&Clinical Immunology,2016,16(2):186-200.通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)来清除嗜酸性粒细胞3直接作用于IL-5以清除IL-5.但非IL-5的细胞因子仍可能促进嗜酸性粒细胞炎症的发生
20、1,2以IL-5为靶点以IL-5受体为靶点抗IL-5R抗体诱导嗜酸性粒细胞的凋亡Benralizumab通过岩藻糖基化Fc区域，增强自身对效应细胞（如自然杀伤细胞和巨噬细胞）FcRIIIa受体的结合力1,2自然杀伤细胞（NK）上的Fc受体与嗜酸性粒细胞上的抗IL-5Ra抗体结合，引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）1,4，从而导致嗜酸性粒细胞的凋亡1.Kolbeck R et al.J Allergy Clin Immunol.2010;125:1344-1353.2.Tan L et al.J Asthma Allergy.2016;9:71-81.3.Grossman WJ e
21、t al.Blood.2004;104(9)2840-2848.4.Molfino NA et al.Clin Exp Allergy.2011;42:712-737未来研究方向NHLBI workshopv 哮喘的起源和初级预防 产前及幼儿时期的环境、遗传和免疫等风险因素 怎样阻止哮喘的发生？v 哮喘的异质性：表型和内型v 疾病修饰v 个体化哮喘控制策略和管理Am J Respir Crit Care Med Vol 192,Iss 11,pp 13661372,Dec 1,2015从疾病的干预到疾病的预防和逆转管理疾病活动度预防疾病发生今天明天阻止或逆转疾病进程OnsetDeath精准医学的发展1.Willis JCD et al.Not Rev Immunol.2015;15:323-329.EARIP workshopv 发现更好的方法挖掘新的生物靶标并有效利用已知的生物靶点v 更全面地理解哮喘的表型，寻求更佳的治疗方法v 拟定具有可行性的方案优化诊断工具和患者自我管理工具v 为哮喘患者建立更为完善有效的医疗体系v
