1、1药品认证质量管理工作中留样观察及稳定性试验原国家药品监督管理局药品认证中心梁 之 江 主任药师2留样观察 1、企业质量部门的中心检验室应设立留样 观察室，建立物料、中间产品和成品的 留样观察制度，明确规定留样品种、批 数、数量、观察项目、观察时间等，并 指定专人进行留样观察，填写留样观察 记录，建立留样台帐。定期做好总结，并报有关领导。3留样观察 留样观察要填写留样申请单和留样登记表。留样申请单内容包括：文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样 品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签 名留样员签名和填写申请单日期等。留样登记表内容包括：文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单
2、位、留 样量及经手人等4留样观察 留样观察还要填写留样观察记录，并建立 留样台帐。留样观察记录内容包括：文件编号、保存条件（温度、相对湿度）、留样位置 （柜、行、号）留样日期、产品规格、留样批号、观察项 目、观察结果（0，3，6，9，12，18，24，30，36个 月）、结论及操作人。留样台帐内容包括：文件编号、产品名称、批号、化验日期、留样年限、检验项目、检验人及结论。5留样观察2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并 有足够的样品存放设施，有温湿度测试装 置和记录。留样量要满足留样期间内测试 所需的样品量。3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装，留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相 一致。
3、留样样品保存到药品有效期后一 年，不规定效期的药品保存三年。6留样观察 4、产品留样期间如出现异常质量变化，应 填写留样样品质量变化通知单，报送质 量管理部门负责人，由质量管理部门负 责人呈报有关领导及部门采取必要的措 施。5、成品一般应按批号留样，留样数量为全 检量的 3 倍，成品留样宜采用货架包 装，原料药的留样采用模拟小包装。7稳定性试验 1、稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿 度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件 提供科学依据，同时通过试验建立药品 的有效期。8稳定性试验 2、质量管理部门应开展对原料、中间产品 及成品质量稳定性的考察，根据
4、考察结果 来评价原料、中间产品及成品的质量稳定 性，为确定物料储存期和有效期提供数据。3、稳定性试验的内容：（1）加速破坏试验，预测样品的有效期；（2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的 检测结果。9稳定性试验 4、稳定性试验的基本要求：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。影响因素试验适用于原料药的考察，用 1 批原料药进行；加速试验和长期试验适用于原料药与药物制 剂，要求用 3 批供试品进行。10稳定性试验 4、稳定性试验的基本要求：（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的
5、供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。11稳定性试验 4、稳定性试验的基本要求：（3）供试品的质量标准应与各项基础研究及临 床验证所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的容器和 包装材料及包装方式应与上市产品一致。12稳定性试验 4、稳定性试验的基本要求：（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准 确、精密、灵活的药物分析方法和有关 物质（含降解产物及其他变化所生成的 产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定
6、性试验中，应重视有关物质的检 查。13稳定性试验 原料药的稳定性试验：1、影响因素试验：该项试验是在比加速试验更激 烈的条件下进行的。其目的是探讨药物的固有 稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降 解途径与产物，为制剂生产工艺、包装、储存 条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品用一批原料药进行。根据原料药的不同 情况，分别摊成5mm厚的薄层备用。14稳定性试验 1、影响因素试验：（1）高温试验：供试品置于适宜的密封洁净容器 中，60 温度下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天 取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在 40条件下同法进行试
7、验。若 60 无明显变 化，不再进行40试验。15稳定性试验 1、影响因素试验：（2）高湿度试验：供试品置于恒湿密闭容器中，在25分别于相对 湿度90%5%条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量 试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条 件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考 察项目符合要求，则不再进行此项试验。16稳定性试验 1、影响因素试验：（3）强光照射试验：供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照 装置内，于照度为 4500lx500lx 的条件下放置10 天，于第 5
8、 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行 检测，特别要注意供试品的外观变化。此外，根据药物的性质，必要时可设计实验，探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解 产物的分析方法。17稳定性试验 2、加速试验：此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加 速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审 评、包装、运输及储存提供必要的资料。要求提供按市售 包装的 3 批供试品，在温度402、相对湿度 75%5%的条件下放置 6 个月。所用设备应能控制温度 2，相对湿度5%，并能对真实温度和湿度进行检测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一 次，按稳定性重
9、点项目检测。18稳定性试验 2、加速试验：在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制 订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度302、相对湿度 60%5%的情况下，再进行加速试验，时间仍为 6 个月。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存（4-8），此种药物的加速试验，可在温度252、相对湿度60%10%的条件下进行，时间也为 6 个月。19稳定性试验 3、长期试验：长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目 的为制订药物的有效期提供数据。供试品要求 3 批，市售包装，温度在252、相 对湿度 60%10%的条件下放置12 个月，每 3 个月取样 一次，分别于0个月、3个月、6个
10、月、9个月、12个月按稳 定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与 0月的数据比较，以确定药物的有效期。20稳定性试验 3、长期试验：对温度特别敏感的药物，长期试验可在62 的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存 条件下的有效期。原料药进行加速试验和长期试验所用的包装应采 用模拟小桶，但所用材料与封条应与大桶一致。21稳定性试验 药物制剂的稳定性试验：药物制剂的稳定性研究，首先应查阅原料 药稳定性试验的有关资料，了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，并在处方筛选与 工
11、艺设计过程中，根据主要的性质，进行必要 的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件。在此基础上进行加速试验和长期试验。22稳定性试验 1、加速试验：此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加 速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审 评、包装、运输及储存提供必要的资料。要求提供按市售 包装的 3 批供试品，在温度402、相对湿度 75%5%的田间下放置 6 个月。所用设备应能控制温度 2，相对湿度5%，并能对真实温度和湿度进行检测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一 次，按稳定性重点项目检测。23稳定性试验 1、加速试验：在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符
12、合制 订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度302、相对湿度 60%5%的情况下，再进行加速试验，时间仍为 6 个月。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存（4-8），此种药物的加速试验，可在温度252、相对湿度60%10%的条件下进行，时间也为 6 个月。24稳定性试验 1、加速试验：乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302、相 对湿度60%5%的条件进行试验，其他要求与上述 相同。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料 袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在 相对湿度20%2%的条件下进行试验。25稳定性试验 2、长期试验：长期试验是在接近药物
13、的实际储存条件下进行，其目 的为制订药物的有效期提供数据。供试品要求 3 批，市售包装，温度在252、相 对湿度 60%10%的条件下放置12 个月，每 3 个月取样 一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳 定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与 0月的数据比较，以确定药物的有效期。26稳定性试验 2、长期试验：对温度特别敏感的药物，长期试验可在62 的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存 条件下的有效期。有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。27药
14、物稳定性重点考察项目 原料药：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及 根据药品性质选顶的考察项目。片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出 度。胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩 解时限或溶出度、水分，软胶囊要检查内 容物有无沉淀。注射剂：外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物 质。28药物稳定性重点考察项目 栓剂：性状、含量、融变时限、有关物质。软膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质（乳 膏还应检查有无分层现象）。眼膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质。滴眼剂：如为溶液，应考察性状、含量、pH值、澄 明度、有关物质。如为混悬型，还应考察粒度、再分散性。丸剂：性状、含量、色泽
15、、有关物质、溶散时限。29药物稳定性重点考察项目 糖浆剂：性状、含量、澄清度、相对密度、有关 物质、pH值。口服溶液剂：性状、含量、色泽、澄清度、有关物质 口服乳剂：性状、检查有无分层、含量、有关物质口服混悬剂：性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性。散剂：性状、含量、粒度、有关物质、外观均 匀度。30药物稳定性重点考察项目 吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物质、每揿（吸）主药含量、有效部位 药物沉积量。颗粒剂：性状、含量、粒度、有关物质、溶化 性。透皮贴剂：性状、含量、有关物质、释放度。搽剂、洗剂：性状、含量、有关物质。31药物稳定性重点考察项目 注：有关物质（含降解产物及其他变化所生 成的产物）应说明其生成产物的数目及 量的变化。如有可能应说明有关物质中 哪一个为原料中的中间体，哪一个为降 解产物。稳定性试验中重点考察降解产 物。32 祝大家 身体健康、工作顺利人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。
