1、辽宁省食品药品监督管理局技术审评中心Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差管理赵红菊1Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center提 纲 2010修订版修订版GMP法规要求法规要求 要点解读要点解读 案例分析及案例分析及常用调查工具应用分享常用调查工具应用分享 总结总结2Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center药品生产质量管理
2、规范（药品生产质量管理规范（2010年修订）年修订）p 第十章第十章 质量控制与质量保证质量控制与质量保证 第五节第五节 偏差处理偏差处理 第二百四十七条第二百四十七条 各部门负责人应确保所有人员正确执行生产工艺、各部门负责人应确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条第二百四十八条 企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。第二百四十九条第二百
3、四十九条 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应考虑是否差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。3Liaoning Food and Drug Administration Technica
4、l Evaluation center药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范2010修订版修订版 第二百五十条第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，操作规程等的情况均应有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的说明，重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调应有清楚的说明，重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核
5、并签字。企业还应采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。签字。企业还应采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。第二百五十一条第二百五十一条 质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、处理质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。的文件和记录。4Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center要点解读要点解读o为什么要建立偏差处理程序为什么要建立偏差处理程序oGMPGMP关于偏差关于偏差o偏差分类与范围偏差分类与范围o偏差调查团队与要求偏差调查团队与要求o偏差处理流程及关键控制点偏差处理流程及
6、关键控制点o趋势分析趋势分析5Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center为什么要建立偏差处理程序为什么要建立偏差处理程序o偏差的定义偏差的定义 偏差是指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况。偏差是指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况。任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况。（药品规程等的情况。（药品GMP2010年修订）年修订）o企业如何界定企业如何界定 任何偏离任何偏离SOP、方法、标准、草案、批记录等
7、。、方法、标准、草案、批记录等。o偏差特点偏差特点 非计划性非计划性偏差是潜在影响物料偏差是潜在影响物料/产品质量，患者产品质量，患者/客户安全或法客户安全或法规符合性的非计划性事件规符合性的非计划性事件 不可避免性不可避免性非计划性事件不可避免发生非计划性事件不可避免发生 法规要求法规要求任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响(第二百第二百四十九条四十九条)6Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation centero偏差是质量保证要素的重要因素之一偏差是质量保证要素的重要因素之一7
8、Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center为什么要建立偏差处理程序为什么要建立偏差处理程序o偏差管理的目的偏差管理的目的出现偏差并出现偏差并不一定不一定意味着产品要意味着产品要报废或返工报废或返工，而是要，而是要对偏差进行调查，查明原因，判断偏差的严重程度，对偏差进行调查，查明原因，判断偏差的严重程度，是否会影响产品质量，影响的程度，做出产品的处理是否会影响产品质量，影响的程度，做出产品的处理决定，同时应提出决定，同时应提出整改及预防措施整改及预防措施，避免同样问题出，避免同样问题出现。现。8Liaonin
9、g Food and Drug Administration Technical Evaluation centerGMPGMP关于偏差关于偏差o药品药品GMPGMP（9898年修订）年修订）未涉及偏差管理内容，未涉及偏差管理内容，20082008年年药品药品GMPGMP检查评定标准检查评定标准中首次涉及偏差管理，比较简单中首次涉及偏差管理，比较简单 20082008年分别对我省年分别对我省3333家大型、中型、小型口服制剂、家大型、中型、小型口服制剂、注射剂、生物制剂企业偏差管理情况进行调研注射剂、生物制剂企业偏差管理情况进行调研不同类型企业偏差管理完善程度：注射剂生产企业不同类型企业偏差管
10、理完善程度：注射剂生产企业生物制品生产企业普通制剂和原料药生产企业生物制品生产企业普通制剂和原料药生产企业9Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center10Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation centero导致偏差管理不完善的因素导致偏差管理不完善的因素 法规局限法规局限 不要求所以不做不要求所以不做 认识局限认识局限 偏差偏差=不符合不符合=缺陷缺陷 资源局限资源局限 重生产，轻质量，管理者不够重视重生产，轻质量，管理者不够重
11、视GMPGMP关于偏差关于偏差11Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation centerGMPGMP关于偏差关于偏差oEUAny deviation from instructions or procedures shuould be avoided as far as possible.If a deviation occurs,it should be approved in writing by a competent person,with the involvement of the quality cont
12、rol department when appropriate.oICH Any deviation from established procedures should be documented and explained.Critical deviations should be investigated,and the investigation and its conclusions should be documented.12Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation centerGMPGMP关于偏差关于偏
13、差oFDA 21 CFR 211.192Any unexplained discrepancy(including a percentage of theoretical yield exceeding the maximum or minimum percentages established in master production and control records)or the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications shall be thoroughly inves
14、tigated,whether or not the batch has already been distributed.The investigation shall extend to other batches of the same drug product and other drug products that may have been associated with the specific failure or discrepancy.A written record of the investigation shall be made and shall include
15、the conclusions and follow up.13Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation centerGMPGMP关于偏差关于偏差o药品药品GMPGMP（20102010年修订）年修订）法律地位法律地位 强制强制认识提高认识提高逐步完善逐步完善 习惯习惯 14Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation centerGMPGMP关于偏差关于偏差o偏差管理的基础偏差管理的基础有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生有效的偏差管理是建立
16、在有效的、足以控制生产过程和药品质量的产过程和药品质量的程序（指导文件）或标准程序（指导文件）或标准 的基础之上的的基础之上的。在企业的程序（指导文件）和。在企业的程序（指导文件）和标准不足以控制产品质量的情况下，即使制药标准不足以控制产品质量的情况下，即使制药企业已经建立了一个很完整的偏差程序，企业已经建立了一个很完整的偏差程序，也不也不能认为该偏差系统能有效地保证产品质量。能认为该偏差系统能有效地保证产品质量。15Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差管理范围及分类偏差管理范围及分类o偏差管理的
17、范围偏差管理的范围 偏差系统的适用范围应全面覆盖偏差系统的适用范围应全面覆盖GMP所要求的范围如：所要求的范围如：在产品的接收、在产品的接收、生产、包装、检验、仓储等涉及产品生产、包装、检验、仓储等涉及产品质量的生产管理及质量管理的各项活动中产生的偏差。质量的生产管理及质量管理的各项活动中产生的偏差。偏差与偏差与CAPA的区别在于适用的范围不同。的区别在于适用的范围不同。16Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差管理范围及分类偏差管理范围及分类文件的制定及执行方面文件的制定及执行方面物料接收、取样、
18、储存、发放方面物料接收、取样、储存、发放方面生产、检验方面生产、检验方面环境控制方面环境控制方面仪器、设备校准方面仪器、设备校准方面生产过程数据方面生产过程数据方面验证方面验证方面17Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差管理范围及分类偏差管理范围及分类o偏差分类偏差分类 根据偏差管理的范围根据偏差管理的范围 实验室偏差实验室偏差 任何与检验过程相关的因素引起的检验结果偏差，包任何与检验过程相关的因素引起的检验结果偏差，包括取样、样品存放、检验操作、计算过程等。实验室异常括取样、样品存放、检验操作、
19、计算过程等。实验室异常的检验结果包括的检验结果包括OOS、OOT、OOE。非实验室偏差（生产偏差）非实验室偏差（生产偏差）排除实验室偏差以外的由于其他任何因素所引起的排除实验室偏差以外的由于其他任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。包括生产工艺对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。包括生产工艺偏差、非生产工艺偏差。偏差、非生产工艺偏差。18Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差管理范围及分类偏差管理范围及分类o生产工艺偏差生产工艺偏差因工艺本身缺陷引起对产品质量产生实际或潜因工艺本身
20、缺陷引起对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差，即使人员操作、设备、物料在的影响的偏差，即使人员操作、设备、物料完全正确也不可避免。完全正确也不可避免。o非生产工艺偏差非生产工艺偏差因因为为操作工未按程序操作、设备故障、生产环操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的对产品质量产生境或错误投料等原因所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。实际或潜在的影响的偏差。o企业比较重视企业比较重视OOS、生产工艺偏差，忽视、生产工艺偏差，忽视OOT、非生产工艺偏差、非生产工艺偏差19Liaoning Food and Drug Administration Technical E
21、valuation center偏差管理范围及分类偏差管理范围及分类o实验室偏差与非实验室偏差的关系实验室偏差与非实验室偏差的关系 实验室检验结果异常易于发现，当发现异常结果时应实验室检验结果异常易于发现，当发现异常结果时应首先开展实验室内部的偏差调查，当实验室偏差可能首先开展实验室内部的偏差调查，当实验室偏差可能性较小时，在实验室调查的任何阶段，均可启动非实性较小时，在实验室调查的任何阶段，均可启动非实验室偏差调查，尽可能降低偏差带来的影响。验室偏差调查，尽可能降低偏差带来的影响。20Liaoning Food and Drug Administration Technical Evalua
22、tion center偏差管理范围及分类偏差管理范围及分类o 偏差分类偏差分类 根据偏差对药品质量影响程度大小根据偏差对药品质量影响程度大小次次要要偏差偏差 属于属于细小细小的对法规或规程的对法规或规程的偏离的偏离，不足以影响产品质量不足以影响产品质量，无需进，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施。行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施。主要偏差主要偏差 属于属于较重大的偏离较重大的偏离，该类偏差，该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在可能对产品的质量产生实际或潜在的影响。必须进行深入的调查，查明原因，的影响。必须进行深入的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。采取纠正措施进行整改。重大偏
23、差重大偏差 该类偏差可能对产品质量、安全性或有效性产生严重的后果，或该类偏差可能对产品质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致产品报废。必须进行深入的调查，查明原因。可能导致产品报废。必须进行深入的调查，查明原因。除必须建立纠除必须建立纠正措施外，还必须建立正措施外，还必须建立长期长期的预防行措施。的预防行措施。21Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差调查团队与要求偏差调查团队与要求o所有职员所有职员所有相关人员应接受偏差管理程序的培训和必要的考核，应具备所有相关人员应接受偏差管理程序的培训
24、和必要的考核，应具备 识别偏差的能力识别偏差的能力任何人出现或发现偏差必须立即报告任何人出现或发现偏差必须立即报告部门主管和部门主管和/或技术人员应当有能力判断偏差的性质，确定即时或技术人员应当有能力判断偏差的性质，确定即时（紧急）处置措施以防止偏差的影响继续扩大（紧急）处置措施以防止偏差的影响继续扩大o调查小组调查小组由技术支持部门、质量部、生产及工程部等的专家组成应具备本由技术支持部门、质量部、生产及工程部等的专家组成应具备本职能职能/学科领域的丰富的专业知识学科领域的丰富的专业知识开展偏差调查，整理收集调查的支持文件及记录开展偏差调查，整理收集调查的支持文件及记录 对偏差的影响程度进行分
25、析，提出纠正及预防方案对偏差的影响程度进行分析，提出纠正及预防方案22Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差调查团队与要求偏差调查团队与要求o质量部质量部质量管理部门的相关人员应具备足够的知识和权威，质量管理部门的相关人员应具备足够的知识和权威，有能力判断偏差的性质从而进行偏差的分类，批准纠有能力判断偏差的性质从而进行偏差的分类，批准纠正预防措施（正预防措施（CAPA）负责制定偏差管理文件，制定不同类型偏差的处理程负责制定偏差管理文件，制定不同类型偏差的处理程序、时限序、时限负责偏差调查过程中的沟通
26、与协调负责偏差调查过程中的沟通与协调负责审阅、评估调查延期完成的合理性负责审阅、评估调查延期完成的合理性 o管理层管理层提供调查及跟踪的必要资源提供调查及跟踪的必要资源 23Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差调查团队与要求偏差调查团队与要求人员职责操作人员识别偏差，如实记录偏差，并立即向部门主管和/或技术人员报告偏差部门主管和/或技术人员（必要时）负责偏差的即时（紧急）处置；负责立即报告质量管理部门和（必要时）更高层的管理人员跨职能/跨学科团队负责调查偏差的根本原因；负责评估偏差的影响；负责提出
27、纠正（Correction）以及纠正预防措施（CAPA）质量管理部门负责偏差的分类；负责批准纠正（Correction）以及纠正预防措施（CAPA）；负责审核批准偏差调查报告；负责跟踪纠正和纠正预防措施的执行，并结束偏差和（或）启动CAPA程序；负责保存偏差调查、处理的文件和记录24Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差处理流程及关键控制点偏差处理流程及关键控制点o生产偏差处理流程、超标结果调查流程生产偏差处理流程、超标结果调查流程o偏差处理记录偏差处理记录o关键控制点关键控制点 偏差识别偏差识别
28、发动报告时限发动报告时限 初步评估初步评估 进一步的调查进一步的调查/调查工具的应用调查工具的应用 调查结论调查结论 CAPA CAPA及项目跟踪及项目跟踪 趋势分析趋势分析25Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差处理流程及关键控制点偏差处理流程及关键控制点o偏差识别偏差识别偏差的识别是偏差处理活动的起点。清晰明确的生产偏差的识别是偏差处理活动的起点。清晰明确的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规规程程等等是偏差识别的基础是偏差识别的基础，
29、一线操作员关于偏差识别的，一线操作员关于偏差识别的培训、经验和能力是非常关键的。培训、经验和能力是非常关键的。26Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差处理流程及关键控制点偏差处理流程及关键控制点o发起偏差报告及时限发起偏差报告及时限针对针对药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范20102010年修订版第二百年修订版第二百五十条中五十条中“立即报告主管人员及质量管理部门立即报告主管人员及质量管理部门”的要的要求，应在规程中给出求，应在规程中给出“立即立即”的定义（例如：的定义（例如：1 1个工作个
30、工作日之内进行报告，并发动偏差调查）。日之内进行报告，并发动偏差调查）。27Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差处理流程及关键控制点偏差处理流程及关键控制点o 发起人通知相关部门，提交偏差报告给主管发起人通知相关部门，提交偏差报告给主管 紧急处理措施的制定及实施，并报告质量管理部门紧急处理措施的制定及实施，并报告质量管理部门o 质量管理部门初步评估质量管理部门初步评估 潜在的质量影响潜在的质量影响 潜在的药政法规的影响潜在的药政法规的影响 潜在的验证的影响潜在的验证的影响 潜在的市场行动潜在的市场
31、行动/地区警告的影响地区警告的影响 潜在的其他批次的影响潜在的其他批次的影响 确定偏差类别确定偏差类别 展开进一步调查展开进一步调查 初始评估总结初始评估总结28Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差处理流程及关键控制点偏差处理流程及关键控制点o主要或重大偏差进一步调查主要或重大偏差进一步调查 成立调查组成立调查组 调查工具的运用调查工具的运用 5 why 鱼骨图（人、机、料、法、环）鱼骨图（人、机、料、法、环）DMAIC（常用于调查根本原因，并寻求最好的解决（常用于调查根本原因，并寻求最好的解决方
32、案；回顾性的调查）方案；回顾性的调查）29Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center调查工具调查工具o 5 why30Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center31片剂硬度因果关片剂硬度因果关系图系图片子片子 硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉制粒制粒起始起始物料物料压片压片包衣包衣设施设施因素因素操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度 雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流
33、振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析分析方法 取样其它料斗e调查工具（鱼骨图）调查工具（鱼骨图）31Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center调查工具调查工具oDMAICDMAIC D D（DefineDefine）界定界定找准要解决的问题找准要解决的问题 M M（MeasureMeasure）量测量测对关键质量指标进行量测对关键
34、质量指标进行量测 A A（AnalyzeAnalyze）分析分析运用多种统计技术方法找运用多种统计技术方法找出存在问题的根本原因出存在问题的根本原因 I I（ImproveImprove）改进改进是实现目标的关键步骤是实现目标的关键步骤 C C（ControlControl）控制控制将主要变量的偏差控制在将主要变量的偏差控制在许可范围。没有工作描述和过程程序就谈不上控制许可范围。没有工作描述和过程程序就谈不上控制 界定界定-Define 控制控制-ControlMeasureAnalyze分析分析-Analyze改进改进-Improve测量测量-Measure32Liaoning Food a
35、nd Drug Administration Technical Evaluation center偏差处理流程及关键控制点偏差处理流程及关键控制点o偏差结论偏差结论 根据根据“初始偏差信息初始偏差信息”、“初始评估初始评估”、“进一步调进一步调查的结果进行综合的判断，并对此偏差作出评价：查的结果进行综合的判断，并对此偏差作出评价：判断对质量影响判断对质量影响 判断对药政法规的影响判断对药政法规的影响 判断对验证的影响判断对验证的影响 判断对市场行动判断对市场行动/地区警告的影响地区警告的影响 判断对其他批次的影响判断对其他批次的影响 判断对稳定性研究的影响判断对稳定性研究的影响 判断影响范围
36、的详情判断影响范围的详情 偏差报告总结（包括对产品的最终处置等）偏差报告总结（包括对产品的最终处置等）33Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差处理流程及关键控制点偏差处理流程及关键控制点o制定纠正及预防措施制定纠正及预防措施 偏差系统与纠正预防措施系统（偏差系统与纠正预防措施系统（CAPACAPA系统）有很紧密系统）有很紧密的联系。在这个过程中，纠正行动要首先加以明确，的联系。在这个过程中，纠正行动要首先加以明确，纠正将对问题本身进行控制；在接下来的过程中，要纠正将对问题本身进行控制；在接下来的过
37、程中，要明确预防措施，预防措施将防止偏差重复发生。明确预防措施，预防措施将防止偏差重复发生。针对根本原因的调查是评估偏差影响和提出纠正和纠针对根本原因的调查是评估偏差影响和提出纠正和纠正预防措施（正预防措施（CAPACAPA）的前提和基础。）的前提和基础。34Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center偏差处理流程及关键控制点偏差处理流程及关键控制点o调查组负责人提出实施计划调查组负责人提出实施计划o形成偏差调查报告形成偏差调查报告o质量管理部门指定人员对偏差报告进行审核（如质量管理部门指定人员对偏差报告进行
38、审核（如有必要可报告质量授权人）有必要可报告质量授权人）o最终处理最终处理 质量管理部门跟踪纠正预防措施的实施效果，质量管理部门跟踪纠正预防措施的实施效果，回顾评估所采取措施的有效性回顾评估所采取措施的有效性 采取趋势分析的方法采取趋势分析的方法35Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center趋势分析趋势分析o趋势分析的目的趋势分析的目的 根据偏差种类、产品和根据偏差种类、产品和/或根源对偏差进行年度和季度或根源对偏差进行年度和季度的趋势分析。当发现形成某种趋势时，的趋势分析。当发现形成某种趋势时，应立即采取
39、相应立即采取相应的改进行动。应的改进行动。egeg：偏差有重复出现的趋势，可考虑通过变更使流程偏差有重复出现的趋势，可考虑通过变更使流程/体系体系更为优化。更为优化。偏差有重复出现的趋势，提示偏差没有找到根本的原偏差有重复出现的趋势，提示偏差没有找到根本的原因或因或CAPACAPA措施不有效。应重新回顾此类偏差。措施不有效。应重新回顾此类偏差。偏差的趋势分析是管理层定期回顾质量体系的一项重偏差的趋势分析是管理层定期回顾质量体系的一项重要内容。要内容。36Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation centero案例分析o
40、调查工具运用37Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center案例分析案例分析1o工艺用水的偏差发现及处理工艺用水的偏差发现及处理 主题综述：主题综述：2010年年4月月10日日-17日，注射用水电导率连续日，注射用水电导率连续3次超过纠偏限度，次超过纠偏限度，4月月18日、日、19日发现电导率超出法定（日发现电导率超出法定（电导率电导率1.0us/cm1.0us/cm）标准，最高）标准，最高达达2.0us/cm。事件描述：事件描述：某企业注射用水系统安装运行某企业注射用水系统安装运行5年，日常监测水质情况符合
41、规定。从年，日常监测水质情况符合规定。从2010年年4月月10日日-17日期间，发现电导率超过纠偏限度日期间，发现电导率超过纠偏限度3次（纠偏限度次（纠偏限度为为0.8us/cm）。以后连续监测一段时间，发现电导率有上升趋势，）。以后连续监测一段时间，发现电导率有上升趋势，甚至个别超出法定（甚至个别超出法定（电导率电导率1.0us/cm）标准，最高达到）标准，最高达到2.0us/cm。质量保证部门针对电导率超标的事实展开调查。质量保证部门针对电导率超标的事实展开调查。38Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation cen
42、ter案例案例1 1：工艺用水的偏差发现及处理工艺用水的偏差发现及处理o发现偏差，立即采取行动发现偏差，立即采取行动 制水岗位操作人员立即向工程部人员报告异常情况，制水岗位操作人员立即向工程部人员报告异常情况，工程人员检查发现注射用水系统安装至今，未进行过工程人员检查发现注射用水系统安装至今，未进行过装置变更或重大维修，总回水管路安装板式换热器，装置变更或重大维修，总回水管路安装板式换热器，供回水加热使用，检查当天发现回水温度供回水加热使用，检查当天发现回水温度60，储罐，储罐温度不足温度不足65，换热器外有水水珠渗出。停止正在进，换热器外有水水珠渗出。停止正在进行的生产活动。行的生产活动。3
43、9Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center案例案例1 1：工艺用水的偏差发现及处理工艺用水的偏差发现及处理o质量管理部门质量管理部门初步评估初步评估 潜在的质量影响潜在的质量影响 有有 潜在的药政法规的影响潜在的药政法规的影响 无无 潜在的验证的影响潜在的验证的影响 无无 潜在的市场行动潜在的市场行动/地区警告的影响地区警告的影响 无无 潜在的其他批次的影响潜在的其他批次的影响 可能可能 偏差的划分偏差的划分 重大偏差重大偏差 需要进一步的调查！需要进一步的调查！40Liaoning Food and D
44、rug Administration Technical Evaluation center案例案例1 1：工艺用水的偏差发现及处理工艺用水的偏差发现及处理o确定为重大偏差，偏差调查组进一步开展调查确定为重大偏差，偏差调查组进一步开展调查 调查组决定对上述水系统分段取样，以查找分析不合调查组决定对上述水系统分段取样，以查找分析不合格原因，分段取样结果：总送水水质电导率超标格原因，分段取样结果：总送水水质电导率超标（1.7us/cm1.7us/cm），氯离子指标超标，其余指标合格；总），氯离子指标超标，其余指标合格；总回水电导率超标（回水电导率超标（2.0us/cm2.0us/cm）；储罐底部取
45、样，电导）；储罐底部取样，电导率不符合为率不符合为1.8us/cm1.8us/cm；制水出口水质符合规定电导率；制水出口水质符合规定电导率为为0.6us/cm0.6us/cm。41Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center案例案例1 1：工艺用水的偏差发现及处理工艺用水的偏差发现及处理 假设推断，列出潜在原因假设推断，列出潜在原因 制备系统制备系统 制备水出口异常（制备水出口异常（N N）电导超标电导超标 储罐水质异常（储罐水质异常（Y Y）储罐及管路系统储罐及管路系统 管路异常（管路异常（Y Y）管路系统
46、管路系统 升温不符合升温不符合 换热器（换热器（Y Y）电导率不符合电导率不符合 氯离子超标氯离子超标 有水珠渗出有水珠渗出 从上述分析可以初步排除制备系统的可能性，按照逐个排出的方从上述分析可以初步排除制备系统的可能性，按照逐个排出的方式对换热器、储罐、管路进行调查，首先选择撤销总回水管路的式对换热器、储罐、管路进行调查，首先选择撤销总回水管路的换热器，经检查换热器发生损坏，泄露。提高储罐蒸汽保温温度换热器，经检查换热器发生损坏，泄露。提高储罐蒸汽保温温度保证循环回水温度高于保证循环回水温度高于7070。42Liaoning Food and Drug Administration Tech
47、nical Evaluation center案例案例1 1：工艺用水的偏差发现及处理工艺用水的偏差发现及处理 取消回水管路换热器后，对系统水质进行连续取消回水管路换热器后，对系统水质进行连续监测一周，结果符合规定，基本判定是因为换监测一周，结果符合规定，基本判定是因为换热器损坏对水质产生影响。热器损坏对水质产生影响。发生异常生产的产品尚未放行，应进行相应控发生异常生产的产品尚未放行，应进行相应控制。制。43Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center案例案例1 1：工艺用水的偏差发现及处理工艺用水的偏差发现
48、及处理o偏差结论并对偏差作出评价偏差结论并对偏差作出评价 判断对质量影响判断对质量影响(有有)判断对药政法规的影响（无）判断对药政法规的影响（无）判断对验证的影响（有）判断对验证的影响（有）判断对市场行动判断对市场行动/地区警告的影响（无）地区警告的影响（无）判断对其他批次的影响（有）判断对其他批次的影响（有）判断对稳定性研究的影响（无）判断对稳定性研究的影响（无）判断影响范围的详情（有）判断影响范围的详情（有）偏差报告总结（包括对产品的最终处置等）偏差报告总结（包括对产品的最终处置等）44Liaoning Food and Drug Administration Technical Eval
49、uation center工艺用水的偏差发现及处理工艺用水的偏差发现及处理o制定纠正及预防措施制定纠正及预防措施 禁止相关批次产品放行，按照不合格品进行处理；禁止相关批次产品放行，按照不合格品进行处理；更换换热器后，注意对换热器的预防性维护、更换；更换换热器后，注意对换热器的预防性维护、更换；对系统终端使用点的换热器进行检查，如有必要应进对系统终端使用点的换热器进行检查，如有必要应进行维护、更换；行维护、更换；对各用水点增加每天使用前电导率监测，加强检，观对各用水点增加每天使用前电导率监测，加强检，观察换热器异常情况；察换热器异常情况；制定相关文件，明确预防性维护、制定相关文件，明确预防性维护
50、、更换、监测等要求。更换、监测等要求。45Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation center案例案例1 1：工艺用水的偏差发现及处理工艺用水的偏差发现及处理o调查组负责人提出实施计划调查组负责人提出实施计划o形成偏差调查报告形成偏差调查报告o质量管理部门指定人员对偏差报告进行审核（如质量管理部门指定人员对偏差报告进行审核（如有必要可报告质量授权人）有必要可报告质量授权人）o最终处理最终处理 质量管理部门跟踪纠正预防措施的实施效果，质量管理部门跟踪纠正预防措施的实施效果，回顾评估所采取措施的有效性回顾评估所采取措施的
