1、CSCO小细胞肺癌1.Clinical Lung Cancer.2012,13:15CSCO小细胞肺癌12/31/2022CSCO小细胞肺癌12/31/2022提示：靶向于神经内分泌细胞&上皮细胞或肺干细胞？Cancer Cell 2011；19:754-64SCLC SCLC 的细胞起源的细胞起源CSCO小细胞肺癌12/31/2022CSCO小细胞肺癌CSCO小细胞肺癌CSCO小细胞肺癌8基线CTCs水平与PFS及OS的关系一周期化疗后CTCs水平与PFS及OS的关系CSCO小细胞肺癌CSCO小细胞肺癌提示:SCLC的恶性程度高，血行转移发生早，对SCLC患者进行CTCs的检测可能具有更高的
2、灵敏性及指导意义。大多数SCLC病人外周血中存在CTCs每7.5mL血中CTCs 数值最高500个治疗后，CTCs阳性率下降疾病进展时，CTC水平升高CSCO小细胞肺癌 51个连续病人符合标准，均为初治SCLC 局限期n=27，广泛期n=24。局限期中有19例接受了化放疗。化疗方案包括：EP，EC和IP 采集血标本时间点：基线、治疗后、复发Naito T et al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7(3):512-9.CSCO小细胞肺癌分期分期转移器官的数目转移器官的数目血液采集的时间血液采集的时间Naito T et al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7
3、(3):512-9.CSCO小细胞肺癌Naito T et al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7(3):512-9.CSCO小细胞肺癌基线CTCs与疾病分期密切相关在转移灶3个的患者中位基线CTCs数、DNA破坏和凋亡水平较高CTCs的下降与治疗的缓解率相关Anjana Ranganathan,et al.2012 ASCO Abstract 7092.CSCO小细胞肺癌CSCO小细胞肺癌CSCO小细胞肺癌12/31/2022SCLCSCLC发生的可能分子机制发生的可能分子机制CSCO小细胞肺癌CSCO小细胞肺癌12/31/2022临临床床研研究究I/II期临床，DC为基础
4、的p53疫苗或联合化疗调控p53基因不稳定细胞的存活和生长Hsp90抑制剂，STA-9090 治疗复发或难治性SCLC已进入II期临床试验（NCT01173523）调控RB基因的异常CSCO小细胞肺癌12/31/2022BH3BH3模拟小分子模拟小分子Bcl-2Bcl-2抑制剂抑制剂CSCO小细胞肺癌入组标准(n=165)l 广泛期SCLC，之前未接受化疗l ECOG PS 0-2 18岁l 足够器官功能l 无症状脑转移卡铂(C)依托泊苷(E)+Obatoclax：30mg/3h d1-3Obatoclax维持治疗至PDn=82卡铂(C)依托泊苷(E)n=82R1:1主要终点：缓解率(RECI
5、ST)次要终点l OSl PFSl 1年OSl QOLl 安全性研究组对照组C.J.Langer,I.Albert,P.Kovacs,L.Blakely,et al.ASCO 2011CSCO小细胞肺癌治疗反应包括SD根据6周后第2次评估确认CR:完全缓解;PR：部分缓解;SD:疾病稳定CSCO小细胞肺癌总人群PFSPS评分0-1分的人群PFS总人群OSPS评分0-1分的人群OSCSCO小细胞肺癌CSCO小细胞肺癌Mol Cancer Ther.2012 Jan 5CSCO小细胞肺癌EXTRACELLULARSIGNALSCELL MEMBRANEINTRACELLULARSIGNALS Ce
6、ll Cycle CDK and gene transcriptionTurnover/degradation by ubiquitin-proteasome pathway(molecular chaperone:HSP90)ErbB familyEGFR,HER2/neuIGFR,cytokines,etc.Phospholipids,e.g.LPAPDGFR,c-KITRRasRaf1MEKERKPI3kAktmTormRNAtranslationCellCyclePPPPTyrosineKinaseActivationPI3K/AKT/mTOR途径CSCO小细胞肺癌Clin Cance
7、r Res.2010;16(23):5900-7.口服依维莫司10mg/天直至疾病进展 结论：依维莫司耐受性较好，但在未经选择的治疗后进展的SCLC中单药治疗效果有限，治疗敏感的小细胞肺癌患者联合用药时应用依维莫司应进一步研究。复治的SCLC CSCO小细胞肺癌四、四、HedgehogHedgehog信号通路信号通路CSCO小细胞肺癌计划入组病人 Arm 1Arm 2Arm 3Cisplatin d1 and etoposide d1-3.Cisplatin d1 and etoposide d1-3.GDC-0449 d1-21.Cisplatin d1 and etoposide d1-3
8、.Cixutumumab d1,8,15.主要终点:PFS 次要终点:RR,OS,toxicityN=177CSCO小细胞肺癌CSCO小细胞肺癌TK:tyrosine kinase；PCDE：cisplatin,cyclophosphamide,4-epidoxorubicin and etoposide;Rs:resistant;S:sensitive;UT:untreated;ns:nonsigificant.CSCO小细胞肺癌初治广泛期初治广泛期SCLC随机1：1顺铂或卡铂联+依托泊苷+BSC(N=50)顺铂或卡铂联+依托泊苷+贝伐单抗(N=52)n主要终点 PFSJ Clin Onco
9、l.2011CSCO小细胞肺癌结论：在标准的顺铂或卡铂联合依托泊苷方案中加入贝伐单抗治疗小细胞肺癌，可以提高PFS，毒性反应可以耐受。然而，不能提高总体的OS。CSCO小细胞肺癌Clinicaltrials.org,NCT00698516口服拓扑替康+贝伐珠单抗（口服拓扑替康2.3 mg/m2，qd x 5，贝伐珠单抗15 mg/kg IV，d1，3周重复）主要终点:3个月的PFS次要终点:PFS 和OS,RR复发的SCLC N=50CSCO小细胞肺癌Clinical Cancer Research Vol.10,41014108,June 15,2004 Histopathology 200
10、5,47,517522.Med Oncol(2010)27:11191122European Journal of Cancer 39(2003)793799uSCLC存在c-kit高表达，舒尼替尼作用靶点之一是c-Kit。舒尼替尼对kit 9号外显子突变胃间质瘤患者的疗效尤为明显。u小细胞肺癌高加索裔患者中：-40%of SCLC 样品表达c-kit蛋白，外显子9和 11突变率为2/60和1/60。c-kit 表达与生存无关。-14/22 SCLC表现为CD117阳性，外显子11突变阴性。CSCO小细胞肺癌初治SCLC100 mg XL184Daily for 12 wPR or CR SD
11、主要终点：疗效2012,Clinicaltrials.orgXL184XL184Placebo次要终点：MET 及其下游分子与疗效的相关性CSCO小细胞肺癌CSCO小细胞肺癌CSCO小细胞肺癌CSCO小细胞肺癌Michael J.et al.Chest 1997 l;112(1):256-61CSCO小细胞肺癌正在进行的临床研究正在进行的临床研究CSCO小细胞肺癌CSCO小细胞肺癌45CSCO小细胞肺癌Annals of Oncology,August 2,2012CSCO小细胞肺癌同步同步IPI+Pac/Carbo序序贯贯IPI+Pac/Carbo对对照照p+Pac/Carbo 治治疗疗期期
12、维维持期持期随随访访期期CCCCCCCCCCCCCCCCCCppppppppIPIIPIIPIIPIppq3wq12w随随访访期期随随访访期期 ppIPIIPIIPIIPIIPIIPIIPIIPIRANDOMIZE1:1:1一线一线Stage IIIb/IV NSCLC(n=204)ED-SCLC(n=130)IPI：IpilimumabP:安慰剂C：化疗Annals of Oncology,August 2,2012CSCO小细胞肺癌主要研究指标 是在NSCLC中比较：免疫相关无进展生存(irPFS)次要研究指标 ED-SCLC中的irPFS 根据mWHO的PFS 总生存(OS)根据免疫相关
13、疗效评价标准(irRC)以及根据改良WHO标准(mWHO)的最佳总体有效率 根据irRC和mWHO的疾病控制率安全性Annals of Oncology,August 2,2012CSCO小细胞肺癌同步序贯CSCO小细胞肺癌Annals of Oncology,August 2,2012CSCO小细胞肺癌 序贯组OS有改善的趋势 事后分析也确认OS改善趋势 同步组中没有改善趋势Annals of Oncology,August 2,2012CSCO小细胞肺癌主要终点总生存次要终点接受盲态研究药物患者的OS免疫相关无进展生存(irPFS)根据mWHO的PFS根据mWHO的最佳总体有效率（BORR）根据mWHO的疗效持续时间入组标准组织学或细胞学确认的广泛期SCLCECOG 0-1排除标准既往接受过针对肺癌的全身性治疗（包括疫苗及靶向治疗）不稳定的脑转移灶既往严重自身免疫或免疫介导疾病CSCO小细胞肺癌CSCO小细胞肺癌
